趙睿婷 陳 靜 閆 翔

四川省成都市西部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院干部病房二科 610083

藥品不良反應(yīng)是合格藥品在正常用法用量下出現(xiàn)與用藥目的無關(guān)的有害反應(yīng)。其種類很多，最常見和最嚴(yán)重的之一為藥物性肝損傷(DILI)，嚴(yán)重者可導(dǎo)致肝衰竭[1-2]。引起藥物性肝損傷的藥物很多，受中國傳統(tǒng)觀念的影響，很多人認(rèn)為傳統(tǒng)中藥(TCM)、天然藥(NM)、保健品(HP)、膳食補充劑(DS)非常安全，無不良反應(yīng)， 實際上， TCM-NM-HP-DS作為DILI的病因在全世界越來越受到重視[1]。 隨著社會經(jīng)濟水平的發(fā)展，使用各種保健品所致藥物性肝損傷的愈發(fā)增多，包括各種深海魚油、保健茶等。牛髓粉亦為保健品中一種。現(xiàn)將 1 例牛髓粉致DILI 病例報告如下，并進行相應(yīng)的文獻(xiàn)復(fù)習(xí)。

1 病例資料

患者男，86歲，因“發(fā)現(xiàn)皮膚鞏膜黃染，乏力納差3+個月”于2020年12月29日入院。2020年9月起患者開始出現(xiàn)乏力納差，進食量減少，伴皮膚鞏膜黃染、皮膚瘙癢、腹脹、尿黃，無腹痛腹瀉，無發(fā)熱及陶土色大便等。既往否認(rèn)高血壓、糖尿病、肝炎、結(jié)核及惡性腫瘤等病史。無吸煙、飲酒史。查體：生命體征平穩(wěn)，肝病面容，皮膚鞏膜中度黃染。心肺查體未見異常。腹軟，肝脾未及，腹部無明顯壓痛、反跳痛及肌緊張，腸鳴音正常，移動性濁音陰性。

實驗室檢查:白蛋白32.3g/L，TB 116.4μmol/L，DB 72.2μmol/L，ALT 184.4IU/L，AST 164.1IU/L，GGT 202.9IU/L，TBA 167.9μmol/L，余肝功未見異常。腫瘤標(biāo)志物AFP 1 424.28ng/ml，余未見異常。血常規(guī)未見異常。凝血常規(guī)PT 15.60s、INR 1.37、APTT 21.50s。病毒性肝炎標(biāo)志物均為陰性。人巨細(xì)胞病毒DNA陰性。EB病毒DNA陰性。自身抗體抗核抗體正常，余免疫抗體未見明顯異常，M2(-)。補體及免疫球蛋白未見異常，抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體陰性。銅藍(lán)蛋白0.199g/L，狼瘡抗凝物檢測陰性，Coombs試驗陰性。心肌標(biāo)志物未見異常。腹部彩超示肝實質(zhì)回聲稍增粗，請結(jié)合肝功，膽囊術(shù)后缺如，腹腔少量積液。MR肝細(xì)胞特異性增強掃描(普美顯)+MRCP示肝外緣欠光滑，肝實質(zhì)信號欠均稍減低，請結(jié)合肝功；肝頂部及左外葉斑點、小類圓形影，結(jié)合強化方式，考慮囊腫，較前變化不大，動脈期肝左外葉小斑片強化影，普美顯期未見異常造影劑攝取征象。

入院后追問病史，患者2018年11月曾服用1個月“牛髓粉”，2018年12月體檢時發(fā)現(xiàn)肝功能異常，TB 59.3μmol/L，DB 38.9μmol/L，AFP 590ng/ml，白蛋白及凝血常規(guī)、血常規(guī)未見異常。考慮可能為牛髓粉所致肝功能損害，故停用牛髓粉，并口服多烯磷脂酰膽堿2個月，于2019年2月復(fù)查肝功提示膽紅素及甲胎蛋白等恢復(fù)正常。2019年8月及2020年8月患者年度體檢查肝功能及甲胎蛋白均正常。自2020年8月以來患者再次自行予以“牛髓粉”保健，至2020年12月共服用牛髓粉2聽，共計1 200g。自2018年11月以來，患者除上述治療外，未再服用其他任何藥物。

分析病例，患者為86歲高齡男性，近兩年來反復(fù)出現(xiàn)肝功能異常，膽紅素、肝酶明顯升高，且每次均在服用牛髓粉后出現(xiàn)，停藥后好轉(zhuǎn)(見圖1、2)。排除膽囊一過性排石、膽囊十二指腸漏、急性心肌梗死、反流性食管炎、肝膽系統(tǒng)占位性病變及病毒性、酒精性、自身免疫性疾病所致肝損傷因素，考慮藥物性肝損傷可能性大。分析患者用藥史、臨床癥狀、藥物再刺激反應(yīng)及RUCAM因果評估關(guān)系評估表，評估本例患者RUCAM評分為12分，考慮為牛髓粉所致藥物性肝損傷，合并消化道癥狀。最終診斷為藥物性肝損傷，急性，RUCAM評分12分，嚴(yán)重程度3級。

圖1 兩次使用牛髓粉后總膽紅素變化

圖2 兩次使用牛髓粉后甲胎蛋白變化

根據(jù)患者肝功能情況，采用以下治療方案：復(fù)方甘草酸苷注射液(西安利君制藥有限責(zé)任公司)100mG+5%GS 250ml靜滴，1次/d；注射用還原型谷胱甘肽(山東綠葉制藥有限公司)1.8G+5%GS 250ml 靜滴，1次/d聯(lián)合治療，同時予以乳果糖保持大便通暢等治療。經(jīng)上述治療后，患者肝功能逐漸好轉(zhuǎn)，乏力納差等癥狀逐漸好轉(zhuǎn)，皮膚鞏膜黃染明顯消退，進食逐漸恢復(fù)至正常，好轉(zhuǎn)出院。出院后3個月、6個月患者來院隨訪，患者皮膚鞏膜黃染已完全消退，乏力納差等癥狀完全消失，復(fù)查肝功能示轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素及甲胎蛋白已完全恢復(fù)正常。總結(jié)患者肝功能及甲胎蛋白等指標(biāo)變化見圖1、2。據(jù)上圖可知，雖患者入院時肝功能損害較重，且本身為高齡患者，經(jīng)規(guī)范治療后，患者肝功能及甲胎蛋白等指標(biāo)均呈逐漸下降趨勢，且最終恢復(fù)正常，取得良好治療效果。

2 討論

本例患者確診為藥物性肝損傷，男性高齡患者，隨著年齡增長，患者肝功能恢復(fù)功能減弱明顯，且患者膽紅素上升速度快，提示患者肝損傷程度較重。但治療效果良好。究其原因與以下因素有關(guān)：

2.1 入院后及時診斷 入院后及時對患者進行病史分析，調(diào)閱既往資料，完善檢查，盡早盡快做出DILI的診斷。DILI診斷是排除性診斷，全面、細(xì)致地追溯可疑用藥史和除外其他肝損傷的病因?qū)υ\斷至關(guān)重要。若患者條件允許，行肝臟病理性檢查對DILI診斷具有一定價值。但對諸如此類高齡患者，肝臟病理學(xué)檢查風(fēng)險較大，則需通過臨床及實驗室檢查、RUCAM因果評估關(guān)系評估表等診斷藥物性肝損傷。

藥物性肝損傷(DILI)為用藥過程中因藥物本身及其代謝產(chǎn)物或因患者特殊體質(zhì)對藥物發(fā)生超敏反應(yīng)或耐受而導(dǎo)致耐受性降低所引起的肝損害。DILI約占藥物不良反應(yīng)總數(shù)的10%～15%[3-4]。RUCAM量表用于評估藥物誘發(fā)的肝損傷的因果關(guān)系，指導(dǎo)對疑似DILI患者進行系統(tǒng)和客觀評估。據(jù)RUCAM量表評分結(jié)果將藥物與肝損傷的因果相關(guān)性分為5級：>8分為極可能，6～8分為很可能，3～5分為可能，1～2分為不太可能，≤0分可排除[4]。

2.2 入院后盡早進行相應(yīng)治療 采用復(fù)方甘草酸苷及還原性谷胱甘肽聯(lián)合治療方案。復(fù)方甘草酸苷[5]由甘草酸苷、甘氨酸及鹽酸半胱氨酸組成，可保護肝功能。谷胱甘肽由谷氨酸、半胱氨酸和氨酸組成?；钚猿煞譃檫€原型谷胱甘肽，參與體內(nèi)氧化還原過程[6]。患者予以復(fù)方甘草酸苷及還原型谷胱甘肽聯(lián)合治療重度 DILI 效果明顯，可有效清除自由基，起到抗炎保肝功能。

患者為86歲高齡，在高齡患者中使用以上藥物，需警惕因使用上述藥物導(dǎo)致心功能不全或低鉀血癥等，故在治療過程中，應(yīng)監(jiān)測患者BNP水平及電解質(zhì)情況等，并及時做出藥物調(diào)整。

2.3 甲胎蛋白水平持續(xù)升高 患者有甲胎蛋白異常增高情況，最高時約1 424.28ng/ml。甲胎蛋白反映肝細(xì)胞再生的能力，升高意味著肝衰竭恢復(fù)可能，間接反映了肝細(xì)胞再生能力，一定程度上可判斷肝衰竭預(yù)后[7]。有學(xué)者[8]測定急性肝衰竭患者入院時及入院3d后的AFP 水平，發(fā)現(xiàn)AFP絕對值與預(yù)后無關(guān)，但AFP的比值越高預(yù)后越好，尤其是住院前3d AFP 呈動態(tài)升高(比值>1)往往意味著存活。本例患者AFP升高明顯，在AFP持續(xù)高位情況下，肝細(xì)胞再生能力強，此時保肝治療效果較好，往往強于AFP不高患者。這也是本例患者肝功能得到迅速恢復(fù)的一個重要原因。

2.4 既往身體狀況良好 患者平素?zé)o基礎(chǔ)心腦血管疾病，生活基本自理，每日可步行運動約2h，平素身體狀況在同齡人中屬于良好水平，也給患者肝功能恢復(fù)創(chuàng)造了良好條件。雖治療效果良好，但總結(jié)其經(jīng)驗教訓(xùn)，患者藥物性肝損傷本可避免。患者反復(fù)自行服用“牛髓粉”此類保健品，為藥物性肝損傷發(fā)生的根本原因。目前引起藥物性肝損傷的原因很多，如非甾體抗炎藥、抗結(jié)核藥物等，目前TCM-NM-HP-DS引起藥物性肝損傷也非常常見，如何首烏、土三七、蒼耳子[9]等中藥及中成藥。隨著國民經(jīng)濟水平的提高，保健品的使用增多，如“深海魚油”“保健茶”“保健飲料”等，相應(yīng)保健品引起藥物性肝損傷也屢見不鮮[10]?；颊咚秤玫呐Ｋ璺奂礊橐环N常見保健品，主要成分為牛的骨髓研磨為粉而成，宣傳有填髓健體、養(yǎng)血潤膚、潤肺健胃、補虛等功效，不少人自行購買服用。但此類保健品往往存在成分不明確、加用雜質(zhì)較多、生產(chǎn)過程中種種不規(guī)范因素，且患者常未在專科醫(yī)師指導(dǎo)下使用，而存在大量超適應(yīng)證、超范圍及超劑量使用保健品等情況，導(dǎo)致肝功能損害等情況時有發(fā)生。

以上情況在老年人中更為常見。老年人由于自身生理特點，對長壽的需求及對醫(yī)學(xué)知識的不了解，且從事的老年保健人群往往經(jīng)濟條件較為充裕，對自身健康極為關(guān)切此類人群更可能自行在各種夸大及虛假性宣傳的影響下購買所謂“保健品”，且濫用情況頗為嚴(yán)重，從而導(dǎo)致藥物性肝損害時有發(fā)生，甚至出現(xiàn)肝功能衰竭等，造成嚴(yán)重社會及經(jīng)濟負(fù)擔(dān)，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量。因此，醫(yī)務(wù)人員對大眾加強宣教指導(dǎo)，讓大眾意識到保健品本身可能導(dǎo)致的風(fēng)險及副作用，不能超適應(yīng)證及超劑量使用保健品，使用時需在?？漆t(yī)師指導(dǎo)下服用，才是減少藥物性肝損傷發(fā)生概率的首要方法。

綜上所述，盡管牛髓粉引起藥物性肝損傷的機制尚不十分明確，但在目前老年保健工作中，市面上保健品使用越來越多且極不規(guī)范，藥物性肝損傷發(fā)病概率逐年增高，嚴(yán)重危及老年人生命安全。應(yīng)當(dāng)加強宣教指導(dǎo)，嚴(yán)格保健品使用，并加強肝功能監(jiān)測，警惕藥物性肝損傷乃至肝衰竭的發(fā)生，一旦發(fā)生藥物性肝損傷，應(yīng)及早診斷及規(guī)范治療，方能更好從事老年保健工作。