王 怡 姚歡銀

1 紹興文理學(xué)院醫(yī)學(xué)院，浙江省紹興市 312000； 2 浙江省紹興市人民醫(yī)院

癲癇發(fā)作是腦部神經(jīng)元的過(guò)度放電引起的大腦功能紊亂，屬于神經(jīng)內(nèi)科的常見急癥，在兒童和青少年中的發(fā)病率較高。一些發(fā)育遲緩、智力殘疾和大腦畸形的患兒可能包含基因的缺失或突變。頭顱MRI和MRA檢查及基因檢測(cè)對(duì)癲癇的診斷有重要價(jià)值。本文通過(guò)報(bào)道1例DLL1基因雜合變異伴癲癇發(fā)作患兒的臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查及基因檢測(cè)結(jié)果，供臨床診斷及學(xué)習(xí)參考。

1 病例資料

患兒，女，2歲余，因“抽搐1h”于2021年4月14日收住紹興市人民醫(yī)院?；純?月13日晚上睡覺(jué)時(shí)23:10左右突發(fā)抽搐1次，表現(xiàn)為突然神志不清，兩眼凝視，雙上肢不對(duì)稱抖動(dòng)，左側(cè)明顯，牙關(guān)緊閉，口唇向左歪斜，口唇青紫，雙下肢強(qiáng)直，急來(lái)我院急診，予“水合氯醛”灌腸，未見好轉(zhuǎn)，予“咪達(dá)唑侖”肌注后抽搐緩解，持續(xù)約1h，予“甘露醇”及補(bǔ)液治療后，擬 “癲癇持續(xù)狀態(tài)”收住入院?；純杭韧鶡o(wú)類似病史。此次住院行腦電圖、頭顱磁共振及血尿糞常規(guī)等檢查，最終診斷為“癲癇持續(xù)狀態(tài)、腦室擴(kuò)張、內(nèi)斜視(雙眼)”。

2021年5月8日該患兒因“呼之不應(yīng)2h”再次收住入院?；純?月7日夜間臨睡前(22:40左右)突然出現(xiàn)惡心，伴嘔吐1次(23點(diǎn)左右)，非噴射性，為胃內(nèi)容物，隨后出現(xiàn)呼之不應(yīng)，雙眼無(wú)神，無(wú)牙關(guān)緊閉，無(wú)四肢強(qiáng)直抖動(dòng)，無(wú)發(fā)熱腹瀉，急來(lái)我院就診，測(cè)血糖5.4mmol/L,氧飽和度96%，仍呼之不應(yīng)，偶有呻吟，予“苯巴比妥鈉針”肌注1次，效果不佳，出現(xiàn)嘴角、雙手抖動(dòng)，口唇稍青紫(5月8日，0:40左右) ，予“地西泮針4mg”靜推后，上述癥狀較前好轉(zhuǎn)，發(fā)作持續(xù)約2h。

入院查體:T 36.8℃，P 120次/min，R 30次/min，Bp 106/63mmHg(1mmHg=0.133kPa)，鎮(zhèn)靜狀態(tài)，瞳孔等大等圓，直徑約2.5mm,對(duì)光反射存在，雙眼內(nèi)斜視，頸部淋巴結(jié)未觸及腫大，咽稍充血，心律齊，未聞及雜音，兩肺呼吸音清，未聞及干濕啰音，腹軟，肝脾肋下未觸及，頸軟，雙側(cè)巴氏征陽(yáng)性，右側(cè)oppenheim陽(yáng)性，余神經(jīng)系統(tǒng)無(wú)陽(yáng)性體征?；純?7個(gè)月時(shí)會(huì)行走，有一個(gè)雙胞胎哥哥，父母及哥哥均體健，否認(rèn)近親結(jié)婚，否認(rèn)家族遺傳史。

入院后完善各項(xiàng)輔助檢查，血常規(guī)提示：白細(xì)胞計(jì)數(shù)15.26×109/L,中性粒細(xì)胞百分比57.5%，淋巴細(xì)胞百分比36.2%，血紅蛋白129g/L,血小板計(jì)數(shù)447×109/L；空腹血糖3.52mmol/L，患兒無(wú)低血糖癥狀。血?dú)夥治鼋M合: pH值7.63,二氧化碳分壓15.3mmHg，氧分壓130.6mmHg,氧飽和度 99.5%，全血乳酸3.13mmol/L，肺泡動(dòng)脈氧分壓差3.1mmHg，實(shí)際碳酸氫根15.6mmol/L,細(xì)胞外液堿剩余-5.5mmol/L,總二氧化碳13mmol/L,考慮過(guò)度通氣相關(guān)。其余變應(yīng)原測(cè)定、心電圖、神經(jīng)元特異性烯醇化酶測(cè)定、尿糞常規(guī)均無(wú)明顯異常。MR頭顱平掃+DWI顯示雙側(cè)側(cè)腦室后角不成比例擴(kuò)大，提示胼胝體發(fā)育不全(見圖1)。其余24h動(dòng)態(tài)腦電圖、心電圖、胸部正位片、肝膽胰脾腹腔B超、血培養(yǎng)、心肌酶譜、神經(jīng)元特異性烯醇化酶測(cè)定、尿糞常規(guī)均無(wú)明顯異常。

圖1 患兒頭顱影像學(xué)檢查

行外周血基因檢測(cè)，SNV檢測(cè)結(jié)果顯示該樣本DLL1基因存在一處雜合變異: c.853T>C ( p.C285R )(見圖2)。DLL1基因與非特異性腦異常和伴有或不伴有癲癇發(fā)作的神經(jīng)發(fā)育障礙相關(guān)，報(bào)道為常染色體顯性遺傳，理論上有一條染色體發(fā)生致病性變異即可致病。家系驗(yàn)證結(jié)果顯示其父母均未攜帶此變異。根據(jù)ACMG指南，該變異可評(píng)級(jí)為疑似致病變異( PS2+PM1+ PM2 _Supporting ; PS2 :經(jīng)雙親確認(rèn)的新生變異; PM1 :位于關(guān)鍵功能區(qū); PM2_ Supporting :正常人變異數(shù)據(jù)庫(kù)未見報(bào)道)，理論上有可能致病。

圖2 DLL1基因sanger測(cè)序圖 患兒基因chr6：170594666存在c.853T>C的雜合變異

2 討論

原發(fā)性癲癇普遍被認(rèn)為是由致病基因突變所致，大部分有遺傳傾向。致病基因多以散發(fā)性的新發(fā)突變?yōu)橹?，目前識(shí)別出的大多數(shù)遺傳性癲癇在兒童期發(fā)病。Notch信號(hào)通路是進(jìn)化上高度保守的細(xì)胞與細(xì)胞間的信號(hào)傳導(dǎo)系統(tǒng)，與細(xì)胞增殖、分化及凋亡密切相關(guān)，在胚胎正常發(fā)育、機(jī)體穩(wěn)態(tài)調(diào)控以及成體干細(xì)胞的維持中發(fā)揮重要作用[1]。Notch通路的失調(diào)與生殖系和體細(xì)胞突變導(dǎo)致的一系列疾病的發(fā)生有關(guān)，還參與腫瘤的發(fā)生發(fā)展。DLL1(Delta-Like1)與Notch受體結(jié)合激活Notch信號(hào)通路，從而決定細(xì)胞的分化，并調(diào)控多種組織的生長(zhǎng)發(fā)育。DLL1在多種癌癥中有參與，如膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、肺癌、肝癌、膠質(zhì)瘤和乳腺癌[2]。同時(shí)，DLL1基因缺陷與骨骼異常發(fā)展之間也有一定聯(lián)系[3]。

類DLL1基因定位于染色體6q27。DLL1在中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)中發(fā)揮作用。一些發(fā)育遲緩、智力殘疾和大腦畸形的個(gè)體有包含DLL1的微缺失。在發(fā)育遲緩、智力殘疾和大腦畸形的個(gè)體中發(fā)現(xiàn)了染色體6q27區(qū)域的重疊微缺失，其中最小的重疊區(qū)域包含DLL1和其他基因。這些基因被認(rèn)為是大腦畸形的候選基因[4]。6q27微缺失表現(xiàn)出不同的表達(dá)性，在這種微缺失的患者中，最常見的腦轉(zhuǎn)移是胼胝體異常、PNH、腦積水、小腦回多和小腦畸形[5]。這些解剖特征主要與癲癇、共濟(jì)失調(diào)和認(rèn)知障礙有關(guān)。

6q27微缺失是一種復(fù)雜的綜合征，其腦畸形和智力障礙表型的表達(dá)多種多樣，可能是由DLL1基因引發(fā)，易受基因調(diào)控變化的影響[6]。Notch信號(hào)形成細(xì)胞場(chǎng)并影響大腦形態(tài)發(fā)生。DLL1 在胚胎發(fā)生過(guò)程中在神經(jīng)元前體細(xì)胞中高度表達(dá)[7]。敲除DLL1基因的小鼠在胚胎發(fā)育過(guò)程中死亡，表現(xiàn)為體節(jié)與神經(jīng)發(fā)育缺陷。delta-like 1基因是與發(fā)育過(guò)程相關(guān)的基因[8]。DLL1的單倍不足(或突變)可能影響皮質(zhì)發(fā)育，從而參與6q末端缺失患者的表型觀察[9]。

胼胝體連接左右半球，是人腦半球間軸索纖維的主要束帶，是大腦中最大的白質(zhì)結(jié)構(gòu)，胼胝體發(fā)育不全的癥狀多種多樣，主要與癲癇、認(rèn)知障礙和不同的神經(jīng)精神障礙有關(guān)。本例患兒MRI顯示雙側(cè)側(cè)腦室后角不成比例擴(kuò)大，提示胼胝體發(fā)育不全，屬于結(jié)構(gòu)性病因，但也可能與DLL1基因雜合變異相關(guān)，然而腦電圖無(wú)明顯異常，但這并不能排除癲癇。即使反復(fù)進(jìn)行EEG、使用專業(yè)技術(shù)或延長(zhǎng)監(jiān)測(cè)，仍有相當(dāng)數(shù)量的癲癇患者不會(huì)產(chǎn)生發(fā)作間期癲癇樣放電。

小兒癲癇建議行頭顱MRI和MRA檢查，對(duì)本病的診斷有重要價(jià)值?；驕y(cè)序是評(píng)估患者群體以提供準(zhǔn)確的預(yù)后和遺傳咨詢的關(guān)鍵，但DLL1基因與癲癇發(fā)作的具體機(jī)制有待進(jìn)一步研究。