王 軍 田 鋒 張 蓓 徐 飛

湖北省英山縣人民醫(yī)院 438700

結(jié)直腸癌(CRC)雖在消化系統(tǒng)腫瘤中較為常見(jiàn)，但其早期確診率低，容易被誤診為腸道息肉等良性疾病，所以確診時(shí)往往腫瘤已進(jìn)展到難以控制的程度并且多數(shù)伴有惡性腹腔積液[1]。CRC患者腫瘤浸潤(rùn)后易誘發(fā)局部炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致部分體液從血管滲出；此外，CRC還會(huì)引發(fā)低蛋白血癥，使體液回流障礙，進(jìn)一步導(dǎo)致惡性腹腔積液形成，患者腹腔中常常積液量大且難以控制，是腹腔腫瘤晚期并發(fā)癥之一。對(duì)于這類患者，常規(guī)靜脈化療很難在腹腔中達(dá)到有效局部濃度，治療效果難以達(dá)到預(yù)期。由于抗腫瘤治療期間惡性腹腔積液得不到有效控制，許多患者選擇大量放腹水，但也因此丟失大量蛋白質(zhì)，使腫瘤患者營(yíng)養(yǎng)不良情況進(jìn)一步惡化，不利于機(jī)體康復(fù)。目前，腹腔熱灌注(HIPEC)治療CRC合并惡性腹腔積液患者在臨床上已取得顯著療效[2]，但較少有聯(lián)合靶向藥物治療的相關(guān)研究，對(duì)此，本文探討應(yīng)用HIPEC聯(lián)合安羅替尼治療CRC合并惡性腹腔積液的效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2020年8月—2021年10月來(lái)我院就診的CRC合并惡性腹腔積液患者94例，采用隨機(jī)法分為觀察組48例和對(duì)照組46例。兩組一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)經(jīng)病理學(xué)、超聲及腹腔穿刺細(xì)胞學(xué)檢查確診為CRC合并惡性腹腔積液，符合相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]；(2)基因檢測(cè)為KRAS突變陰性；(3)生存期經(jīng)評(píng)估>3個(gè)月；(4)患者知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)有HIPEC相關(guān)禁忌證；(2)有化療或安羅替尼禁忌證，或既往治療無(wú)法耐受；(3)合并其他臟器疾病。脫落標(biāo)準(zhǔn)：(1)死亡；(2)拒絕繼續(xù)治療；(3)經(jīng)治療無(wú)法耐受；(4)患者或家屬自行退出研究。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 治療方法 兩組患者均行腹腔鏡下CRC根治術(shù)治療，術(shù)后第1天給予相應(yīng)對(duì)癥支持治療。對(duì)照組加用安羅替尼(正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司生產(chǎn)，12mg×7粒，國(guó)藥準(zhǔn)字H20180004)口服，12mg/次，1次/d，連續(xù)服藥2周，停藥1周，3周為1個(gè)周期，共治療6個(gè)周期。觀察組除予以對(duì)照組相關(guān)治療外，于術(shù)后即行首次HIPEC治療：患者全麻狀態(tài)下，根據(jù)體腔熱灌注治療系統(tǒng)(珠海和佳醫(yī)療設(shè)備公司生產(chǎn)，HGGZ-102型)相關(guān)操作步驟安裝循環(huán)管路，向灌注袋內(nèi)加入3 000ml生理鹽水，溫度維持在43℃，灌注速度500ml/min，當(dāng)灌注液加熱至40℃時(shí)，開(kāi)始灌注，患者生命體征平穩(wěn)后加入注射用順鉑(齊魯制藥有限公司，20mg/瓶，國(guó)藥準(zhǔn)字H37021357),使用劑量按患者體表面積20mg/m2，持續(xù)1h，其間靜脈輸注止吐劑，預(yù)防胃腸道反應(yīng)。治療結(jié)束后保存大約1L灌注液于體內(nèi)，經(jīng)引流管外接引流袋緩慢排出。下一次治療在術(shù)后第8天進(jìn)行，3周為1個(gè)周期，治療頻率為2次/周期，共治療6個(gè)周期。

1.3 觀察指標(biāo) (1)臨床療效。完全緩解(CR):治療結(jié)束后，經(jīng)B超檢查腹水吸收消失>4周；部分緩解(PR)：腹水減少不低于1/2，持續(xù)4周以上；穩(wěn)定(SD)：腹水減少低于1/2或增加未超過(guò)1/4；進(jìn)展(PD)：腹水增加超過(guò)1/4?？傆行?shù)為完全緩解與部分緩解例數(shù)之和。(2)CD4+/CD8+、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)、環(huán)氧化酶-2(COX-2)水平。于治療前及治療期結(jié)束后，采集患者空腹?fàn)顟B(tài)下靜脈血，用流式細(xì)胞儀檢測(cè)CD4+/CD8+；血樣離心分層后取上清液，通過(guò)夾心法測(cè)定VEGF、COX-2水平。(3)毒副反應(yīng)情況。觀察患者治療期間高熱、高血壓、消化道出血、腹腔感染發(fā)生情況。

2 結(jié)果

2.1 脫落情況 治療期間，觀察組48例中，2例死亡，3例因情況好轉(zhuǎn)拒絕繼續(xù)治療，1例不能耐受治療，中途退出研究；對(duì)照組46例中，1例死亡，2例拒絕繼續(xù)治療，中途退出研究。兩組死亡率和失訪率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.302，P=0.583；χ2=0.624，P=0.429)。

2.2 臨床療效 觀察組臨床治療效果顯著優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組臨床療效比較[n(%)]

2.3 CD4+/CD8+、VEGF、COX-2水平 治療前，兩組CD4+/CD8+及血清COX-2、VEGF水平差異不顯著(P>0.05)。治療后，兩組CD4+/CD8+較治療前顯著升高，而血清COX-2和VEGF水平較治療前均顯著降低，且觀察組改善程度顯著優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 兩組CD4+/CD8+、VEGF、COX-2水平比較

2.4 毒副反應(yīng)發(fā)生情況 兩組各項(xiàng)毒副反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表4。

表4 兩組治療期間毒副反應(yīng)發(fā)生情況[n(%)]

3 討論

有調(diào)查顯示，CRC死亡率占消化系統(tǒng)惡性腫瘤第4位，且新發(fā)病例及致死率逐年增長(zhǎng)[4]。晚期CRC易發(fā)生漿膜浸潤(rùn)，導(dǎo)致惡性腹腔積液產(chǎn)生。部分癌細(xì)胞游離腹腔，容易造成腹腔內(nèi)播散，復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)得不到有效控制[5]。CRC合并惡性腹腔積液已成為臨床醫(yī)生亟待解決的重大問(wèn)題。

目前，HIPEC已逐漸成為治療腹腔內(nèi)腫瘤腹膜轉(zhuǎn)移及并發(fā)惡性腹腔積液的常用手段[6]。安羅替尼是目前抗腫瘤新型靶向藥物，在肺癌、腎癌、肝癌等治療中，安羅替尼被證實(shí)有明確療效，但其在CRC治療中仍處于探索研究階段[7]。一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，安羅替尼組中位無(wú)進(jìn)展期顯著高于安慰劑組[8]。本文結(jié)果顯示，觀察組療效較對(duì)照組更優(yōu)，提示HIPEC聯(lián)合安羅替尼治療CRC合并惡性腹腔積液能顯著提升臨床治療效果。究其原因：腹腔內(nèi)灌注化療突破了腹腔血漿屏障，將藥物直接作用于腹腔臟器，且由于腹膜藥物吸收較慢，使高濃度藥物長(zhǎng)期作用于癌細(xì)胞，極大增強(qiáng)藥物治療效果。HIPEC應(yīng)用的化療藥物順鉑經(jīng)吸收可抑制癌細(xì)胞DNA復(fù)制，誘導(dǎo)其死亡。HIPEC具有獨(dú)特?zé)嵝?yīng)，使腫瘤因長(zhǎng)期處于高熱量環(huán)境出現(xiàn)不可逆性損傷而被殺死，還導(dǎo)致癌組織血管內(nèi)血栓形成并抑制血管再生，使腫瘤細(xì)胞缺血壞死。此外，還可以增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞化療敏感性，并可促進(jìn)化療藥物進(jìn)入腫瘤細(xì)胞。HIPEC化療藥物順鉑不僅能較好溶于灌注液，在腹腔和血漿中保持較高濃度，應(yīng)用于HIPEC中還能發(fā)揮其良好的熱協(xié)同作用，與常溫應(yīng)用相比，抗腫瘤作用更強(qiáng)，使療效顯著提升。

CD4+和CD8+T細(xì)胞是體內(nèi)免疫系統(tǒng)的重要組成部分，兩組數(shù)量平衡對(duì)于維持機(jī)體正常免疫功能具有重大意義，兩者比值在臨床上已成為評(píng)估患者免疫功能的重要指標(biāo)[9]。COX-2參與結(jié)直腸癌的發(fā)生發(fā)展，若COX-2在體內(nèi)高表達(dá)，腫瘤細(xì)胞凋亡會(huì)受到明顯抑制，機(jī)體免疫系統(tǒng)抗腫瘤作用降低。腫瘤細(xì)胞因代謝旺盛，會(huì)有大量血管生成以加強(qiáng)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)供給，VEGF參與血管生成過(guò)程，其水平與結(jié)直腸癌病情嚴(yán)重程度相關(guān)。本文結(jié)果表明，治療期結(jié)束后，兩組CD4+/CD8+較治療前均顯著升高，且觀察組高于對(duì)照組，兩組血清COX-2、VEGF水平均下降，且觀察組低于對(duì)照組。這說(shuō)明HIPEC聯(lián)合安羅替尼治療CRC合并惡性腹腔積液較安羅替尼單藥治療更能加強(qiáng)機(jī)體免疫功能，降低體內(nèi)COX-2、VEGF水平，加強(qiáng)治療效果。探究其原因：安羅替尼可作用于體內(nèi)多靶點(diǎn)，對(duì)腫瘤血管生成抑制效果顯著，并可影響體內(nèi)促/抑凋亡平衡，加快腫瘤細(xì)胞凋亡。HIPEC使機(jī)體在熱效應(yīng)下熱休克蛋白被激活，誘發(fā)自身免疫系統(tǒng)，且免疫器官血液循環(huán)增強(qiáng)，加強(qiáng)機(jī)體抗腫瘤效應(yīng)[10]。本文中，兩組各項(xiàng)毒副反應(yīng)情況無(wú)顯著差異。究其原因：盡管腹腔內(nèi)長(zhǎng)期高熱液體存在，可能導(dǎo)致患者體溫升高，但經(jīng)過(guò)酒精擦拭、服用解熱鎮(zhèn)痛劑等降溫處理后都可以得到良好控制，故兩組高熱發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

綜上所述，HIPEC聯(lián)合安羅替尼能顯著提高CRC合并惡性腹腔積液患者臨床療效，改善患者免疫功能，且具有較好安全性，值得臨床治療參考。