唐一侖，徐燕，王劍利，何愛麗，張王剛，宋金輝，王坤正，楊佩

(1.西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院骨關(guān)節(jié)外科，陜西 西安 710061；2.西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院血液科，陜西 西安 710061)

轉(zhuǎn)移性腫瘤通常為腫瘤病程的終末期，同樣白血病髓外浸潤(包括骨浸潤)預(yù)后也差；隨著腫瘤內(nèi)科治療的發(fā)展，大大延長了急性白血病的生存期[1]，同樣骨髓外浸潤患者的生存期也得以延長；另外隨著人口老齡化，腫瘤治療會引起骨量的丟失、外傷等因素，急性白血病患者出現(xiàn)骨折的概率大大增加，骨折手術(shù)適應(yīng)證也明顯增加。由于骨折患者合并急性白血病，生存期短，手術(shù)風(fēng)險高，臨床多采取消極的非手術(shù)治療，這將影響白血病的預(yù)后，增加化療期間墜積性肺炎、下肢深靜脈血栓形成、泌尿系感染、褥瘡等并發(fā)癥發(fā)生，明顯降低生存率及生活質(zhì)量，限制了白血病的治療，給患者帶來生理及心理的雙重負擔(dān)[2]。外科手術(shù)能否解決這些問題，手術(shù)的時機，手術(shù)方式的選擇，手術(shù)對白血病本病有無影響，化療是否需要延期，對本病復(fù)發(fā)等預(yù)后有無影響，這些是制訂治療策略時必須面對的問題。迄今為止，白血病合并骨折的臨床特點及治療的相關(guān)研究仍屈指可數(shù)，鑒于白血病外科手術(shù)的研究有限，本研究回顧性分析本中心白血病合并骨折患者的臨床資料，分析其診治特點及化療前后手術(shù)時機的選擇、并發(fā)癥及治療效果，以探討外科手術(shù)治療白血病合并骨折的應(yīng)用價值。

1 資料與方法

1.1 納入及排除標準 納入標準：(1)患者預(yù)期生存期≥3個月；(2)全身狀況穩(wěn)定，能夠耐受手術(shù)者；(3)患者疼痛嚴重，內(nèi)科治療無效，有手術(shù)治療的迫切要求；(4)病例資料齊全。排除標準：(1)隨訪時間<3個月；(2)心功能差(EF值<60%)；(3)存在手術(shù)禁忌；(4)術(shù)后失訪或病歷資料不全。

1.2 一般資料 本研究回顧性分析2012年1月至2021年12月就診于西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院白血病合并骨折患者行外科手術(shù)治療的相關(guān)資料，研究分析手術(shù)治療后的疼痛、生活質(zhì)量及功能改善程度，手術(shù)治療時機和手術(shù)方式的選擇，以及術(shù)后并發(fā)癥以及白血病復(fù)發(fā)率、遠期生存情況。

本研究共21例，其中男性13例，女性8例；年齡15～77歲，平均年齡(55±15)歲。均經(jīng)骨髓MICM分型確診為白血病，其中急性髓系白血病(acute myeloid leukemia，AML)9例，急性淋巴細胞白血病(acute lymphoblastic leukemia，ALL)9例，慢性髓系白血病(chronic myeloid leukemia，CML)1例，慢性淋巴細胞白血病(chronic lymphoblastic leukemia，CLL)2例；骨折部位：腰椎骨折6例，胸椎骨折1例，胸腰椎骨折2例，股骨頸骨折4例，股骨干骨折1例，股骨轉(zhuǎn)子間骨折2例，股骨遠端骨折1例，脛骨干骨折1例，脛骨近端骨折1例，肱骨骨折1例，股骨合并髕骨骨折1例，其中15例是外傷、車禍、高處墜落等原因?qū)е拢?例無明顯外傷史。4例(19.0%)發(fā)生白血病細胞浸潤骨組織(病理性骨折)，其中3例腰椎骨折，1例胸腰椎多發(fā)骨折，本病系A(chǔ)LL 3例、AML 1例。2例為異基因造血干細胞移植術(shù)后患者，本病持續(xù)緩解。術(shù)前常規(guī)胸腹部CT、骨折部位X線、CT、MRI，其中2例有其他部位骨折或浸潤，骨折類型在椎體為壓縮骨折，在長干骨多為斜形或橫形骨折。

1.3 手術(shù)時機 在患者全身情況允許的情況下盡可能早地接受手術(shù)治療；有明確外傷史的，手術(shù)時間從外傷時間距離手術(shù)日期計算；無明確外傷史的，手術(shù)時間從疼痛開始時間距離手術(shù)日期計算。

3例患者因骨折為首發(fā)表現(xiàn)，先行手術(shù)治療，術(shù)后病理結(jié)果示急性白血病，轉(zhuǎn)至血液科化療；1例患者白血病緩解后復(fù)發(fā)，因骨折為復(fù)發(fā)時首發(fā)表現(xiàn)，術(shù)后病理證實急性白血病浸潤(髓外復(fù)發(fā))，轉(zhuǎn)血液科繼續(xù)化療；1例患者白血病部分緩解，但血小板>50×109/L，余患者均為疾病完全緩解時行外科手術(shù)治療。

1.4 手術(shù)方式 所有患者均順利完成手術(shù)，股骨頸骨折4例，其中3例行人工股骨頭置換，1例行全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)；股骨轉(zhuǎn)子間骨折2例，1例行全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)，1例行股骨髓內(nèi)釘術(shù)；股骨干骨折、股骨遠端骨折各1例，均行髓內(nèi)釘固定術(shù)。脛骨干骨折和脛骨近端骨折各1例，均行脛骨骨折切開復(fù)位鋼板內(nèi)固定術(shù)；肱骨近端骨折1例，行鋼板內(nèi)固定術(shù)。腰椎骨折6例，胸椎骨折1例，胸腰椎骨折2例，其中7例行椎體成形術(shù)，1例行腰椎內(nèi)固定術(shù)，1例行釘棒內(nèi)固定聯(lián)合骨水泥填充；髕骨、股骨骨折1例，行股骨鋼板、髕骨張力帶內(nèi)固定術(shù)。

1.5 術(shù)后處理 手術(shù)后對骨組織均進行病理檢查，明確是否有白血病浸潤。術(shù)后常規(guī)抗感染、抗凝、營養(yǎng)對癥支持治療，術(shù)后2周左右傷口拆線，術(shù)后2～4周如無禁忌則轉(zhuǎn)血液科繼續(xù)按白血病抗腫瘤治療。所有患者術(shù)后1 d即在床上開始踝泵鍛煉，關(guān)節(jié)置換患者術(shù)后3～5 d下床活動，下肢骨折內(nèi)固定術(shù)后根據(jù)骨折類型2～4周扶拐下床活動，術(shù)后采用止痛藥、雙磷酸鹽類藥物、靶向藥物等綜合治療。

1.6 圍術(shù)期管理 手術(shù)目的是減輕疼痛，恢復(fù)肢體功能，改善生活質(zhì)量。(1)術(shù)前評估。急性白血病患者常伴有代謝紊亂、營養(yǎng)不良、凝血指標紊亂等手術(shù)危險因素，患者術(shù)前均行全面檢查與評估，初步判斷預(yù)期中位生存期及能否耐受手術(shù)，了解有無其他部位髓外浸潤。術(shù)前個體化制訂應(yīng)對方案，改善身體狀況，盡量減少手術(shù)并發(fā)癥。根據(jù)骨折類型、全身狀況決定手術(shù)方式。(2)療效評定?；颊咝g(shù)前及術(shù)后1個月分別疼痛視覺模擬評分(visual analogue scale，VAS)及美國東部腫瘤協(xié)作組(eastern cooperative oncology group，ECOG)體力狀況評分(ZPS 5分法，0級：活動能力完全正常；1級：能自由走動及從事輕體力活動，但不能從事較重的體力活動；2級：能自由走動及生活自理，但已喪失工作能力，日間不少于一半時間可以起床活動；3級：生活僅能部分自理，日間一半以上時間臥床或坐輪椅；4級：臥床不起，生活不能自理；5級：死亡)；骨與軟組織腫瘤協(xié)會(musculoskeletal tumor society，MSTS)功能評分評價患者術(shù)后肢體功能情況。

表1 21例患者一般資料

2 結(jié) 果

2.1 術(shù)后癥狀 所有患者局部疼痛術(shù)后立即緩解。3例下肢深靜脈血栓，經(jīng)抗凝治療后治愈。2例有傷口感染癥狀，經(jīng)積極換藥、抗感染等治療后愈合。無圍手術(shù)期死亡病例。術(shù)后隨訪時間3～43個月，平均(18±13)個月，隨訪期間內(nèi)白血病復(fù)發(fā)11例，其中術(shù)后1年內(nèi)復(fù)發(fā)8例，2年內(nèi)復(fù)發(fā)3例。隨訪期間內(nèi)共9例死亡，中位生存時間為6個月(3～29個月)，其中半年內(nèi)死亡5例，1年內(nèi)死亡1例，2年內(nèi)死亡2例，3年內(nèi)死亡1例(死亡原因7例因本病復(fù)發(fā)，1例因重癥感染，1例原因不明)。21例生存期內(nèi)功能明顯改善，無一例因骨折而長期臥床，無一例患者發(fā)生二次骨折。

2.2 疼痛及功能評估 所有患者局部疼痛明顯緩解，功能恢復(fù)良好，日常生活能夠自理，對手術(shù)滿意度高，后期能繼續(xù)接受內(nèi)科白血病化療。本研究21例患者術(shù)后VAS評分為(3.57±1.08)分，低于術(shù)前的(8.14±1.15)分，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(t=0.495，P=0.022)，這說明術(shù)后疼痛較術(shù)前得到明顯改善。一般狀況ECOG評分術(shù)后(1.43±0.60)分較術(shù)前(3.38±0.59)分明顯改善，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(t=0.649，P=0.001)。肢體功能評分MSTS評分：術(shù)后優(yōu)良率為76.2%(16/21)，術(shù)后(22.32±3.25)分較術(shù)前(11.24±2.82)分明顯改善，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(t=-1.611，P=0.015)，說明手術(shù)明顯改善肢體功能狀況。

2.3 并發(fā)癥 本研究關(guān)節(jié)置換5例，術(shù)后1例松動，無關(guān)節(jié)脫位，無假體周圍骨折，關(guān)節(jié)功能良好，總體效果滿意。本研究病例無一例發(fā)生骨水泥滲漏、無骨折不愈合等并發(fā)癥。

2.4 典型病例 (1)74歲男性患者，急性髓系白血病(M4，預(yù)后中等)，本病持續(xù)完全緩解，急性白血病病史6個月余，因外傷后骨痛入院，X線片示右側(cè)股骨頸骨折，行人工股骨頭置換術(shù)，術(shù)后疼痛明顯減輕，3周后繼續(xù)按計劃完成鞏固化療，術(shù)后至今存活。手術(shù)前后影像學(xué)資料見圖1～2。

圖1 術(shù)前X線片示右側(cè)股骨頸骨折

圖2 術(shù)后X線片示右側(cè)人工股骨頭置換術(shù)后改變

(2)55歲男性患者，急性淋巴細胞白血病(T細胞，預(yù)后不良)，因腰痛1個月入院，X線片示T11骨折，行椎體成形術(shù)，術(shù)后病理示急性白血病浸潤，轉(zhuǎn)血液科繼續(xù)治療，1 個療程化療后完全緩解，但4個月后白血病復(fù)發(fā)，2個月后因白血病死亡，生存期為6個月。手術(shù)前后影像學(xué)資料見圖3～5。

圖3 術(shù)前胸椎正側(cè)位X線片示胸椎增生、退變，多個椎體雙凹征，輕度楔形變

圖4 胸椎MRI T1、T2相示T11椎體不規(guī)則高信號影，呈局灶性溶骨性破壞

圖5 術(shù)后胸椎正側(cè)位X線片示T11椎體內(nèi)骨水泥分布均勻

3 討 論

卡氏評分(Karnofsky，KPS)由ECOG組Karnofsky提出，用于評估腫瘤患者能否耐受化療[3]。一般KPS評分≥70，ECOG評分≤2級，才考慮化療。隨著白血病生存率的提高，骨折(包括病理性骨折)發(fā)生率也增加，活動障礙、頑固性骨痛等癥狀難以得到改善，嚴重部位骨折的患者需長期臥床，生活無法自理，經(jīng)常需要照顧和幫助，KPS評分多低于60分；ECOG評分多≥2級，病情不適宜或難以耐受化療，常常對患者生活及心理產(chǎn)生較大影響，直接導(dǎo)致生存期降低。

臨床統(tǒng)計證實，目前病理性骨折患者臨床上仍以手術(shù)治療為首選，盡可能恢復(fù)與保存患肢功能[4]。Durr等[5]對22例多發(fā)性骨髓瘤患者在化療基礎(chǔ)上進行外科干預(yù)，發(fā)現(xiàn)手術(shù)可明顯減輕疼痛，間接有利于長期生存。同樣Kim等[6]回顧性分析血液系統(tǒng)惡性腫瘤致脊柱受累常見的是多發(fā)性骨髓瘤(49.7%)、慢性髓系白血病(15.2%)、急性髓系白血病(11.2%)和淋巴瘤(7.56%)，他們認為針對伴有進行性神經(jīng)損傷的病理性骨折，及時手術(shù)干預(yù)是有益的。周海振團隊[7]分析了54例四肢長骨轉(zhuǎn)移瘤患者的臨床資料，結(jié)果發(fā)現(xiàn)恰當(dāng)?shù)耐饪浦委熌軌蛴行У鼐徑馓弁?，提高生活質(zhì)量。Choi等[8]研究922例脊柱腫瘤患者發(fā)現(xiàn)手術(shù)患者的生活質(zhì)量、VAS評分、體能狀態(tài)在術(shù)后2年內(nèi)有顯著的改善。而胡越皓等[9]對接受手術(shù)的45例脊柱轉(zhuǎn)移性腫瘤患者進行回顧性分析，發(fā)現(xiàn)術(shù)后VAS評分及神經(jīng)損傷Frankel分級均有顯著改善，1年生存率超過了50%，2年生存率超過40%，說明外科手術(shù)具有改善癥狀及間接延長生存期的雙重作用。

白血病系血液惡性腫瘤，起病急、進展快、易復(fù)發(fā)、生存期短，手術(shù)無法治愈腫瘤，所以在合并骨折的白血病患者有限的生存期間內(nèi)，積極治療骨折和預(yù)防再發(fā)骨折，以便盡早恢復(fù)活動、減少護理壓力、減輕痛苦是主要目的。在本研究中，病理性骨折發(fā)生率為19.0%。與非病理性骨折不同的是，病理性骨折患者骨折愈合時間長，且近50%患者根本不能愈合[10]；同時還需兼顧考慮惡性腫瘤及并發(fā)癥的治療、骨痛的控制、術(shù)后二次轉(zhuǎn)移的可能等[11]。白血病骨轉(zhuǎn)移和實體惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移臨床表現(xiàn)中有很大區(qū)別，白血病由于造血細胞來源，通常病變廣泛累及[12]，骨破壞的范圍較影像學(xué)顯示的要大，病灶存在不能完全切除的可能，術(shù)后骨折不愈合的風(fēng)險也較高。張沈榮等[13]通過研究MRI在急性白血病骨浸潤中的應(yīng)用價值時，發(fā)現(xiàn)白血病骨浸潤主要累及脊柱，也可見于四肢長骨、大關(guān)節(jié)、骨盆等，典型表現(xiàn)為溶骨性破壞，病灶常為多個圓形、卵圓形，相互融合呈溶骨性破壞為主。白血病所致髓外浸潤主要方法應(yīng)該是化療為主，但往往病變彌漫、范圍大，通過外科手術(shù)無法切除干凈，局部疼痛劇烈、患者功能喪失的患者可采用外科手術(shù)方法改善癥狀。手術(shù)治療白血病患者合并骨折的原則：首先是手術(shù)后恢復(fù)期應(yīng)短于患者的預(yù)計生存時間；其次是提供的固定必須足夠穩(wěn)定以及在患者生存期內(nèi)持續(xù)的穩(wěn)定；且手術(shù)不能給患者帶來過高的病死率，確信患者能耐受手術(shù)，同時要考慮手術(shù)可以給患者帶來生存期的延長[14-15]。

手術(shù)治療方式的選擇：劉艷成等[16]認為應(yīng)結(jié)合腫瘤類型及骨折部位等因素選擇合適的病理性骨折治療方案，假體置換對于重建臨近關(guān)節(jié)病變是較好的方法。確診急性白血病而發(fā)生骨折的，局部不能排除腫瘤浸潤的可能，術(shù)前要對骨折的骨骼全長進行平片檢查，完善病理活檢，以了解有無其他病灶，病理性骨折發(fā)生后必然大大降低患者的生存質(zhì)量，因此目前多主張手術(shù)治療，但手術(shù)必須個體化，并要考慮到骨折部位、受累范圍、受累骨的質(zhì)量及周圍軟組織的受累情況等因素。不同部位的病理性骨折，處理方法不一樣。

四肢骨折：可參照實體腫瘤骨轉(zhuǎn)移的手術(shù)方式，臨床上通常采取腫瘤假體置換術(shù)、髓內(nèi)釘閉合復(fù)位內(nèi)固定術(shù)、切開復(fù)位骨水泥填充加鋼板固定術(shù)的方法進行治療[17]。對于白血病完全緩解、病情穩(wěn)定等預(yù)期生存期較長的患者，若身體耐受，可采用關(guān)節(jié)置換，若局部存在骨浸潤，行腫瘤瘤段完整切除，再裝配合適的假體，在根治轉(zhuǎn)移灶的同時迅速重建并恢復(fù)肢體的功能；對于全身狀態(tài)差，耐受能力一般，或者本病復(fù)發(fā)可能性高、預(yù)期生存期不長的患者，可采取微創(chuàng)手術(shù)進行姑息治療，不切除腫瘤瘤段，而是有限切開、囊內(nèi)刮除骨水泥填充或單純閉合復(fù)位，再插入交鎖髓內(nèi)針髓內(nèi)固定，以盡快恢復(fù)肢體功能，提供堅強固定[18]。骨水泥作為填充劑可以提供即刻穩(wěn)定性，并且凝固時的放熱現(xiàn)象可以進一步殺死殘存腫瘤細胞，具有一定的物理滅活作用[19]。鋼板固定適用部位廣泛，在非負重骨及一些特殊部位不適用髓內(nèi)針固定時尤為合適，如本研究中的肱骨骨折、股骨遠端及脛骨近端骨折。本文中共5例預(yù)期白血病生存期長、追求最佳生活質(zhì)量的患者選擇關(guān)節(jié)置換術(shù)，雖然圍術(shù)期出血量較多，但加強輸注、監(jiān)測仍是安全有效的，無嚴重并發(fā)癥發(fā)生。術(shù)后根據(jù)病變情況、骨折類型及手術(shù)方式、骨折愈合情況循序漸進地進行康復(fù)鍛煉，定期復(fù)查。

脊柱骨折：目前經(jīng)皮椎體成形術(shù)廣泛應(yīng)用于壓縮性骨折患者[20-21]，其臨床療效較常規(guī)開放手術(shù)好，能有效減輕患者疼痛，降低術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生[22]。經(jīng)皮椎體成形術(shù)多應(yīng)用于一般全身情況較差不能耐受開放手術(shù)或多發(fā)病灶患者，術(shù)后可立即緩解疼痛、增加椎體強度、改善生活質(zhì)量。Chanan-Khan和Giralt[23]對頑固性腰背痛的21例多發(fā)性骨髓瘤和35例脊柱轉(zhuǎn)移瘤患者進行了97個椎體成形，結(jié)果表明84%的患者疼痛顯著緩解或消失，止痛效果超過1年。本研究中4例白血病所導(dǎo)致的病理性骨折，部位均為脊柱，均順利行椎體成形術(shù)，術(shù)后癥狀迅速改善，手術(shù)風(fēng)險低，出血量少，全身情況欠佳或者白血病多發(fā)骨浸潤時可首選，可見因病制宜的選擇一種合理、可靠、操作方便又能早期恢復(fù)功能的手術(shù)方式是治療成功的關(guān)鍵。椎體成形治療椎體壓縮骨折需注意使骨水泥與髓腔充分接觸，其固化過程中的發(fā)熱作用可以殺滅腫瘤細胞[24-25]及病灶中的神經(jīng)末梢，并且可填充髓腔，增加骨折端的穩(wěn)定性。

本文中白血病骨折患者經(jīng)術(shù)后隨訪，肢體功能滿意，3年生存率達57.14%(12/21)，其中圍術(shù)期管理也起到直接和關(guān)鍵的作用。(1)臨床中由于多數(shù)白血病患者，尤其是經(jīng)過長時間化療或異基因造血干細胞移植術(shù)后，體質(zhì)較弱，情況復(fù)雜，多合并內(nèi)科疾病，手術(shù)風(fēng)險高，貿(mào)然手術(shù)很可能發(fā)生嚴重甚至致命的并發(fā)癥，故術(shù)前需全面評估重要臟器功能(心肺等)。(2)圍手術(shù)期的并發(fā)癥可能導(dǎo)致術(shù)后放、化療時間延遲，因而對患者的生存時間產(chǎn)生明顯不利的影響。白血病未緩解的患者往往血小板低下，凝血功能異常，出血風(fēng)險高，故術(shù)前應(yīng)充分輸注、備血，保證血紅蛋白在80 g/L以上，出血量多的手術(shù)血小板計數(shù)>80×109/L，術(shù)中要注意止血，術(shù)后嚴密監(jiān)測血常規(guī)。(3)由于浸潤部位局部水腫、病變范圍廣泛，血運破壞嚴重，局部抗感染能力較普通骨折差，術(shù)后感染是嚴重并發(fā)癥，手術(shù)操作應(yīng)嚴格遵循無菌原則，充分止血、術(shù)后引流減少切口并發(fā)癥發(fā)生以及抗生素的應(yīng)用都至關(guān)重要。(4)對部分合適的病例采取積極的手術(shù)治療會得到較好的療效，但白血病病理性骨折的治療同樣應(yīng)遵循腫瘤綜合治療的原則，偏重一種方法而忽視另一種方法的態(tài)度都是錯誤的，故圍手術(shù)期間應(yīng)以整體的觀念進行治療，骨折術(shù)后應(yīng)繼續(xù)化療及分子靶向治療[26]。

本研究為單中心、回顧性研究，因此具有一定局限性，后續(xù)應(yīng)開展多中心、大樣本、前瞻性研究來進一步證實外科手術(shù)的臨床療效及安全可行性，應(yīng)進一步根據(jù)骨折類型、部位、白血病預(yù)后分層等對其進行深入探索研究。

隨著化療、手術(shù)技術(shù)及術(shù)后康復(fù)水平的提高，因白血病為絕癥放棄骨折治療的悲觀觀點已成為過去。作為骨科醫(yī)生應(yīng)轉(zhuǎn)變傳統(tǒng)的觀點，手術(shù)治療雖然本身不會延長生存期，且有一定的風(fēng)險，但從本研究經(jīng)驗來看，手術(shù)可明顯緩解疼痛癥狀并最大程度恢復(fù)患者活動能力，提升生活質(zhì)量，給內(nèi)科白血病治療提供較好的條件和身體基礎(chǔ)，延長患者生存期，因此手術(shù)治療是一種積極且行之有效、安全的方法，有利于原發(fā)病的進一步腫瘤治療。