華俏麗 ，劉慧玲 ，徐曉花 ，鄭丹文 ，王前 ，劉云濤 ，周鑫 ，楊榮源 ，丁邦晗 ，郭建文 ，張忠德 *

新型冠狀病毒感染（COVID-19，簡(jiǎn)稱(chēng)新冠感染）流行至今已超過(guò)3年，成為全球的主要公共衛(wèi)生問(wèn)題。新冠感染康復(fù)后可能出現(xiàn)包括疲倦、呼吸困難、軀體疼痛等全身多系統(tǒng)的癥狀，稱(chēng)為長(zhǎng)期COVID（long COVID）或SARS-CoV-2感染后遺癥（post-COVID syndrome）［1］。研究發(fā)現(xiàn)，中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀（頭痛、肌肉疼痛、嗅覺(jué)減退、視力減退、多發(fā)性神經(jīng)炎、腦血管疾病、腦炎、焦慮、神經(jīng)精神異常、失眠等）及認(rèn)知功能癥狀（如記憶力減退和注意力不集中）與新冠感染獨(dú)立相關(guān)［2］。極早期認(rèn)知功能障礙的知曉率、早期就診率和治療率較低［3］，給患者本人、家庭及社會(huì)帶來(lái)很大的壓力，而新冠感染可能引起認(rèn)知功能的損傷，導(dǎo)致阿爾茨海默病的患病率增加［2，4］，國(guó)外一項(xiàng)納入超過(guò)23萬(wàn)患者的大樣本回顧性隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，新冠感染后半年發(fā)生癡呆的風(fēng)險(xiǎn)是同時(shí)期流感患者的2.33倍［2］，另一項(xiàng)大樣本研究發(fā)現(xiàn)新冠感染后14～90 d發(fā)生癡呆的風(fēng)險(xiǎn)高于同時(shí)期流感患者［4］，其中高齡及女性患者在新冠感染后更易出現(xiàn)極早期認(rèn)知功能障礙［4］。早篩查、早發(fā)現(xiàn)、早治療有助于延緩疾病的發(fā)展，因此有必要對(duì)新冠感染康復(fù)者進(jìn)行極早期認(rèn)知功能的篩查。本研究采用橫斷面調(diào)查研究，以8條目癡呆篩查問(wèn)卷（8-item ascertain dementia，AD8）［5］評(píng)估新冠感染康復(fù)者的認(rèn)知功能現(xiàn)狀，探索極早期認(rèn)知功能障礙與遺留癥狀、心理健康、軀體健康、失眠、焦慮、創(chuàng)傷后應(yīng)激功能障礙（PTSD）等精神心理問(wèn)題的相關(guān)性，為針對(duì)性干預(yù)方案的制定提供依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 調(diào)查對(duì)象 于2020-08-20至2020-09-30，通過(guò)醫(yī)院病歷管理系統(tǒng)中的出院患者名單，隨機(jī)抽取2019年12月至2020年4月在武漢市新冠感染定點(diǎn)醫(yī)院接受住院治療的成年新冠感染康復(fù)者2 228例（湖北省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院682例，武漢市雷神山醫(yī)院1 014例，武漢市漢口醫(yī)院532例），通過(guò)手機(jī)短信聯(lián)系所抽取的康復(fù)者，共445例同意調(diào)查，同時(shí)通過(guò)新聞媒體招募129例同意調(diào)查的康復(fù)者，共計(jì)納入新冠感染康復(fù)者574例，最終完成認(rèn)知功能篩查的康復(fù)者311例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）確診新冠感染且經(jīng)治療后出院者；（2）年齡≥18周歲者；（3）能配合完成相關(guān)問(wèn)卷者；（4）自愿參與研究且簽署知情同意書(shū)者。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）存在行動(dòng)障礙者；（2）調(diào)查時(shí)未在武漢市者；（3）既往患抑郁、焦慮、睡眠障礙等精神類(lèi)疾病；（4）既往存在客觀認(rèn)知功能障礙者。本研究方案、數(shù)據(jù)采集表格、知情同意書(shū)等資料通過(guò)廣州中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)審批（審批號(hào)：BF2020-205-01），所有患者均簽署知情同意書(shū)。

1.2 調(diào)查工具 采用一般信息調(diào)查表采集患者人口學(xué)信息及既往疾病史，包括性別、年齡、基礎(chǔ)疾?。ê粑到y(tǒng)疾病、高血壓、糖尿病等）、入院新冠感染分型〔根據(jù)患者入院時(shí)臨床病歷，參照《關(guān)于印發(fā)新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第八版修訂版）的通知》［6］把新冠感染者重新分為非重型（輕型、普通型）和重型（重型、危重型）〕、出院至本次調(diào)查的間隔時(shí)間、隨訪時(shí)存在的各類(lèi)癥狀（失眠、疲倦乏力、咳嗽、胸悶、胸痛、氣短、心慌心悸、食欲減退）。

采用廣泛性焦慮量表（General Anxiety Disorder-7，GAD-7）［7］、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙檢查表（PTSD Check List–Civilian Version，PCL-C）［8］、健康狀況調(diào)查簡(jiǎn)表（Short-form health survey-36，SF-36）［9-10］、AD8對(duì)新冠感染康復(fù)者進(jìn)行評(píng)估。（1）GAD-7用于評(píng)價(jià)廣泛性焦慮癥，其內(nèi)部一致性系數(shù)為0.93，具有良好的信度和效度，主要內(nèi)容為詢(xún)問(wèn)患者在最近2周內(nèi)被每種癥狀困擾的頻率，回答選項(xiàng)“一點(diǎn)也不”“數(shù)天”“半天以上”和“幾乎每天”分別計(jì)分0、1、2、3分，累計(jì)計(jì)分0～21分，得分越高，焦慮程度越高，GAD-7得分≥10分，則考慮有廣泛性焦慮癥［7］。（2）PCL-C共17項(xiàng)條目，為評(píng)價(jià)普通人在平時(shí)生活（與戰(zhàn)爭(zhēng)相對(duì)而言）中遭遇創(chuàng)傷后的體驗(yàn)而設(shè)計(jì)，評(píng)價(jià)內(nèi)容為PTSD的3個(gè)主要的癥候群，包括反復(fù)體驗(yàn)、情感麻木和高度警覺(jué)癥候群。量表采用5級(jí)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，回答選項(xiàng)“一點(diǎn)也不”“有一點(diǎn)”“中度的”“相當(dāng)程度的”“極度的”依次計(jì)分1～5分，根據(jù)過(guò)去1個(gè)月自身的實(shí)際情況回答，采取累計(jì)計(jì)分的方式，分?jǐn)?shù)越高，代表PTSD發(fā)生的可能性越大，總分≥44分診斷為PTSD陽(yáng)性［8］。（3）SF-36包括36個(gè)問(wèn)題，由8個(gè)不同的維度和2個(gè)綜合測(cè)量組成，8個(gè)維度分別為生理功能、生理職能、軀體疼痛、一般健康狀況、精力、精神健康、社會(huì)功能及情感職能，2個(gè)綜合測(cè)量為軀體健康總測(cè)量（Physical Component Summary，PCS）及心理健康總測(cè)量（Mental Component Summary，MCS）。量表得分范圍為0～100分，得分越高提示生活狀態(tài)越好，得分<50分提示生理或心理健康水平降低［9-10］。得分換算的基本公式為：換算得分=（實(shí)際得分-該方面可能的最低得分）/（該方面可能的最高得分-最低得分）×100，“該方面可能的最低得分”及“該方面可能的最高得分”按照量表各條目的最高分及最低分設(shè)置［11］。（4）AD8用于極早期認(rèn)知功能障礙的篩查，共8個(gè)評(píng)估條目（①判斷力有無(wú)減退，②興趣愛(ài)好活動(dòng)有無(wú)減退，③是否不斷重復(fù)同一件事，④學(xué)習(xí)新工具有困難，⑤忘記當(dāng)前日期，⑥處理復(fù)雜的經(jīng)濟(jì)事務(wù)存在困難，⑦記住和別人的約定存在困難，⑧存在記憶和思考方面的問(wèn)題），回答“是”計(jì)1分，累計(jì)得分≥2分為篩查陽(yáng)性，提示存在極早期認(rèn)識(shí)功能障礙，調(diào)查對(duì)象納入完成后，依據(jù)AD8評(píng)分分組［5］。

1.3 調(diào)查方法 本研究為橫斷面研究，由4名調(diào)查人員，經(jīng)培訓(xùn)后以面對(duì)面隨訪的方式在湖北省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院對(duì)調(diào)查對(duì)象展開(kāi)問(wèn)卷調(diào)查，調(diào)查表內(nèi)容由調(diào)查對(duì)象獨(dú)立填寫(xiě)，如遇到不能理解的內(nèi)容，由調(diào)查人員以統(tǒng)一用語(yǔ)進(jìn)行解釋?zhuān)⒂烧{(diào)查對(duì)象根據(jù)自己的理解做出回答，不限制問(wèn)卷填答時(shí)間，隨訪時(shí)存在的各類(lèi)癥狀由調(diào)查對(duì)象依據(jù)實(shí)際情況自行填答。填答完成后，由調(diào)查人員統(tǒng)一檢查并回收問(wèn)卷。一般信息中的基礎(chǔ)疾病、新冠感染相關(guān)病史、出院至本次調(diào)查的間隔時(shí)間由4名調(diào)查員于病歷管理系統(tǒng)中檢索獲得，若病歷管理系統(tǒng)中無(wú)患者相關(guān)資料，則以患者填寫(xiě)的“一般信息調(diào)查表”為準(zhǔn)。本研究經(jīng)湖北省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院、武漢市雷神山醫(yī)院及武漢市漢口醫(yī)院病歷管理系統(tǒng)獲取的所有患者資料分別經(jīng)上述醫(yī)院授權(quán)。

1.4 質(zhì)量控制方法 （1）研究開(kāi)始前對(duì)參加試驗(yàn)的所有研究人員進(jìn)行統(tǒng)一培訓(xùn)；（2）調(diào)查完成后由負(fù)責(zé)人員逐項(xiàng)審核調(diào)查表，查看表格是否有漏填、錯(cuò)填，是否符合邏輯性，若不合邏輯，研究人員以電話隨訪的方式進(jìn)一步確認(rèn)填寫(xiě)內(nèi)容；（3）數(shù)據(jù)采取雙人雙錄入的方式進(jìn)行錄入，確保數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 本研究通過(guò)“北京壹道科研數(shù)據(jù)管理平臺(tái)”（http://219.234.152.23:8088/）同步建立電子調(diào)查表，雙人雙錄入方式錄入數(shù)據(jù)。數(shù)據(jù)清理完成、交叉核對(duì)確定一致之后，鎖定數(shù)據(jù)庫(kù)，用R 3.3.2軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)及方差齊性檢驗(yàn)，服從正態(tài)分布和方差齊的計(jì)量資料采用（±s）描述，組間比較采用t檢驗(yàn)；不服從正態(tài)分布或方差不齊的計(jì)量資料采用中位數(shù)（下四分位數(shù)，上四分位數(shù)）〔M（P25，P75）〕描述，組間比較采用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用構(gòu)成比/率描述，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。通過(guò)多元Logistic回歸評(píng)價(jià)性別、年齡、基礎(chǔ)疾病、入院新冠感染分型等變量對(duì)極早期認(rèn)知功能障礙的影響。以限制性立方樣條函數(shù)模型評(píng)估焦慮水平和極早期認(rèn)知功能障礙的量效關(guān)系，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 是否存在極早期認(rèn)知功能障礙新冠感染康復(fù)者的一般情況比較 311例新冠感染康復(fù)者中，170例（54.7%）存在極早期認(rèn)知功能障礙，141例（45.3%）不存在極早期認(rèn)知功能障礙；男115例（37.0%），女196例（63.0%）；平均年齡（56.2±11.4）歲，≤39歲 者30例（9.6%），40～59歲者152例（48.9%），≥60歲者129例（41.5%）；患有呼吸系統(tǒng)疾病者12例（3.8%），高血壓者71例（22.8%），糖尿病者33例（10.6%），冠心病者17例（5.5%），腦血管病者9例（2.9%）；入院新冠感染分型為非重型249例（80.1%），重型62例（19.9%）；出院至本次調(diào)查的平均時(shí)間為193.7 d。是否存在極早期認(rèn)知功能障礙的新冠感染康復(fù)者性別、年齡比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；基礎(chǔ)疾病、入院新冠感染分型及出院至本次調(diào)查的間隔時(shí)間比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）（表1）。

表1 是否存在極早期認(rèn)知功能障礙新冠感染康復(fù)者的一般情況比較Table 1 Comparison of general information of COVID-19 convalescents with and without very early cognitive impairment

2.2 是否存在極早期認(rèn)知功能障礙新冠感染康復(fù)者的出院后遺留癥狀比較 存在出院后遺留癥狀者230例（23.9%），其中存在極早期認(rèn)知功能障礙組出現(xiàn)失眠、疲倦乏力、胸悶、氣短、食欲減退的患者占比高于不存在極早期認(rèn)知功能障礙組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05，表2）。

表2 是否存在極早期認(rèn)知功能障礙新冠感染康復(fù)者的出院后遺留癥狀比較〔n（%）〕Table 2 Comparison of post-discharge residual symptoms in COVID-19 convalescents with and without very early cognitive impairment

2.3 不同極早期認(rèn)知功能障礙新冠感染康復(fù)者的焦慮、PTSD及SF-36得分情況比較 311例新冠感染康復(fù)者中，有廣泛性焦慮癥者27例（8.7%），PTSD陽(yáng)性者25例（8.0%）。SF-36生理功能得分為（87.7±12.8）分，生理職能得分為〔25.0（0，100.0）〕分，軀體疼痛得分為（86.9±22.8）分，一般健康狀況得分為（60.0±21.5）分，精力得分為（64.1±21.1）分，精神健康得分為（57.2±17.3）分，社會(huì)功能得分為〔50.0（25.0，100.0）〕分，情感職能得分為〔66.7（0，100.0）〕分，PCS得分為（51.1±7.9）分，PCS<50分者132例（42.4%），MCS得分為（40.0±11.0）分，MCS<50分者244例（78.4%）。極早期認(rèn)知功能障礙組中，有廣泛性焦慮癥者、PTSD陽(yáng)性者、PCS<50分者、MCS<50分者的比例高于不存在極早期認(rèn)知功能障礙組（P<0.01），且極早期認(rèn)知障礙組SF-36生理功能、生理職能、軀體疼痛、一般健康狀況、精力、精神健康、社會(huì)功能、情感職能、PCS及MCS得分較不存在極早期認(rèn)知功能障礙組低（P<0.01，表3）。

表3 是否存在極早期認(rèn)知功能障礙新冠感染康復(fù)者的焦慮、PTSD及SF-36得分情況比較Table 3 Comparison of anxiety，post-traumatic stress disorder，and SF-36 scores among COVID-19 convalescents with and without very early cognitive impairment

2.4 新冠感染康復(fù)者極早期認(rèn)知功能障礙影響因素的多元Logistic回歸分析 以是否存在極早期認(rèn)知功能障礙為因變量（賦值：否=0，是=1），以性別、年齡、失眠、疲倦乏力、胸悶、氣短、食欲減退、廣泛性焦慮癥、PTSD陽(yáng)性、PCS得分情況、MCS得分情況為自變量，結(jié)果顯示女性〔OR（95%CI）=2.658（1.528，4.625）〕、高齡〔OR（95%CI）=3.736（1.083，12.890）〕、有廣泛性焦慮癥〔OR（95%CI）=5.081（1.229，21.008）〕是新冠感染康復(fù)者存在極早期認(rèn)知功能障礙的影響因素（P<0.05，表4）。

表4 新冠感染康復(fù)者極早期認(rèn)知功能障礙影響因素的多元Logistic回歸分析Table 4 A multivariate Logistic regression analysis of factors influencing very early cognitive impairment in COVID-19 convalescents

使用限制性立方樣條函數(shù)模型分析焦慮程度和極早期認(rèn)知功能障礙之間的量效關(guān)系，調(diào)整年齡和性別后，得到的曲線如圖1所示，非線性檢驗(yàn)P=0.13，表明焦慮程度和極早期認(rèn)知功能障礙存在線性量效關(guān)系，即焦慮水平越高，極早期認(rèn)知功能障礙的可能性越大（圖1）。

圖1 焦慮程度和極早期認(rèn)知功能障礙的量效關(guān)系Figure 1 Association between anxiety level and very early cognitive impairment

3 討論

新冠感染可能導(dǎo)致患者發(fā)生認(rèn)知障礙和癡呆的風(fēng)險(xiǎn)增加［12］。本研究利用AD8量表對(duì)康復(fù)后半年的患者展開(kāi)初篩，結(jié)果顯示在新冠感染康復(fù)后半年，54.7%的康復(fù)者極早期認(rèn)知功能障礙篩查陽(yáng)性。FERRUCCI等［13］在出院后5個(gè)月和1年分別隨訪了76名康復(fù)者，發(fā)現(xiàn)出院后5個(gè)月，超過(guò)一半（63.2%）的患者在語(yǔ)言功能、注意力、反應(yīng)速度、視覺(jué)空間記憶等能力的測(cè)試中至少出現(xiàn)1項(xiàng)異常。宣國(guó)等［14］用AD8量表對(duì)社區(qū)老人（>60歲）的認(rèn)知功能進(jìn)行評(píng)估，發(fā)現(xiàn)極早期認(rèn)知功能障礙的檢出率為11.51%，可見(jiàn)新冠感染康復(fù)者的極早期認(rèn)知功能障礙檢出率遠(yuǎn)高于一般人群。此外，其他多項(xiàng)研究也發(fā)現(xiàn)新冠病毒感染后人群極早期認(rèn)知功能障礙發(fā)生率增加［15-18］。

新冠感染康復(fù)后出現(xiàn)極早期認(rèn)知功能障礙可能涉及多方面機(jī)制。首先，重度新冠感染患者常發(fā)生低氧血癥，導(dǎo)致認(rèn)知功能出現(xiàn)損傷。對(duì)新冠感染死亡患者的研究發(fā)現(xiàn)，幾乎所有患者都存在急性缺氧缺血性損傷，還有許多存在出血性和單純?nèi)毖怨Ｋ馈⑿∧z質(zhì)細(xì)胞活化伴小膠質(zhì)細(xì)胞結(jié)節(jié)及噬神經(jīng)細(xì)胞現(xiàn)象［19］；其次，機(jī)體的免疫應(yīng)答失調(diào)導(dǎo)致的系統(tǒng)性慢性炎性反應(yīng)可能造成腦損傷，進(jìn)而導(dǎo)致極早期認(rèn)知功能障礙［20］；最后，病毒可能通過(guò)血行感染、神經(jīng)逆行感染等途徑直接侵犯中樞神經(jīng)系統(tǒng)，從而造成神經(jīng)元損傷［21］。

本研究發(fā)現(xiàn)女性和高齡患者更容易發(fā)生極早期認(rèn)知功能障礙，這與既往研究結(jié)果類(lèi)似［15］。精神心理疾?。ㄈ缡?、焦慮、PTSD）和極早期認(rèn)知功能障礙相關(guān)，在校正了年齡、性別、基礎(chǔ)疾病、遺留癥狀之后，焦慮仍與極早期認(rèn)知功能障礙相關(guān)〔OR（95%CI）=5.081（1.229，21.008）〕，焦慮的康復(fù)者出現(xiàn)極早期認(rèn)知功能障礙的風(fēng)險(xiǎn)約是無(wú)焦慮者的5.081倍。FERRETTI等［22］及MENDEZ［23］發(fā)現(xiàn)68%～71%的阿爾茨海默病患者伴有焦慮癥狀，研究也發(fā)現(xiàn)存在焦慮癥狀和極早期認(rèn)知功能障礙獨(dú)立相關(guān)。梁小妞等［24］調(diào)查了50歲以上社區(qū)老人焦慮、抑郁和極早期認(rèn)知功能障礙的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)抑郁和極早期認(rèn)知功能障礙獨(dú)立相關(guān)，而在女性中焦慮情緒和極早期認(rèn)知功能障礙獨(dú)立相關(guān)。既往基于社區(qū)人群（≥55歲）的大型縱向研究（4.5年）發(fā)現(xiàn)，基線時(shí)存在焦慮癥狀是患阿爾茨海默病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［25］。因此，調(diào)整、減輕康復(fù)者的焦慮水平，對(duì)調(diào)整生活質(zhì)量至關(guān)重要，可能有助于改善患者的認(rèn)知狀況［26］。

綜上所述，由于癡呆的不可逆性，早期篩查及治療顯得尤為重要，AD8量表操作簡(jiǎn)單，對(duì)于識(shí)別早期極早期認(rèn)知功能障礙的靈敏度為74%，特異度為86%［27］，可有效反映極早期主觀認(rèn)知功能障礙，可用于早期篩查具有癡呆轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)的極早期認(rèn)知功能障礙群體。對(duì)于新冠感染康復(fù)者，特別是老年女性及存在焦慮情緒的康復(fù)者，有必要在社區(qū)層面廣泛開(kāi)展認(rèn)知功能篩查，及時(shí)干預(yù)患者的精神心理問(wèn)題（特別是焦慮癥狀），可能有助于改善患者認(rèn)知功能，預(yù)防阿爾茨海默病的發(fā)生。本研究存在一定局限性：第一，未能獲取康復(fù)者患新冠感染之前的認(rèn)知功能篩查數(shù)據(jù)（AD8評(píng)分），這可能導(dǎo)致新冠感染病毒對(duì)極早期認(rèn)知功能障礙的影響被高估，為降低此影響，本研究排除了既往存在阿爾茨海默病的患者；第二，研究的樣本量相對(duì)較小，限制了研究的外推性；第三，未能調(diào)查患者的職業(yè)、學(xué)歷、吸煙、飲酒史等信息，這可能導(dǎo)致進(jìn)行癡呆危險(xiǎn)因素分析時(shí)產(chǎn)生偏差；第四，研究發(fā)現(xiàn)新冠感染患者出院后極早期認(rèn)知功能障礙（如注意力和記憶問(wèn)題）會(huì)持續(xù)6周或更長(zhǎng)時(shí)間［28］，本研究未對(duì)極早期認(rèn)知功能障礙的可逆性進(jìn)行研究，未來(lái)有必要進(jìn)行更大樣本的研究以評(píng)估更多人口學(xué)及社會(huì)學(xué)因素對(duì)極早期認(rèn)知功能障礙的影響。

作者貢獻(xiàn)：華俏麗負(fù)責(zé)統(tǒng)計(jì)分析、文章撰寫(xiě)；劉慧玲、徐曉花、王前、周鑫負(fù)責(zé)隨訪患者，收集、錄入數(shù)據(jù)；鄭丹文、劉云濤負(fù)責(zé)設(shè)計(jì)研究，準(zhǔn)備倫理審核材料，溝通協(xié)調(diào)；楊榮源、丁邦晗、郭建文、張忠德負(fù)責(zé)指導(dǎo)研究設(shè)計(jì)、文章寫(xiě)作，并負(fù)責(zé)審核、修改文章。

本文無(wú)利益沖突。