李納 ，劉楠 ，張愛玲 ，李麗 ，萬鼎銘 ，張曉堅(jiān) （1.鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院藥學(xué)部，鄭州 50052；2.河南省精準(zhǔn)臨床藥學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，鄭州 50052；.河南省精準(zhǔn)臨床藥學(xué)應(yīng)用與轉(zhuǎn)化工程研究中心，鄭州 50052；.鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院血液科，鄭州 50052）

隨著碳青霉烯類藥物在臨床廣泛和（或）不合理使用，耐碳青霉烯類肺炎克雷伯菌（carbapenem-resistant Klebsiella pneumoniae，CRKP）不斷出現(xiàn)，患者一旦感染，可選擇的治療藥物有限，給臨床抗感染治療帶來了巨大挑戰(zhàn)[1]。血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者是CRKP感染的高危人群，且由于該類患者存在中性粒細(xì)胞減少、免疫抑制劑應(yīng)用等免疫功能缺陷，使得患者發(fā)生CRKP-血流感染（bloodstream infection，BSI）后的病死率更高，28 d病死率可達(dá)77.3%[2]。

關(guān)于耐碳青霉烯類腸桿菌科細(xì)菌（carbapenemresistant Enterobacteriaceae，CRE）感染的治療方案，相關(guān)指南推薦足劑量聯(lián)合治療，一般以多黏菌素或替加環(huán)素或頭孢他啶阿維巴坦為基礎(chǔ)，聯(lián)用碳青霉烯類[最低抑菌濃度（munimum inhibitory concentration，MIC）≤8 mg/L]、氨基糖苷類、磷霉素、氨曲南等藥物[3―4]。多黏菌素B主要用于耐藥革蘭氏陰性菌感染的治療，對多種病原菌高度敏感，但由于其異質(zhì)性耐藥率超過14%，且會(huì)引發(fā)腎毒性和神經(jīng)毒性，故不推薦單獨(dú)使用[5―6]。為此，本研究探討了多黏菌素B治療血液系統(tǒng)惡性腫瘤伴CRKP-BSI的有效性和安全性，旨在為臨床用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

本研究的納入標(biāo)準(zhǔn)包括：（1）罹患血液系統(tǒng)惡性腫瘤者；（2）臨床細(xì)菌學(xué)血培養(yǎng)結(jié)果示CRKP陽性者；（3）多黏菌素B連續(xù)使用至少3 d者。

本研究的排除標(biāo)準(zhǔn)包括：（1）既往存在腎功能不全者；（2）合并其他細(xì)菌及真菌感染者；（3）住院時(shí)間少于7 d者。

1.2 資料來源

回顧性收集2019年9月－2021年6月于我院接受至少3 d多黏菌素B治療的10例血液系統(tǒng)惡性腫瘤伴CRKP-BSI患者的資料，主要包括人口學(xué)特征、基礎(chǔ)疾病、臨床表現(xiàn)、炎癥指標(biāo)變化[降鈣素原（procalcitonin，PCT）、C反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）]、細(xì)菌耐藥性和藥敏試驗(yàn)結(jié)果、肝腎功能變化、轉(zhuǎn)歸以及不良反應(yīng)發(fā)生情況。本研究方案經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，倫理審查編號為2021-KY-0518-001。

1.3 治療方案

所有患者初始均采用以多黏菌素B+替加環(huán)素+碳青霉烯類藥物（亞胺培南西司他丁、美羅培南）為基礎(chǔ)的三聯(lián)治療方案（其中3例為聯(lián)用注射用亞胺培南西司他丁鈉，7例為聯(lián)用注射用美羅培南）。用法用量如下：注射用硫酸多黏菌素B（上海上藥第一生化藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H31022631，規(guī)格50萬單位）負(fù)荷劑量2.5 mg/kg（相當(dāng)于2.5萬單位/kg），維持劑量1.25 mg/kg（相當(dāng)于1.25萬單位/kg），q12 h，靜脈滴注時(shí)間不少于1 h；注射用替加環(huán)素（江蘇豪森藥業(yè)集團(tuán)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20123394，規(guī)格50 mg）負(fù)荷劑量200 mg，維持劑量100 mg，q12 h，靜脈滴注30～60 min；注射用亞胺培南西司他丁鈉（美國Merck Sharp & Dohme Corp.，國藥準(zhǔn)字J20180060，規(guī)格為亞胺培南500 mg和西司他丁500 mg）1 g（以亞胺培南含量計(jì)算），q6 h，靜脈滴注2 h；注射用美羅培南[日本 Sumitomo Pharma Co.，Ltd. Qita Plant，國藥準(zhǔn)字J20140169，規(guī)格0.5 g（按C17H25N3O5S計(jì)）]2 g，q8 h，靜脈滴注2 h；注射用頭孢他啶阿維巴坦鈉[意大利ACS Dobfar S.p.A.，注冊證號 H20190038，規(guī)格 2.5 g（C22H22N6O7S22.0 g與C7H11N3O6S 0.5 g）]2.5 g，q8 h，靜脈滴注2 h；注射用氨曲南（?？谑兄扑帍S有限公司，國藥準(zhǔn)字H20093760，規(guī)格0.5 g）2 g，q8 h，靜脈滴注。若血培養(yǎng)陽性患者在接受治療后連續(xù)2～3次血培養(yǎng)均為陰性，且臨床癥狀、體征、炎癥指標(biāo)均好轉(zhuǎn)或接近正常，則再繼續(xù)治療7～10 d方可考慮停藥[7]。

1.4 療效判定標(biāo)準(zhǔn)和安全性評價(jià)

根據(jù)《抗菌藥物臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》將療效分為治愈和無效。治愈：患者癥狀、體征均消失或完全恢復(fù)正常，且影像學(xué)和實(shí)驗(yàn)室檢查等非微生物學(xué)指標(biāo)均恢復(fù)正常；無效：患者癥狀、體征持續(xù)或不完全消失或惡化或出現(xiàn)了新的癥狀或體征，包括自動(dòng)出院和死亡[8]。安全性評價(jià)包括患者血肌酐、尿素、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶等指標(biāo)和其他相關(guān)癥狀。

1.5 分析方法

采用SPSS 19.0軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行描述性分析。

2 結(jié)果

2.1 患者基本情況及主要臨床癥狀

10例患者中，男性8例、女性2例；平均年齡（46.7±14.0）歲；平均體質(zhì)量（64.2±11.5）kg。有6例患者為急性白血病化療后出現(xiàn)骨髓抑制，4例患者為造血干細(xì)胞移植狀態(tài)。所有患者均伴有中性粒細(xì)胞減少，且持續(xù)時(shí)間不等，平均（14.1±6.4）d；所有患者均出現(xiàn)發(fā)熱（熱峰41 ℃）、寒顫、乏力，同時(shí)有3例合并惡心、嘔吐，3例肛周疼痛、肛周皮膚黏膜潰爛，2例腹瀉，1例牙齦腫痛，5例低蛋白血癥，4例心功能不全，4例感染性休克?；颊呋举Y料見表1。

2.2 細(xì)菌耐藥性和藥敏試驗(yàn)結(jié)果

10例患者血培養(yǎng)均為陽性，8例患者肛周拭子培養(yǎng)均為陽性（表1）；共檢出11株CRKP，其中10株CRKP產(chǎn)肺炎克雷伯菌碳青霉烯酶（Klebsiella pneumoniae carbapenemase，KPC），1株CRKP（患者10）同時(shí)產(chǎn)KPC和金屬β-內(nèi)酰胺酶（metal-beta-lactamase，MBL）。藥敏試驗(yàn)結(jié)果顯示，所有菌株對哌拉西林他唑巴坦、頭孢哌酮舒巴坦、頭孢他啶、頭孢吡肟、氨曲南、亞胺培南、美羅培南、左氧氟沙星耐藥；5株對阿米卡星敏感，2株對復(fù)方磺胺甲噁唑敏感，7株對替加環(huán)素敏感，9株對黏菌素敏感。結(jié)果見表2。

表1 患者基本資料

表2 11株CRKP的藥敏試驗(yàn)結(jié)果[MIC/（μg/mL）]

2.3 治療后患者的指標(biāo)變化

所有患者治療前（用藥天數(shù)0天時(shí)）CRP、PCT均升高，最高值分別可達(dá)332.28 mg/L和23.29 ng/mL。治療后，6例患者體溫均恢復(fù)正常，CRP、PCT逐漸下降；4例患者體溫、CRP、PCT出現(xiàn)反復(fù)?；颊唧w溫、CRP、PCT變化趨勢見圖1～圖3。

圖1 10例患者治療后體溫變化趨勢圖

圖2 10例患者治療后CRP變化趨勢圖

圖3 10例患者治療后PCT變化趨勢圖

2.4 患者轉(zhuǎn)歸情況

10例患者使用以多黏菌素B+替加環(huán)素+碳青霉烯類藥物為基礎(chǔ)的三聯(lián)治療方案后，大部分患者體溫逐漸恢復(fù)正常，炎癥指標(biāo)逐漸下降，感染得到控制，其中6例患者治愈出院，4例患者（患者5、6、7、10）因感染性休克治療無效死亡。患者1、2停用多黏菌素B后，繼續(xù)使用美羅培南+替加環(huán)素治療7～14 d后治愈出院；患者3、4、9未進(jìn)行降階梯治療，采用多黏菌素B+美羅培南+替加環(huán)素聯(lián)合方案治療9～14 d后治愈出院；患者5、6、7、8、10出現(xiàn)多黏菌素B耐藥或病情進(jìn)展迅速，其中患者7、8、10改用頭孢他啶阿維巴坦為基礎(chǔ)的聯(lián)合方案治療后，僅患者8治愈出院。

2.5 不良反應(yīng)發(fā)生情況

治療期間，患者1、6、7、9的尿素和血肌酐水平均升高，分別為（20.3±5.9）mmol/L、（152.8±64.2）μmol/L，其中患者1、9停藥后，腎功能逐漸恢復(fù)正常。患者1、2、6、7的丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶水平均升高，分別為（180.0±118.4）、（138.0±40.1）U/L，這些患者均使用了具有肝毒性的藥物替加環(huán)素，其中患者1、2經(jīng)過保肝等對癥治療后，肝功能逐漸恢復(fù)正常；患者6、7因感染性休克死亡。所有患者均未發(fā)生多黏菌素B相關(guān)的嚴(yán)重不良事件。

3 典型病例治療過程示例

（1）患者8為急性淋巴細(xì)胞白血病化療后骨髓抑制期，出現(xiàn)發(fā)熱（熱峰41 ℃），血培養(yǎng)檢出產(chǎn)KPC的CRKP，僅對多黏菌素B和替加環(huán)素敏感，CRP、PCT分別為143.48 mg/L、12.12 ng/mL，遂給予多黏菌素B+美羅培南+替加環(huán)素進(jìn)行抗感染治療后，患者體溫逐漸恢復(fù)正常，CRP、PCT也分別下降至40.5 mg/L、0.75 ng/mL。但經(jīng)多黏菌素B治療11 d后，該患者再次出現(xiàn)發(fā)熱，CRP、PCT又升至73.95 mg/L、1.57 ng/mL，血培養(yǎng)再次檢出CRKP，該菌對多黏菌素B耐藥。遂停用多黏菌素B，改用注射用頭孢他啶阿維巴坦鈉2.5 g，q8 h，靜脈滴注2 h，抗感染治療3 d，但患者仍出現(xiàn)間斷性低熱。再加用注射用氨曲南2 g，q8 h，靜脈滴注，繼續(xù)抗感染治療13 d后，患者未出現(xiàn)發(fā)熱，CRP、PCT分別下降至3.14 mg/L、0.12 ng/mL。該患者治愈出院。

（2）患者7的中性粒細(xì)胞減少時(shí)間較長，持續(xù)時(shí)間為21 d，并于造血干細(xì)胞移植前3 d出現(xiàn)發(fā)熱（熱峰39.3 ℃），使用美羅培南+替加環(huán)素經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療后，肛周拭子檢出產(chǎn)KPC的CRKP，加用多黏菌素B后體溫恢復(fù)正常，CRP、PCT分別從128.98 mg/L、22.32 ng/mL下降至9 mg/L、0.75 ng/mL。但治療后第10天（移植后11 d），患者又出現(xiàn)發(fā)熱，體溫為38 ℃，遂經(jīng)驗(yàn)性加用替考拉寧進(jìn)行抗陽性菌治療，該患者仍持續(xù)發(fā)熱，CRP、PCT上升至173.61 mg/L、1.26 ng/mL。使用多黏菌素B治療20 d后，血培養(yǎng)檢出耐多黏菌素B的CRKP，故改為注射用頭孢他啶阿維巴坦鈉2.5 g，q8 h，靜脈滴注2 h+注射用美羅培南2 g，q8 h，靜脈滴注 2 h，但在調(diào)整用藥方案3 d后，該患者因感染性休克、膿毒血癥、多器官功能衰竭經(jīng)搶救無效死亡。

（3）患者10于造血干細(xì)胞移植后第1天，肛周拭子檢出產(chǎn)MBL的CRKP，經(jīng)驗(yàn)性給予亞胺培南西司他丁治療期間患者未發(fā)熱，CRP、PCT處于正常范圍內(nèi)；移植后第7天，患者出現(xiàn)發(fā)熱（熱峰38.7 ℃），CRP、PCT分別升至84.91 mg/L、3.02 ng/mL，遂加用多黏菌素B+替加環(huán)素進(jìn)行抗感染治療。移植后第11天，患者仍處于骨髓抑制期，反復(fù)高熱（熱峰39.9 ℃），CRP、PCT分別上升至150.00 mg/L、14.19 ng/mL，同時(shí)肛周拭子和血培養(yǎng)均檢出同時(shí)產(chǎn)KPC和MBL的CRKP，遂改用注射用頭孢他啶阿維巴坦鈉2.5 g，q8 h，靜脈滴注 2 h+注射用氨曲南2 g，q8 h，靜脈滴注，繼續(xù)抗感染治療，但患者病情進(jìn)展迅速，于移植后第12天，因感染性休克、膿毒血癥經(jīng)搶救無效死亡。

4 討論

4.1 CRKP感染和死亡因素分析

血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者常伴有中性粒細(xì)胞減少，其感染后的臨床表現(xiàn)不典型，僅表現(xiàn)為反復(fù)高熱、寒顫、乏力等，且感染部位不明確，病原菌培養(yǎng)陽性率較低，死亡率較高[9]。本研究納入10例患者的血培養(yǎng)均檢出CRKP，其中8例肛周拭子培養(yǎng)為陽性。有研究報(bào)道，CRKP直腸定植、嚴(yán)重中性粒細(xì)胞減少、BSI發(fā)病前30 d內(nèi)有創(chuàng)機(jī)械通氣的使用是血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者發(fā)生CRKP-BSI的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，該類患者應(yīng)積極接受CRKP直腸定植篩查[2]。Liu等[10]研究發(fā)現(xiàn)，未恢復(fù)正常的中性粒細(xì)胞減少癥、腹瀉和紅細(xì)胞分布寬度＞14%是血液系統(tǒng)惡性腫瘤伴CRKP-BSI患者死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。本研究中，有4例患者死亡，除患者10外，患者5、6、7的中性粒細(xì)胞減少時(shí)間均持續(xù)20 d以上。

4.2 聯(lián)合治療方案的探討

本研究中，所有患者初始均采用多黏菌素B+替加環(huán)素+亞胺培南西司他丁或美羅培南的三聯(lián)治療方案。替加環(huán)素血藥濃度偏低，不常規(guī)用于CRE-BSI的治療，但當(dāng)治療藥物有限時(shí)，也可以加大劑量與其他藥物合用[3]。替加環(huán)素藥動(dòng)學(xué)特征呈線性，增加給藥劑量可提高24 h內(nèi)穩(wěn)態(tài)血藥濃度時(shí)間曲線下面積（AUC0－24h）/MIC的比值，從而增強(qiáng)對BSI的抗菌效果[11]。Zhou等[12]在對廣泛耐藥革蘭氏陰性菌感染的血液病患者進(jìn)行治療時(shí)發(fā)現(xiàn)，大劑量替加環(huán)素（負(fù)荷劑量200 mg，維持劑量100 mg，q12 h）與標(biāo)準(zhǔn)劑量替加環(huán)素（負(fù)荷劑量100 mg，維持劑量50 mg，q12 h）的30 d生存率比較，差異雖無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但大劑量替加環(huán)素可能會(huì)提高患者的治療效果。Geng等[13]研究也發(fā)現(xiàn)，與接受標(biāo)準(zhǔn)劑量替加環(huán)素治療的重癥患者相比，接受大劑量替加環(huán)素治療患者的病死率降低了24.3%，生存期明顯延長，且未增加不良事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

體外研究表明，多黏菌素聯(lián)合碳青霉烯類藥物具有協(xié)同作用，同時(shí)還可抑制或延遲多黏菌素耐藥的發(fā)展[14]。最新研究結(jié)果顯示，多黏菌素聯(lián)合治療與單藥治療多重耐藥菌感染的臨床研究薈萃分析的優(yōu)勢比為0.81[95%置信區(qū)間（0.65，1.01），P＝0.06]，雖兩者差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但多黏菌素聯(lián)合治療有降低患者病死率的趨勢，可優(yōu)先選擇碳青霉烯類藥物作為多黏菌素治療的輔助藥物[15]?？梢娫谌狈ζ渌行幬锏那闆r下，基于多黏菌素聯(lián)合治療CRKP感染可能會(huì)更有價(jià)值，但尚需高質(zhì)量的多中心研究進(jìn)一步驗(yàn)證。

4.3 多黏菌素B的耐藥分析與治療方案調(diào)整

多黏菌素B在使用過程中可能產(chǎn)生異質(zhì)性耐藥，主要是由于細(xì)菌在長期的藥物選擇性壓力作用下，分化出部分耐藥的細(xì)菌亞群，當(dāng)其MIC比原細(xì)菌群的MIC高8倍時(shí)，可導(dǎo)致臨床治療失敗[16]。因此，一般采用以多黏菌素B為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療，可在增強(qiáng)抗菌效果的同時(shí)延緩耐藥性的發(fā)生。

頭孢他啶阿維巴坦能可逆性抑制KPC，但是對金屬酶無效，用于CRKP感染時(shí)，對于產(chǎn)金屬酶的菌株，需要聯(lián)合氨曲南[17]。由于產(chǎn)金屬酶的腸桿菌會(huì)同時(shí)伴有產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶或AmpC酶，導(dǎo)致氨曲南對這些菌株的抗菌活性僅為30%；聯(lián)合阿維巴坦或頭孢他啶阿維巴坦后，氨曲南可對約80%的產(chǎn)金屬酶的腸桿菌表現(xiàn)出較高的抗菌活性[18]。本研究中，患者8出現(xiàn)多黏菌素B耐藥后，起初改用頭孢他啶阿維巴坦+美羅培南后，抗感染療效欠佳；加用氨曲南后，感染逐漸控制，不排除此CRKP同時(shí)產(chǎn)金屬酶的可能。任艷麗等[19]研究表明，氨曲南和頭孢他啶阿維巴坦具有協(xié)同作用，對產(chǎn)金屬酶和雙酶菌株均有較強(qiáng)的抗菌活性。本研究中，患者10培養(yǎng)出CRKP雙酶菌株，雖加用頭孢他啶阿維巴坦聯(lián)合氨曲南治療，但該患者仍因感染性休克死亡，這可能與延遲治療有關(guān)?？紤]到氨曲南具有劑量限制性肝毒性，建議使用2 g，q8 h，緩慢滴注3 h，以獲得較好的抗菌效果，降低肝毒性的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[20]。

4.4 多黏菌素B的不良反應(yīng)分析

多黏菌素不良反應(yīng)以腎毒性最為常見，發(fā)生率為30%～60%；神經(jīng)毒性的發(fā)生率小于7%；此外，有8%～15%的患者使用多黏菌素B后還會(huì)發(fā)生皮膚色素沉著[6]。本研究納入的10例患者使用多黏菌素B后，均未發(fā)生神經(jīng)毒性和皮膚色素沉著；有4例患者用藥期間出現(xiàn)尿素和血肌酐升高，其中2例患者停藥后腎功能恢復(fù)正常。多黏菌素B的腎毒性具有劑量和時(shí)間依賴性，平均腎毒性發(fā)生時(shí)間為（4.2±0.7）d，83.3%的患者在停藥1周后可恢復(fù)[21]。Wagenlehner等[22]薈萃分析表明，多黏菌素類藥物的使用、高劑量、高齡、合用腎毒性藥物的數(shù)量以及利尿劑、糖肽類或血管升壓類藥物的聯(lián)合使用均可導(dǎo)致腎毒性的發(fā)生率顯著升高。此外，伴低蛋白血癥、腎功能不全、糖尿病等疾病也會(huì)增加多黏菌素類藥物的腎毒性發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[23]。由于多黏菌素B的治療窗窄，因此建議用藥期間進(jìn)行治療藥物監(jiān)測，及時(shí)調(diào)整給藥劑量，從而在維持療效的同時(shí)降低腎毒性的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[6]。雖然有研究認(rèn)為，N-乙酰半胱氨酸、姜黃素、水飛薊素、褪黑素、維生素C和E等抗氧化劑和抗凋亡劑與多黏菌素類藥物聯(lián)用可降低后者的腎毒性[24―25]，但仍需更多的臨床研究來驗(yàn)證。

綜上所述，本研究回顧性分析了多黏菌素B治療血液系統(tǒng)惡性腫瘤伴CRKP-BSI患者的有效性和安全性，多黏菌素B可作為此類患者的治療用藥。納入的10例患者中有6例經(jīng)治療后獲得治愈，且所有患者均未發(fā)生多黏菌素B相關(guān)的嚴(yán)重不良事件。本研究的局限性為：由于本研究屬于回顧性、小樣本人群研究，尚不能明確多黏菌素B的臨床優(yōu)勢，故后續(xù)尚需大規(guī)模、多中心研究進(jìn)一步評價(jià)。