王倩菲，李萍

西安市人民醫(yī)院新生兒科，陜西 西安 710000

新生兒高膽紅素血癥世界發(fā)生率約為70%，在新生兒常見疾病中居于首位。該病的主要特征是血清膽紅素異常升高，如不及時(shí)治療，隨著病情不斷進(jìn)展則可能會(huì)引起患兒的心肌或神經(jīng)系統(tǒng)永久性損傷[1]。S-100 是星形膠質(zhì)細(xì)胞激活的一個(gè)重要標(biāo)志物，與神經(jīng)系統(tǒng)的損傷具有密不可分的關(guān)系[2]。同時(shí)血清總膽紅素/白蛋白(TSB/albumin，B/A)比值也能夠反映膽紅素神經(jīng)毒性，有研究已將其作為膽紅素腦損傷的診斷指標(biāo)之一[3]。而胰島素樣生長因子-1 (Insulin like growth factor-1，IGF-1)是由垂體分泌的生長激素在肝臟細(xì)胞中轉(zhuǎn)化而形成，能夠調(diào)節(jié)胎兒生長發(fā)育，與新生兒高膽紅素的預(yù)后密切相關(guān)[4]。目前臨床上高膽紅素血癥的治療方法有換血、藥物治療和光療等，其中光療是臨床較為常用的方法。因此，本研究探討S-100、B/A、IGF-1 在新生兒高淡紅血癥中變化的意義及其用于預(yù)測光療效果的價(jià)值，以期為臨床新生兒高膽紅素血癥的診斷和治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019 年1 月至2021 年5 月西安市人民醫(yī)院新生兒科治療的97 例高膽紅素血癥新生兒作為觀察組。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)診斷符合《新生兒高膽紅素血癥診斷和治療的專家共識(shí)》中的標(biāo)準(zhǔn)：(2)出生時(shí)Apgar 評分≥8 分；(3)在我院接受光療治療；(4)患兒監(jiān)護(hù)人知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)有新生兒溶血病、新生兒肝炎、遺傳代謝性疾病等其他疾??；(2)有先天發(fā)育畸形。同時(shí)選取西安市人民醫(yī)院體檢的健康新生兒100 例作為對照組。兩組受檢者的臨床資料比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性，見表1。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(審批號201805160039)。

表1 兩組受檢者的臨床資料比較[，例(%)]Table 1 Comparison of clinical data between the two groups[,n(%)]

表1 兩組受檢者的臨床資料比較[，例(%)]Table 1 Comparison of clinical data between the two groups[,n(%)]

1.2 藍(lán)光照射治療方法 藍(lán)光照射治療前用黑布遮擋患兒外生殖器及雙眼，藍(lán)光照射波長為425～474 nm，光照強(qiáng)度8～10 μW/(cm2·nm)，照射距離30～50 cm，每日照射10 h，休息14 h，持續(xù)照射治療5 d。

1.3 觀察指標(biāo)與檢測方法 (1)取血：光療前后分別取所有觀察組患兒3～5 mL 外周靜脈血，同時(shí)取3～5 mL 對照組健康新生兒外周靜脈血作為對照。以4 000 rpm/min離心10 min，取血清。(2)血清總膽紅素(TSB)：采用全自動(dòng)生化分析儀檢測血清TSB 水平。(3)白蛋白：采用溴甲酚氯法檢測白蛋白水平。(4)血清總膽紅素/白蛋白(TSB/albumin，B/A)：計(jì)算TSB、白蛋白兩者比值即B/A。(5)S-100 和IGF-1：采用ELISA 試劑盒(美國LIFEKEY 生物醫(yī)學(xué)技術(shù)公司)檢測血清中S-100 和IGF-1 蛋白水平，操作步驟參照試劑盒說明書。

1.4 評價(jià)方法 (1)光療反應(yīng)評價(jià)：敏感為患兒第一光療結(jié)束后其血清總膽紅素降低，反之為光療反應(yīng)不敏感；光療效果有效，患兒黃染癥狀緩解，總膽紅素水平≤239 mmol/L；無效，患兒黃染癥狀無緩解，總膽紅素水平＞239 mmol/L。(2)新生兒高膽紅素血癥病情嚴(yán)重程度評價(jià)：輕度，總膽紅素值大于342 μmol/L；中度，總膽紅素值大于425 μmol/L：重度，膽紅素值大于510 μmol/L。參與本研究的97 例高膽紅素血癥新生兒中，重度者25例，中重度者72例。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS22.0統(tǒng)計(jì)軟件分析數(shù)據(jù)。計(jì)量資料呈正態(tài)分布，以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差()表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)；采用受試者工作特征(ROC)分析S-100、B/A、IGF-1 對光療治療效果的預(yù)測價(jià)值。以P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組受檢者的S-100、B/A、IGF-1水平比較 觀察組患兒的血清S-100 和B/A 明顯高于對照組，而IGF-1 明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見表2。

表2 兩組受檢者的S-100、B/A、IGF-1水平比較()Table 2 Comparison of S-100,B/A,IGF-1 between the observation group and the control group()

表2 兩組受檢者的S-100、B/A、IGF-1水平比較()Table 2 Comparison of S-100,B/A,IGF-1 between the observation group and the control group()

2.2 觀察組不同病情程度患兒的S-100、B/A、IGF-1 水平比較 觀察組中重度組患兒的血清S-100和B/A 明顯高于輕中度組，而IGF-1 明顯低于輕中度組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見表3。

表3 觀察組不同病情程度患兒的S-100、B/A、IGF-1水平比較()Table 3 Comparison of S-100,B/A,and IGF-1 levels in children with different disease severity in the observation group()

表3 觀察組不同病情程度患兒的S-100、B/A、IGF-1水平比較()Table 3 Comparison of S-100,B/A,and IGF-1 levels in children with different disease severity in the observation group()

2.3 觀察組不同治療效果患兒的S-100、B/A、IGF-1水平比較 觀察組中光療反應(yīng)敏感患兒的血清IGF-1 明顯高于不敏感患兒，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；觀察組中光療效果有效患兒血清S-100 和B/A明顯低于無效患兒，而IGF-1明顯高于無效患兒，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見表4。

表4 觀察組不同治療效果患兒的S-100、B/A、IGF-1水平比較()Table 4 Comparison of S-100,B/A,and IGF-1 in children with different therapeutic effects in the observation group()

表4 觀察組不同治療效果患兒的S-100、B/A、IGF-1水平比較()Table 4 Comparison of S-100,B/A,and IGF-1 in children with different therapeutic effects in the observation group()

2.4 S-100、B/A、IGF-1 預(yù)測光療治療效果的價(jià)值 IGF-1 預(yù)測光療反應(yīng)敏感的ROC 曲線下面積為0.625，靈敏性和特異性分別為68.00%和67.00%，見圖1；S-100、B/A、IGF-1 預(yù)測光療效果有效的ROC 曲線下面積分別為0.864、0.733和0.773，靈敏性64.00%、82.00%和68.00%，特異性分別為92.00%、61.00%和78.00%，見圖2。

圖1 IGF-1預(yù)測光療反應(yīng)敏感的ROC曲線Figure 1 ROC curve of IGF-1 for predicting sensitivity of phototherapy

圖2 S-100、B/A、IGF-1預(yù)測光療效果有效的ROC曲線Figure 2 ROC Curve of S-100,B/A,IGF-1 for predicting effectiveness of phototherapy

3 討論

新生兒黃疸是新生兒常見疾病，60%～70%的足月兒或晚期早產(chǎn)兒在出生早期均可能出現(xiàn)高膽紅素血癥[5]。當(dāng)新生兒血液中的膽紅素水平超過5 mg/mL時(shí)則可能會(huì)造成機(jī)體各個(gè)臟器損傷，特別是當(dāng)其水平超過血清蛋白結(jié)合能力時(shí)，游離的膽紅素能夠通過血腦屏障引起腦神經(jīng)損傷，嚴(yán)重時(shí)會(huì)引發(fā)急性膽紅素腦病或核黃疸，造成神經(jīng)系統(tǒng)不可逆性損害，嚴(yán)重影響新生兒的行為表現(xiàn)和情緒反應(yīng)，給社會(huì)和家庭帶來沉重負(fù)擔(dān)[6]。

目前關(guān)于新生兒黃疸的診斷和治療仍存在爭議，由于膽紅素引起的腦損傷存在個(gè)體差異，且膽紅素水平的變化與腦損傷程度并不一致，因此急性膽紅素腦病的臨床診斷仍缺乏客觀的標(biāo)準(zhǔn)。目前臨床上將血清TSB作為診斷高膽紅素血癥的金標(biāo)準(zhǔn)，新生兒黃疸的風(fēng)險(xiǎn)評估和處理中均按照TSB作為計(jì)算值[7]。由于膽紅素腦損傷發(fā)生的同時(shí)與血清TSB 的水平及血腦屏障的功能狀態(tài)、完整性和可以通過血腦屏障的游離膽紅素水平相關(guān)[8-9]，因此以TSB的水平來預(yù)測膽紅素腦損傷的發(fā)生并不完全可信，需要和其他指標(biāo)一起用于膽紅素腦損傷的預(yù)測。

S-100蛋白主要分布在中樞神經(jīng)系統(tǒng)星形膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)，是一種酸性鈣結(jié)合蛋白，可以作為神經(jīng)系統(tǒng)損傷的特異性標(biāo)志物[10-11]。有研究表明，在患者外傷后腦損傷而影像學(xué)檢查未發(fā)現(xiàn)腦損傷的情況下，患者血清及腦脊液中S-100 蛋白的含量明顯升高，提示S-100蛋白可以作為早期預(yù)測腦損傷的指標(biāo)。本研究中觀察組血清S-100和B/A明顯高于對照組(P＜0.05)，表明膽紅素腦損傷的發(fā)生與B/A值的變化具有一定的相關(guān)性，且S-100 水平的變化可以作為檢測患兒是否發(fā)生膽紅素腦損傷的參考。同時(shí)本研究結(jié)果顯示觀察組重度患兒血清S-100和B/A明顯高于輕中度患兒(P＜0.05)，表明血清S-100和B/A的變化與患兒病情嚴(yán)重程度具有一定的相關(guān)性，同時(shí)表明較高的膽紅素水平也可能引起膠質(zhì)細(xì)胞代謝的改變，從而導(dǎo)致S-100蛋白水平的升高，該結(jié)果與已有的研究結(jié)果相一致[12]。

IGF-1 是一種類似于胰島素因子的多肽，其能夠促進(jìn)細(xì)胞有絲分裂，調(diào)節(jié)兒童的生長發(fā)育[13]。有研究表明，IGF-1 在正常腦細(xì)胞的生長、分化、成熟等過程中發(fā)揮重要作用，其可以有效緩解神經(jīng)細(xì)胞損傷，促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞受損后的自我修復(fù)[14]。本研究的結(jié)果顯示觀察組IGF-1 明顯低于對照組(P＜0.05)，且在觀察組不同病情嚴(yán)重程度患兒中，中度患兒IGF-1 明顯低于輕中度患兒(P＜0.05)，提示患兒病情的嚴(yán)重程度與血清中IGF-1的水平呈負(fù)相關(guān)，且IGF水平越低，發(fā)生膽紅素腦損傷的可能性越大。

新生兒高膽紅素血癥治療的主要方法為光療。有研究表明患兒接受長時(shí)間的剃光照射后TBS 水平降低，經(jīng)深入研究發(fā)現(xiàn)，采用波長為420～480 nm 的藍(lán)光治療新生兒高膽紅素血癥的效果最為明顯[15]。因此本研究選用波長為425～474 nm 的藍(lán)光對高膽紅素患兒進(jìn)行治療，本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，藍(lán)光治療后觀察組光療反應(yīng)敏感患兒血清IGF-1 明顯高于不敏感患兒，光療效果有效患兒血清S-100 和B/A 明顯低于無效患兒，而IGF-1明顯高于無效患兒，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。這表明藍(lán)光治療能夠明顯降低高膽紅素血癥患兒血清S-100、B/A，提高IGF-1水平，減輕患兒的癥狀。同時(shí)本研究發(fā)現(xiàn)IGF-1 預(yù)測光療反應(yīng)敏感的ROC 曲線下面積為0.625；S-100、B/A、IGF-1 預(yù)測光療效果有效的ROC曲線下面積分別為0.864、0.733 和0.773，提示S-100、B/A、IGF-1用于反映光療治療高膽紅素血癥的效果具有一定的敏感性和準(zhǔn)確性。

綜上所述，血清S-100 和B/A 升高而IGF-1 水平下降可能與高膽紅素血癥患兒病情程度和藍(lán)光治療效果及預(yù)后有一定的相關(guān)性。