柴士偉

（1.天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，天津 300381；2.國家中醫(yī)針灸臨床醫(yī)學(xué)研究中心，天津 300381）

腦卒中作為最常見的腦血管疾病之一，有高發(fā)病率、高復(fù)發(fā)率、高致殘率等特點(diǎn)[1-2]，是中國首位疾病死亡原因。該病發(fā)生由于多種原因?qū)е碌哪X血管突然破裂或堵塞，表現(xiàn)為腦組織損害和腦功能障礙的急性腦血管疾病，包括缺血性腦卒中和出血性腦卒中。目前認(rèn)為其損傷機(jī)制與壞死、凋亡、自噬、焦亡等神經(jīng)細(xì)胞死亡形式密切相關(guān)[3]。腦卒中伴有各種并發(fā)癥，不僅危害患者的身心健康，也增加家庭和社會經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[4]。藥物是治療腦卒中的主要方法，包括溶栓藥、抗血小板藥、抗凝藥等，西藥治療作用機(jī)制單一，且不能有效改善疾病預(yù)后恢復(fù)。中醫(yī)藥在治療腦卒中時(shí)有豐富的經(jīng)驗(yàn)和較好的臨床效果，包括中醫(yī)療法、中藥湯劑、中成藥等方式，滿足患者在疾病不同階段的需要。

丹芪偏癱膠囊，以經(jīng)典方劑“補(bǔ)陽還五湯”為基礎(chǔ)，加減化裁而成。方中黃芪補(bǔ)氣通絡(luò)，川芎活血化瘀，人工牛黃、全蝎等平肝息風(fēng)、通絡(luò)止痛，石菖蒲化濁祛濕。全方具有活血化瘀通絡(luò)，息風(fēng)豁痰開竅之功效。主要用于治療氣虛血瘀型缺血性中風(fēng)病中經(jīng)絡(luò)恢復(fù)期，癥見半身不遂、偏身麻木、口舌歪斜、語言謇澀等。該藥曾在國內(nèi)、國外多個(gè)國家上市銷售，均取得良好的療效。為進(jìn)一步對丹芪偏癱膠囊進(jìn)行再開發(fā)利用，現(xiàn)就其有效成分、基礎(chǔ)研究、臨床應(yīng)用進(jìn)行綜述。

1 丹芪偏癱膠囊中的有效成分

丹芪偏癱膠囊由黃芪、丹參、赤芍、川芎、當(dāng)歸、桃仁、紅花、遠(yuǎn)志、石菖蒲、水蛭、土鱉蟲、人工牛黃、羚羊角、全蝎14 味藥組成[5]。目前檢測其主要有效成分為黃芪甲苷、丹酚酸B、芍藥苷等。也有學(xué)者采用氣相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用法測定其中的揮發(fā)性成分，這些已鑒定的成分中，有報(bào)道其對腦卒中的作用在下文介紹。

1.1 指標(biāo)成分的分析研究 黃芪為丹芪偏癱膠囊組方中的君藥，該藥目前的質(zhì)量控制方法為檢測黃芪甲苷的含量。有研究[6-7]，采用薄層掃描法，高效液相色譜-蒸發(fā)光散射法測定黃芪甲苷的含量。黃芪甲苷可通過改善能量代謝，清除氧自由基，抑制炎癥反應(yīng)，抗氧化作用，降低細(xì)胞內(nèi)鈣超載，減輕線粒體損傷，抗細(xì)胞凋亡和保護(hù)血腦屏障等途徑，干預(yù)缺血性腦卒中所致的腦功能障礙[8]。

丹芪偏癱膠囊中含有芍藥苷[9]，其可以通過降低興奮性氨基酸毒性、清除氧自由基、抑制炎癥級聯(lián)反應(yīng)、拮抗細(xì)胞內(nèi)Ca2+超載、抑制細(xì)胞凋亡、調(diào)節(jié)活性氮含量、改善腦部血液供應(yīng)等來發(fā)揮抗缺血性腦卒中的作用，且具有長效的特點(diǎn)[10-11]。

丹酚酸B 為丹芪偏癱膠囊中已鑒定的成分，有抗氧化、清除自由基、抗炎、抗氧化應(yīng)激的作用，能調(diào)節(jié)內(nèi)源性物質(zhì)的釋放、改善神經(jīng)功能缺失癥狀，對缺血性腦卒中有神經(jīng)保護(hù)作用[12-13]。

有學(xué)者建立高效液相色譜（HPLC）法測定丹芪偏癱膠囊中膽紅素的含量[14]。膽紅素早期被認(rèn)為是一種對人體有害的代謝廢物，近年來被認(rèn)為是機(jī)體高效的神經(jīng)保護(hù)劑[15]，能通過抗氧化、抗炎、抗血小板聚集、調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝等途徑，干預(yù)缺血性腦卒中的發(fā)生和發(fā)展[16]。

1.2 揮發(fā)性成分的分析研究 丹芪偏癱膠囊中含有Z-藁本內(nèi)酯、龍腦、α-細(xì)辛腦、β-細(xì)辛腦等多種揮發(fā)性成分，發(fā)揮開竅醒腦，活血通絡(luò)的作用，其中絕大部分來于當(dāng)歸、川芎、石菖蒲3 味藥材[17-18]。其中藁本內(nèi)酯能顯著改善腦卒中患者的神經(jīng)功能缺損，促進(jìn)卒中后神經(jīng)發(fā)生，其機(jī)制為減輕腦水腫、抗炎、保護(hù)血腦屏障、抗血小板聚集、改善認(rèn)知障礙等[19]。龍腦對缺血性腦卒中有確切的神經(jīng)保護(hù)及修復(fù)作用，通過抗炎、抗氧化應(yīng)激、抗程序性凋亡、改善腦血流量、減輕神經(jīng)毒性等機(jī)制，在缺血性腦卒中的不同病理生理環(huán)節(jié)中發(fā)揮治療作用[20]。

2 丹芪偏癱膠囊的藥理作用

2.1 抗炎反應(yīng) 炎癥發(fā)生被認(rèn)為是缺血性腦卒中后腦損傷的主要原因，炎癥過程存在于卒中級聯(lián)的整個(gè)環(huán)節(jié)中，并參與卒中引起的腦損傷和腦修復(fù)[21]。丹芪偏癱膠囊能抑制星形膠質(zhì)細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞、巨噬細(xì)胞的活化，減少促炎介質(zhì)（細(xì)胞因子、趨化因子、基質(zhì)金屬蛋白酶）的生成。說明丹芪偏癱膠囊可能影響缺血性腦卒中引起的神經(jīng)炎癥級聯(lián)反應(yīng)，發(fā)揮對疾病的治療作用[22]。

2.2 抗細(xì)胞凋亡 腦卒中會導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞壞死或凋亡，凋亡的細(xì)胞主要是神經(jīng)元，部分為神經(jīng)膠質(zhì)和血管內(nèi)皮細(xì)胞[23]。缺血性腦卒中發(fā)生時(shí)，會出現(xiàn)谷氨酸興奮性毒性、乳酸酸中毒、氧化應(yīng)激等反應(yīng)，能促進(jìn)鈣離子進(jìn)入細(xì)胞，介導(dǎo)線粒體上調(diào)凋亡蛋白和促凋亡蛋白，促進(jìn)凋亡小體形成，導(dǎo)致核脫氧核糖核酸（DNA）降解，推動細(xì)胞凋亡[24]。

丹芪偏癱膠囊在多項(xiàng)研究中表明具有抗細(xì)胞凋亡作用[25]。越來越多的證據(jù)表明AKT 激活是防止細(xì)胞凋亡的主要因素之一，AKT 存活通路在腦缺血后神經(jīng)元存活中起著至關(guān)重要的作用。丹芪偏癱治療后能激活A(yù)KT 通路，減少海馬CA1 區(qū)缺血后延遲性神經(jīng)元細(xì)胞死亡[26]。

2.3 神經(jīng)保護(hù)和神經(jīng)再生 缺血性腦卒中會引起神經(jīng)功能損傷，出現(xiàn)相應(yīng)的神經(jīng)功能缺損癥狀[27]。研究顯示，丹芪偏癱膠囊有神經(jīng)保護(hù)和神經(jīng)再生作用，通過激活三磷酸腺苷（ATP）敏感鉀通道發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用[28]?？筛纳苿游锕δ苌窠?jīng)恢復(fù)，減少神經(jīng)退行性病變，保護(hù)大腦免受缺血性損傷。能促進(jìn)細(xì)胞增殖和軸突生長，還能刺激致密的軸突和樹突網(wǎng)絡(luò)的發(fā)展[29]。還能通過刺激腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子的產(chǎn)生、神經(jīng)發(fā)生、突觸發(fā)生和血管生成來改善神經(jīng)修復(fù)[29-30]。內(nèi)皮素（ET）在缺血性腦卒中發(fā)生后合成、釋放增加，可能參與腦血管功能的紊亂及缺血性神經(jīng)組織損傷[31]。丹芪偏癱膠囊能抑制腦缺血再灌注大鼠ET 水平的增加，表明丹芪偏癱膠囊的神經(jīng)保護(hù)作用可能與抑制ET 合成有關(guān)[32]。

2.4 抗氧化應(yīng)激 缺血性腦卒中發(fā)生時(shí)，會引起氧化應(yīng)激反應(yīng)，導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞死亡，進(jìn)而發(fā)生炎癥反應(yīng)，破壞血腦屏障，出現(xiàn)腦水腫，自噬等系列病理生理事件，加重腦損傷程度[33]。氧化應(yīng)激反應(yīng)主要涉及的是抗氧化劑和抗氧化酶，抗氧化劑如谷胱甘肽；抗氧化酶如谷胱甘肽過氧化物酶、超氧化物歧化酶等[34]。

研究丹芪偏癱膠囊對大鼠腦缺血再灌注損傷的保護(hù)作用時(shí)，發(fā)現(xiàn)丹芪偏癱膠囊能顯著降低大鼠的腦梗死指數(shù)和腦指數(shù)，可提高大鼠血清超氧化物歧化酶的活性。表明丹芪偏癱膠囊對大鼠腦缺血再灌注損傷具有一定的保護(hù)作用，其作用機(jī)制可能與抗氧化有關(guān)[35]。也有報(bào)道，發(fā)現(xiàn)丹芪偏癱膠囊可以減少海馬區(qū)因缺血性腦卒中誘導(dǎo)的丙二醛生成，發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用[36]。

2.5 增加腦血流量 丹芪偏癱膠囊主要用于腦卒中后恢復(fù)期，受損腦血流的增加可能是恢復(fù)過程的一個(gè)重要參數(shù)。已有研究[32]，丹芪偏癱膠囊治療可增加腦卒中患者的腦血流量，可能是通過刺激微循環(huán)的作用介導(dǎo)的，這種對腦血流的影響可能與改善神經(jīng)功能恢復(fù)有關(guān)。

2.6 改善認(rèn)知功能 腦卒中能造成腦組織不同程度的損傷，早期的主要表現(xiàn)為認(rèn)知功能障礙。認(rèn)知功能包括學(xué)習(xí)、記憶、定向能力和思維能力等。劉建萍等[37]研究了丹芪偏癱膠囊對慢性缺血性腦卒中大鼠認(rèn)知功能的影響，結(jié)果證實(shí)其能改善慢性缺血性腦卒中大鼠的學(xué)習(xí)、記憶等認(rèn)知功能。

3 丹芪偏癱膠囊在腦卒中及并發(fā)癥治療中的應(yīng)用

多項(xiàng)臨床研究表明，丹芪偏癱膠囊可用于治療缺血性腦卒中，增加患者的腦血流量[32]，緩解神經(jīng)功能障礙[38]，改善腦卒中恢復(fù)期患者下肢功能障礙，有利于疾病的治療及康復(fù)[39-40]。此外，丹芪偏癱膠囊對出血性腦卒中、卒中后并發(fā)癥也有一定的治療效果，以下分別展開介紹。

3.1 參與缺血性腦卒中治療 缺血性腦卒中，指在短時(shí)間內(nèi)腦動脈管腔出現(xiàn)狹窄或閉塞，使血流受阻，引起血流供應(yīng)障礙，導(dǎo)致腦組織缺氧、缺血，甚至變性、壞死。主要包括血栓性腦梗死（腦血栓），栓塞性腦梗死，腔隙性腦梗死，短暫性腦缺血發(fā)作等[41-42]。丹芪偏癱膠囊對于缺血性腦卒中患者有很好的治療效果，其安全性也得到證實(shí)[43]。

腦血栓，作為缺血性腦卒中的一種情況，治療以活血化瘀、益氣通絡(luò)為主[44-45]。對于腦血栓形成引起的缺血性腦卒中具有病情危重的特點(diǎn)，需迅速開展針對性的治療，減少后遺癥的發(fā)生[46-47]。應(yīng)用丹芪偏癱膠囊治療腦血栓形成時(shí)，治療作用顯著，不良反應(yīng)小，還可改善患者半身不遂，舌強(qiáng)語謇，偏身麻木等情況。

3.2 參與急性腦出血治療 急性腦出血是在高血壓等誘因下發(fā)生腦血管破裂，出現(xiàn)腦實(shí)質(zhì)內(nèi)出血。該病可繼發(fā)腦水腫、腦代謝紊亂等，使患者出現(xiàn)意識模糊、失語及偏癱等[48]。李智[49]采用“石氏中風(fēng)單元療法”治療急性腦出血，對照組是在西醫(yī)治療基礎(chǔ)上配合“醒腦開竅針刺法”，治療組是在對照組基礎(chǔ)上給予丹芪偏癱膠囊。結(jié)果顯示，治療組近期、遠(yuǎn)期療效均明顯優(yōu)于對照組，說明配合丹芪偏癱膠囊治療急性腦出血時(shí)，療效得到顯著提高。

3.3 參與2 型糖尿病合并缺血性腦卒中治療 研究表明，糖尿病患者腦卒中的發(fā)病率遠(yuǎn)高于非糖尿病人群。趙菁等[50]研究，采用瑞舒伐他汀片聯(lián)合丹芪偏癱膠囊治療2 型糖尿病缺血性卒中頸動脈粥樣硬化時(shí)，發(fā)現(xiàn)其可以顯著降低總膽固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白水平，升高高密度脂蛋白水平。另外，加用丹芪偏癱膠囊聯(lián)合運(yùn)動療法能顯著改善2 型糖尿病患者因缺血性腦卒中所導(dǎo)致失能的肌肉力量、軀體平衡狀態(tài)和空腹血糖水平[51]。

3.4 改善腦卒中恢復(fù)期 患者的下肢功能障礙腦卒中恢復(fù)期常伴有后遺癥，其中下肢功能障礙是最常見的后遺癥之一。在恢復(fù)期應(yīng)盡快改善肢體功能，降低致殘率[52]。中醫(yī)認(rèn)為下肢功能障礙多由下肢被痰濕阻滯經(jīng)絡(luò)，或氣血虧虛致風(fēng)邪侵襲，筋脈失于濡養(yǎng)所致[53]。因此通經(jīng)絡(luò)、補(bǔ)氣血是治療的主要原則。丹芪偏癱膠囊結(jié)合臭氧自血療法能有效改善腦卒中恢復(fù)期下肢功能障礙，提高患者的生活質(zhì)量[52]。

3.5 改善缺血性腦卒中患者的同向性偏盲 腦卒中患者經(jīng)過治療后，很多癥狀恢復(fù)得并不完全，尤其是枕葉梗死導(dǎo)致的視覺損害，造成同向性偏盲，嚴(yán)重影響患者的日常生活。同向性偏盲可由一側(cè)視交叉后病變，如視束、外側(cè)膝狀體、視放射及枕葉病變引起，其中以枕葉病變最多見。研究報(bào)道[54]，用丹芪偏癱膠囊治療缺血性腦卒中后同向性偏盲，以吡拉西坦作對照藥，經(jīng)過3 個(gè)月的治療，顯示丹芪偏癱膠囊組在減少同向性偏盲患者視野缺陷方面優(yōu)于吡拉西坦組。

3.6 改善缺血性腦卒中患者的吞咽障礙 吞咽障礙為缺血性腦卒中后常見的并發(fā)癥之一[55]，其發(fā)生概率高達(dá)60%左右[56]。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，缺血性腦卒中后吞咽障礙屬于“喉痹”和“喑扉”范疇，其病灶在咽喉和腦部有緊密聯(lián)系?；颊邥霈F(xiàn)攝食困難、吞咽不暢、誤吸及語言障礙等情況[57]。

王芳[58]對98 例缺血性腦卒中后吞咽障礙患者展開研究，其中對照組49 例采用常規(guī)治療，觀察組49 例在常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合丹芪偏癱膠囊和丁苯酞膠囊。結(jié)果表明，觀察組能顯著改善患者吞咽功能，促進(jìn)神經(jīng)功能、活動能力的恢復(fù)，還可提高生命質(zhì)量。說明丹芪偏癱膠囊參與治療缺血性腦卒中后吞咽障礙，益于疾病的恢復(fù)。

4 結(jié)語

腦卒中患者的預(yù)后普遍較差，因此尋找積極有效的治療藥物對改善預(yù)后具有重要的臨床意義。丹芪偏癱膠囊，主要用于氣虛血瘀型缺血性中風(fēng)病中經(jīng)絡(luò)恢復(fù)期，效果頗佳，患者十分受益。在辨證治療的基礎(chǔ)上，不管是單獨(dú)使用，還是和其他治療方式聯(lián)合使用，都取得良好的治療效果。筆者總結(jié)了丹芪偏癱膠囊治療優(yōu)勢及作用機(jī)制，為今后對其再開發(fā)利用，為挖掘其臨床價(jià)值提供思路。