謝秋群

桂林市人民醫(yī)院婦科，廣西桂林 541002

剖宮產(chǎn)瘢痕妊娠（cesarean scar pregnancy, CSP）指受精卵著床于前次剖宮產(chǎn)子宮切口瘢痕處的一種異位妊娠，繼續(xù)妊娠至中孕期可導致胎盤植入，如并發(fā)有胎盤前置，中晚孕期則可形成所謂的兇險性前置胎盤[1]。CSP 臨床表現(xiàn)無特異性，早期易誤診，人工流產(chǎn)手術時可能出現(xiàn)大出血、子宮瘢痕穿孔、膀胱損傷等并發(fā)癥，嚴重的情況下甚至要切除子宮，嚴重損害女性的生殖健康。隨著剖宮產(chǎn)數(shù)量的增加，診斷方法的進步，CSP 患病率逐漸上升。本文就有關CSP 的臨床發(fā)病機制的研究進展做一綜述，旨在加強和提高對該病的認識，有助于合理選擇剖宮產(chǎn)時機及規(guī)范手術操作，減少CSP 及其引發(fā)的并發(fā)癥的發(fā)生風險，保護患者的生育健康。

1 CSP 的發(fā)生機制

1.1 剖宮產(chǎn)切口愈合不良

剖宮產(chǎn)手術導致子宮下段肌層及子宮內(nèi)膜連續(xù)性中斷，經(jīng)縫合后子宮下段通常愈合良好。但在有些剖宮產(chǎn)手術后，由于子宮切口縫合技術差異、切口感染、術后貧血等因素[2-4]，使剖宮產(chǎn)切口處的血液灌注和氧合減少，可能導致切口肌層邊緣血管斷流，部分肌層組織發(fā)生缺血性壞死而致創(chuàng)面愈合不良，形成子宮下段前壁剖宮產(chǎn)瘢痕缺損。與陰道分娩的婦女相比[5]，剖宮產(chǎn)術后子宮血管阻力增加，從而減少流向子宮內(nèi)膜的血流量。瘢痕組織周圍的血液循環(huán)受損，阻礙了瘢痕內(nèi)的血管生成，進而導致永久性局灶性肌層變性，以及瘢痕區(qū)上皮細胞化生減少或缺失。這些缺損通常在子宮下段形成通向?qū)m腔的裂隙或竇道，這種竇道可以是內(nèi)膜及淺表肌層的小缺損，也可以是深達深肌層甚至漿膜層的缺損。再次妊娠時，受精卵下移到子宮瘢痕處，可能通過瘢痕裂隙或竇道侵入子宮內(nèi)膜完成著床。剖宮產(chǎn)瘢痕中的這種缺陷甚至在剖宮產(chǎn)后數(shù)年仍可被發(fā)現(xiàn)[6]。有研究顯示，在既往有剖宮產(chǎn)史的女性中，經(jīng)陰道超聲檢查發(fā)現(xiàn)產(chǎn)后子宮肌層有不同程度瘢痕缺損的占20%~65%[7]。瘢痕周圍的肌層纖維常表現(xiàn)為玻璃化或退行性改變，伴有局部纖維組織增加和炎性細胞浸潤。由于瘢痕區(qū)黏膜層上皮化不良，滋養(yǎng)層細胞廣泛地侵入蛻膜，進入肌層，達到其下的血管和深部的肌層組織。當然，滋養(yǎng)層細胞的這種肌層侵入變化也可能與子宮切口愈合不良所致的子宮肌層內(nèi)環(huán)境變化有關。

1.2 瘢痕區(qū)蛻膜化缺陷

剖宮產(chǎn)后的人工流產(chǎn)史是CSP 的獨立危險因素。剖宮產(chǎn)損傷子宮內(nèi)膜基底層，子宮內(nèi)膜基底層腺上皮細胞缺失，無法修復內(nèi)膜功能層，引起瘢痕區(qū)再上皮化的缺失。反復妊娠后流產(chǎn)會損傷子宮內(nèi)膜或肌層，尤其是剖宮產(chǎn)后反復流產(chǎn)，會增加對子宮前壁完整性的損傷[8]。Jauniaux E 等[9]研究發(fā)現(xiàn)，在瘢痕區(qū)子宮內(nèi)膜再生缺陷時，滋養(yǎng)細胞和絨毛組織可以深入侵入子宮肌層，包括其循環(huán)，甚至可能到達周圍的盆腔器官。瘢痕妊娠時蛻膜的完全或部分缺失是胎盤植入的組織學特征，在這些情況下，蛻膜往往被疏松結締組織取代，分隔胎盤絨毛與子宮肌纖維的尼塔布赫帶層經(jīng)常變薄和不規(guī)則，有時可以完全消失。子宮肌層局部可變薄，肌纖維呈退行性改變伴纖維化和炎性細胞浸潤，但浸潤性絨毛在形態(tài)上通常是正常的。子宮瘢痕后的蛻膜缺損也可能對早期植入的絨毛外滋養(yǎng)細胞（extra-villous trophoblast, EVT）組織遷移深度以及囊胚優(yōu)先附著于瘢痕組織產(chǎn)生不利影響。這種損傷主要影響瘢痕區(qū)域組織的生物學特性，為囊胚優(yōu)先附著于瘢痕組織創(chuàng)造條件，并對瘢痕周圍子宮內(nèi)膜的蛻膜化產(chǎn)生繼發(fā)性影響[10]。在妊娠早期，胎盤的發(fā)育尚缺乏母體動脈供應，因此，胎盤的生長和侵襲可能受到子宮內(nèi)膜腺體釋放的蛋白的調(diào)控，如表皮生長因素（epidermal growth factor, EGF)、血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor, vEGF)或白血病抑制因子（leukemia inhibitory factor, LIF)，這些蛋白通常被認為是植入的關鍵調(diào)控因子。蛻膜細胞能產(chǎn)生多種抑制蛋白，如TGFβ 家族成員、干擾素-γ、內(nèi)皮抑素、神經(jīng)激肽B-10 或腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor-α, TNFα）來微調(diào)和限制滋養(yǎng)層的侵襲程度。與間質(zhì)滋養(yǎng)細胞密切接觸的不同蛻膜細胞類型，即蛻膜基質(zhì)細胞、子宮自然殺傷細胞和巨噬細胞，亦可以旁分泌的方式調(diào)節(jié)這些過程。Kudo Y 等[11]研究發(fā)現(xiàn)，在正常蛻膜中吲哚胺2,3-雙加氧酶的表達可以正?？刂谱甜B(yǎng)層細胞的侵襲，在瘢痕妊娠時，由于著床處子宮內(nèi)膜損傷致底蛻膜發(fā)育不良或缺如，吲哚胺2,3-雙加氧酶的表達缺失，妊娠期的滋養(yǎng)細胞將直接侵犯子宮肌層，絨毛直接植入子宮肌層。在未被蛻膜覆蓋的肌層找到滋養(yǎng)細胞浸潤，而在離蛻膜較深的肌層內(nèi)沒有發(fā)現(xiàn)滋養(yǎng)細胞浸潤。這些結果提示吲哚胺2,3-雙加氧酶在蛻膜中的表達可以正?？刂谱甜B(yǎng)層的侵襲，而蛻膜缺失的情況下吲哚胺2,3-雙加氧酶的表達缺失可能參與了滋養(yǎng)細胞過侵的發(fā)病機制?？傊?，這些發(fā)現(xiàn)強調(diào)了蛻膜在調(diào)節(jié)胎盤形成中的作用，其被瘢痕組織替代導致繼發(fā)性蛻膜層功能障礙和滋養(yǎng)層過度侵襲。

1.3 滋養(yǎng)細胞高度侵入的生物學調(diào)控失常

人類胎盤在生理上具有高度侵入性，而且胎盤完全嵌入母體子宮蛻膜和淺表肌層。正常妊娠時，絨毛外滋養(yǎng)細胞侵入子宮壁局限于蛻膜及底層子宮肌層的前1/3，滋養(yǎng)細胞侵襲性的程度是由滋養(yǎng)細胞衍生物和母體因子精準調(diào)控的。在整個妊娠期，包括滋養(yǎng)細胞在內(nèi)的母胎界面的各種類型細胞分泌大量生長因子，如EGF、vEGF、胎盤生長因子（placental growth factor, PLGF)等，許多生長因子已被證明在母胎界面控制滋養(yǎng)細胞的增殖和侵襲能力。間質(zhì)滋養(yǎng)細胞具有不同的蛋白酶系統(tǒng)，如基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix Metalloproteinases, MMPs)、尿激酶纖維蛋白溶酶原激活劑（uridylyl phosphate adenosine, uPA)的不同家族成員，幫助其降解細胞外基質(zhì)蛋白，促進滋養(yǎng)細胞增殖、粘附和侵襲[12]。在正常遷移過程中，這些酶分解蛻膜細胞之間的細胞外基質(zhì)，但如果植入覆蓋在受損的肌層上，這些酶同樣可以很好地消化瘢痕組織。Duzyj CM 等[13]對胎盤植入部位組織切片進行免疫染色發(fā)現(xiàn)，與正常胎盤床相比，滋養(yǎng)細胞裂解蛋白MMP-14 表達增加。剖宮產(chǎn)術后瘢痕區(qū)局部血管形成和組織氧合異常，再次妊娠時，胎盤植入部繼發(fā)性局部缺氧導致蛻膜化缺陷和正常螺旋動脈重塑的血管比例減少，為滿足胎兒的代謝和氧需求，通過激活滋養(yǎng)細胞過度浸潤和影響胎盤血管重構而進行的代償機制，可能導致了肌層不受抑制的滋養(yǎng)細胞侵襲。有學者首次發(fā)現(xiàn)絨毛膜絨毛侵入子宮肌層血管間隙，這也是胎盤植入的特異性表現(xiàn)。因此考慮在缺乏蛻膜的情況下，胎盤植入一定程度是由于低阻力肌層血管的轉(zhuǎn)變，導致絨毛隨后突出到其管腔[14]。病理研究發(fā)現(xiàn)，母胎界面的EVT 與正常胎盤床合胞巨細胞不同，多為單核或雙核、肥大，數(shù)量增加，在植入部位出現(xiàn)增厚帶，滋養(yǎng)細胞中EGFR 的標記更強，表皮生長因子cerbb 基因、血管內(nèi)皮生長因子受體（vascular endothelial growth factor receptor, VEGFR-2）和內(nèi)皮細胞酪氨酸激酶受體tie-2 的染色更低。這些發(fā)現(xiàn)表明血管內(nèi)皮生長因子和內(nèi)皮細胞酪氨酸激酶在血管異常生長中發(fā)揮了關鍵作用，以增加胎盤植入的運動性和侵襲性。李聰?shù)萚15]研究發(fā)現(xiàn)，生理性低氧在胎盤發(fā)育及滋養(yǎng)細胞分化中具有重要作用。低氧誘導因子1α（hypoxia inducible factor1alpha, HIF1α）是響應低氧誘導的關鍵因子之一，生理性低氧可以誘導HIF1α 上調(diào)，并進一步介導其下游靶基因賴氨酸羥化酶基因PLOD2 等的選擇性表達,促進EVT 分化。

2 展望

近年來，描述早期剖宮產(chǎn)瘢痕妊娠的報道數(shù)量迅速增加，其發(fā)生率也越來越高。雖然目前尚不明確其發(fā)生機制，但眾多研究發(fā)現(xiàn)，剖宮產(chǎn)瘢痕妊娠發(fā)生是基于剖宮產(chǎn)術后子宮瘢痕區(qū)血管形成和組織氧合減少,導致子宮切口愈合不良；瘢痕區(qū)上皮基底層破壞使局部再上皮化缺失，再次妊娠時，由于正常蛻膜化失敗導致的繼發(fā)性基底膜缺陷，以及滋養(yǎng)細胞高度侵入功能的調(diào)控失常所致。剖宮產(chǎn)瘢痕所致的其他遠期并發(fā)癥亦嚴重危害女性生殖健康，如這些瘢痕缺損很大，可能形成瘢痕憩室，或者相關的血管重塑異常可能導致某些婦科并發(fā)癥，主要表現(xiàn)為月經(jīng)期或月經(jīng)間期不規(guī)則的陰道出血，嚴重影響日常生活和工作。子宮瘢痕手術修復可預防CSP 復發(fā)，理論上也可預防后續(xù)妊娠胎盤植入。為改善其生殖健康，有時甚至需要額外的手術干預來修復缺損。報道顯示在初次剖宮產(chǎn)時，最佳的子宮縫合技術旨在正確對合切緣，即蛻膜到蛻膜，肌層到肌層，已被證明可改善瘢痕愈合[16]。因此，提高手術技術可能減少子宮瘢痕愈合過程的不良影響，從而減少CSP 及其并發(fā)癥的發(fā)生。

綜上所述，CSP 是剖宮產(chǎn)的產(chǎn)物，與多種因素有關，更好地了解CSP 的發(fā)病機制對改進預防措施、提高篩查診斷篩查方法和CSP 新治療方法的研究也至關重要。無明確指征的剖宮產(chǎn)將增加剖宮產(chǎn)瘢痕妊娠的發(fā)生率，作為醫(yī)務人員，應該對產(chǎn)婦及家屬進行分娩方式的利弊等相關知識宣教，正確引導和鼓勵產(chǎn)婦經(jīng)陰道分娩，嚴格掌握剖宮產(chǎn)指征，以期降低剖宮產(chǎn)率、減少剖宮產(chǎn)導致子宮瘢痕的患者。同時，提高對瘢痕妊娠危害性的認識和宣教，指導育齡婦女計劃性懷孕，避免多次墮胎，特別是在剖宮產(chǎn)后多次行人工流產(chǎn)的，應延長妊娠之間的時間間隔，避免無計劃妊娠。對于無生育要求的瘢痕子宮患者，應充分告知其避孕的必要性及避孕方法，幫助其減少和避免意外妊娠，從而減少CSP 的發(fā)生。一旦妊娠要及早明確是否瘢痕妊娠，若確診CSP，早期終止妊娠對于避免發(fā)生嚴重的并發(fā)癥是極其重要的。臨床醫(yī)師應在臨床實踐中總結出更有利于診斷和治療該疾病的方法，早期識別有CSP風險的婦女，能有效減少CSP 的發(fā)生，保護產(chǎn)婦生育能力。