關(guān)敬之 王飛飛 戴文俊 袁少飛 石 磊

（1.內(nèi)蒙古自治區(qū)國(guó)際蒙醫(yī)醫(yī)院藥學(xué)部，內(nèi)蒙古 呼和浩特，010065；2.內(nèi)蒙古自治區(qū)國(guó)際蒙醫(yī)醫(yī)院心內(nèi)科，內(nèi)蒙古 呼和浩特，010065；3.內(nèi)蒙古科技大學(xué)包頭醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院藥劑科，內(nèi)蒙古 包頭，014030；4.內(nèi)蒙古自治區(qū)呼和浩特市第一醫(yī)院藥劑科，內(nèi)蒙古 呼和浩特，010030）

慢性心力衰竭屬于各類心血管病的終末階段，主要癥狀包括運(yùn)動(dòng)耐力降低、呼吸乏力和水腫等，病程長(zhǎng)，病情易反復(fù)且預(yù)后不佳，是心血管病患者的主要死因之一[1]。臨床以往多通過利尿、強(qiáng)心和擴(kuò)血管等藥物進(jìn)行治療，雖能減輕患者的臨床癥狀，但預(yù)后依舊不容樂觀[2]。沙庫巴曲纈沙坦是雙效血管緊張素受體-腦啡肽酶抑制藥，有著良好擴(kuò)血管、抑制心室重構(gòu)效果[3]。據(jù)有關(guān)研究顯示，血清沉默調(diào)節(jié)蛋白-4（Sirtuin-4）可能和慢性心力衰竭發(fā)生有關(guān)[4]。Beclin-1 是酵母自噬有關(guān)基因Atg6 哺乳動(dòng)物的直系同源物，經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，在心臟壓力負(fù)荷過高的情況下，Beclin-1 介導(dǎo)心肌自噬參加了心室重構(gòu)發(fā)生和發(fā)展[5]。當(dāng)前，有關(guān)沙庫巴曲纈沙坦對(duì)慢性心力衰竭患者療效和血清Sirtuin-4、Beclin-1 水平的影響研究較少。為此，本研究探討沙庫巴曲纈沙坦對(duì)慢性心力衰竭患者的療效和其對(duì)患者心功能和血清Sirtuin-4、Beclin-1水平的影響，旨在為擬定用藥方案帶來依據(jù)，具體如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料

選取2019 年1 月—2021 年9 月內(nèi)蒙古自治區(qū)國(guó)際蒙醫(yī)醫(yī)院收治的60 例慢性心力衰竭患者作為研究對(duì)象，依據(jù)隨機(jī)數(shù)表法將患者分為對(duì)照組和觀察組，每組30 例。對(duì)照組男18 例，女12 例；年齡58～78 歲，平均年齡（68.42±3.26）歲；病程1～10年，平均病程（4.68±1.25）年；身體質(zhì)量指數(shù)21.2～28.9 kg/m2，平均身體質(zhì)量指數(shù)（24.30±1.08）kg/m2；紐約心臟協(xié)會(huì)（NYHA）心功能分級(jí)：Ⅱ級(jí)9 例，Ⅲ級(jí)16 例，Ⅳ級(jí)5 例；合并疾病：伴高血壓9 例，糖尿病7 例，高血脂5 例。觀察組男19 例，女11 例；年齡58～80 歲，平均年齡（68.56±3.14）歲；病程1～9 年，平均病程（4.56±1.20）年；身體質(zhì)量指數(shù)21.0～28.5 kg/m2，平均身體質(zhì)量指數(shù)（24.36±1.14）kg/m2；NYHA 心功能分級(jí)：Ⅱ級(jí)10 例，Ⅲ級(jí)15 例，Ⅳ級(jí)5 例；合并疾?。喊楦哐獕?0 例，高糖尿病8 例，高血脂5 例。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），有可比性。本研究經(jīng)內(nèi)蒙古自治區(qū)國(guó)際蒙醫(yī)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)?；颊呒捌浼覍賹?duì)研究知情同意，自愿簽署知情同意書。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《中國(guó)心力衰竭診斷和治療指南2018》[6]中的診斷標(biāo)準(zhǔn)，臨床診斷明確的慢性心力衰竭者，主要標(biāo)準(zhǔn)為夜間多次呼吸困難、頸靜脈怒張、肺部有啰音、心臟擴(kuò)大、急性肺水腫、第三心音存在奔馬律、肝頸靜脈反流征陽性等；次要標(biāo)準(zhǔn)為踝部水腫、夜間有咳嗽癥狀、活動(dòng)之后呼吸困難、肝臟腫大、胸腔存在積液、肺活量下降到肺活量最大值1/3、心率＞120 次/min 等。同時(shí)有2 個(gè)主項(xiàng)或1 個(gè)主項(xiàng)加2 個(gè)次項(xiàng)則可確診；②左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）＜40%，NYHA分級(jí)Ⅱ～Ⅳ級(jí)者；③病程在3 個(gè)月以上者；④年齡＞18 歲；⑤正接受標(biāo)準(zhǔn)化抗心力衰竭治療者。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①急性失代償性心力衰竭者；②伴癥狀性的低血壓者；③肝功能嚴(yán)重?fù)p傷，存在血管性水腫史者；④存在用藥過敏史者；⑤無完整臨床資料者。

1.3 方法

對(duì)照組采取貝那普利（生產(chǎn)企業(yè)：上海新亞藥業(yè)閔行有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20044840，規(guī)格：10 mg）和基礎(chǔ)治療，貝那普利口服2.5 mg/次，1 次/d，按照病情發(fā)展變化劑量可以增加到10～20 mg/d?；A(chǔ)治療即入院后對(duì)患者的基礎(chǔ)病進(jìn)行治療，加強(qiáng)休息，合理限制水鈉攝入量，并加以洋地黃藥物、利尿藥等，結(jié)合患者原發(fā)病類型予以個(gè)體化治療。觀察組于停用血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑（ARB）24 h 后或血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）36 h 后，采取沙庫巴曲纈沙坦[生產(chǎn)企業(yè)：Novartis Pharma Schweiz AG，國(guó)藥準(zhǔn)字J20190002，規(guī)格：100 mg（49 mg/51 mg）]代替常規(guī)抗心力衰竭方案內(nèi)的ARB/ACEI 藥物，起初藥物使用劑量是25 mg/次，2 次/d，做好患者的血壓監(jiān)測(cè)，服用2 周后復(fù)查腎功能、血鉀水平，若患者耐受則增加1 倍藥量，后以此類推，直至200 mg/次，2 次/d。整個(gè)用藥過程中注意患者有無任何不良反應(yīng)，共治療3 個(gè)月。

1.4 觀察指標(biāo)

①比較兩組臨床療效。臨床療效判定標(biāo)準(zhǔn)，顯效：治療后乏力、水腫和呼吸困難等癥狀消失，且心功能分級(jí)改善≥2級(jí)；好轉(zhuǎn)：治療后各項(xiàng)癥狀顯著緩解，且心功能分級(jí)改善≥1級(jí)；無效：癥狀、心功能分級(jí)改善未達(dá)以上標(biāo)準(zhǔn)或加重[7]。治療有效率=（顯效+好轉(zhuǎn)）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

②比較兩組治療前后心功能指標(biāo)。采取德國(guó)西門子SC2000 彩超診斷儀對(duì)兩組左室收縮末期容積（LVESV）、左室舒張末期容積（LVEDV）進(jìn)行檢測(cè)，后計(jì)算出左室射血分 數(shù)（LVEF），計(jì)算 公 式 如 下：LVEF=（LVEDV-LVESV）/LVEDV×l00%。

③比較兩組治療前后血清Sirtuin-4 及Beclin-1 水平。分別在治療前和治療結(jié)束后抽取兩組空腹?fàn)顟B(tài)下的靜脈血4 mL，以3 500 r/min 離心15 min，后取上層血清待測(cè)，經(jīng)酶聯(lián)免疫吸附法對(duì)血清內(nèi)的Sirtuin-4 及Beclin-1 水平開展檢測(cè)，試劑盒均為美國(guó)RD 公司提供（產(chǎn)品編號(hào)S0132、S0148）。

④比較兩組住院次數(shù)和平均住院天數(shù)。

⑤比較兩組不良反應(yīng)情況。不良反應(yīng)包括頭暈、頭痛、心動(dòng)過緩及高鉀血癥等，不良反應(yīng)發(fā)生率=（頭暈+頭痛+心動(dòng)過緩+高鉀血癥）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較

觀察組治療有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組臨床療效比較 [n（%）]

2.2 兩組心功能指標(biāo)比較

治療前，兩組LVEF、LVESV 及LVEDV 水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組LVEF、LVESV 及LVEDV水平均高于治療前，且觀察組LVEF、LVESV 及LVEDV 水平高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組心功能指標(biāo)比較 （）

表2 兩組心功能指標(biāo)比較 （）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05。

2.3 兩組血清Sirtuin-4 及Beclin-1 水平比較

治療前，兩組Sirtuin-4 及Beclin-1 水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組Sirtuin-4 及Beclin-1 水平均低于治療前，且觀察組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組血清Sirtuin-4 及Beclin-1 水平比較 （）

表3 兩組血清Sirtuin-4 及Beclin-1 水平比較 （）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05。

2.4 兩組住院次數(shù)及平均住院天數(shù)比較

觀察組住院次數(shù)少于對(duì)照組，平均住院天數(shù)短于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組住院次數(shù)及平均住院天數(shù)比較 （）

表4 兩組住院次數(shù)及平均住院天數(shù)比較 （）

2.5 兩組不良反應(yīng)情況比較

兩組頭暈、頭痛、心動(dòng)過緩及高鉀血癥等不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表5。

表5 兩組患者不良反應(yīng)情況比較 [n（%）]

3 討論

心力衰竭是短期、長(zhǎng)期病死率均較高的一類心血管重癥疾病。據(jù)有關(guān)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，國(guó)內(nèi)慢性心力衰竭患者的年齡平均在65 歲左右，住院時(shí)間平均為10 d 左右，住院病死率約為4.1%，給家庭和社會(huì)帶來較重的負(fù)擔(dān)[8]。當(dāng)前，臨床多采取藥物治療心力衰竭，治療目的在于提高心肌收縮能力、緩解心力衰竭癥狀、延緩病情發(fā)展等，雖然β 受體阻滯藥、醛固酮受體拮抗藥、ARB/ACEI 等藥物能發(fā)揮一定療效，但患者的再住院率及病死率依舊較高[9-10]。因此，積極探索出慢性心力衰竭的新型治療藥物十分必要。

本研究結(jié)果顯示，觀察組治療總有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），這和王云峰[11]研究結(jié)果相一致，且觀察組治療后LVEF、LVESV 及LVEDV 水平高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），說明沙庫巴曲纈沙坦能提升慢性心力衰竭的療效，改善患者心功能。分析原因是沙庫巴曲纈沙坦作為首個(gè)腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）和腦啡肽酶阻斷藥，具備兩個(gè)作用靶點(diǎn)，可一定程度抑制血管緊張素Ⅱ、Ⅰ型受體之間結(jié)合，對(duì)RAAS 激活起到阻礙作用，提升鈉的排泄率，進(jìn)而發(fā)揮治療作用，緩解心力衰竭患者的癥狀。藥物使用后可減少腦啡肽酶生成，腦啡肽酶對(duì)利鈉肽具備水解效果，抑制該類物質(zhì)可起到控制血壓、減輕心臟肥厚、保持水鈉平衡等作用，改善患者的心室重構(gòu)[12-15]。觀察組住院次數(shù)和平均住院天數(shù)均少于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），原因可能和觀察組心功能恢復(fù)更為理想等有關(guān)。

Sirtuin-4 屬于一類與代謝有關(guān)的調(diào)節(jié)因子，其與心血管疾病間有著緊密聯(lián)系，Sirtuin-4 除和氧化應(yīng)激、心肌肥厚等有關(guān)且直接參加心力衰竭過程之外，還和心力衰竭多個(gè)危險(xiǎn)因素有關(guān)，如肥胖、血脂異常等，血清中該項(xiàng)水平越高，提示心力衰竭患者的病情越嚴(yán)重[16-17]。血清Beclin-1 水平和機(jī)體自噬基因表達(dá)和轉(zhuǎn)錄有關(guān)，對(duì)細(xì)胞增殖和分化、局部病灶部位炎癥反應(yīng)、新生血管生成等均有一定作用。臨床研究發(fā)現(xiàn)，Beclin-1 參與較多心力衰竭動(dòng)物模型心肌肥厚和心功能惡化的發(fā)生和發(fā)展，該項(xiàng)指標(biāo)水平越高，代表心力衰竭患者的心功能越差[18-20]。本研究發(fā)現(xiàn)，治療后，觀察組Sirtuin-4 及Beclin-1 水平低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），說明沙庫巴曲纈沙坦能降低患者血清中的Sirtuin-4 及Beclin-1水平，但具體作用機(jī)制還需日后深入分析。此外，觀察組在用藥過程中頭暈、頭痛、高鉀血癥各有1 例，占10.00%；對(duì)照組在用藥過程中心動(dòng)過緩、頭暈各有1 例，占6.67%。兩組不良反應(yīng)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），反映出兩組在用藥安全性方面相當(dāng)。

綜上所述，予以慢性心力衰竭患者沙庫巴曲纈沙坦療效確切，能改善其心功能，降低其血清Sirtuin-4 及Beclin-1 水平，減少住院次數(shù)和平均住院天數(shù)，安全性佳，值得采用。但本研究依舊有不足，如選取的樣本量不多，且樣本均是來源于一家醫(yī)院，受研究時(shí)間限制未對(duì)兩組遠(yuǎn)期預(yù)后開展分析等，未來還需進(jìn)行大樣本、多中心、長(zhǎng)期隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，以得到更為客觀、全面的研究結(jié)果，更好地指導(dǎo)臨床實(shí)踐。