湯靜 陳蘊 王冬雪 陳安珉 黃建槐 夏文亞 馮錦紅

徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院，江蘇 徐州 221006

慢性腎臟病-礦物質(zhì)骨代謝異常(chronic kidney disease-mineral and bone disorder，CKD-MBD)是一種全身性綜合征，臨床表現(xiàn)主要是鈣、磷、甲狀旁腺激素(parathyroid hormone，PTH)和成纖維細(xì)胞生長因子(FGF-23)代謝紊亂，如不及時診治，將會導(dǎo)致骨代謝異常、血管鈣化(vascular calcification，VC)或其他軟組織鈣化的發(fā)生[1]，更有甚者可能會增加患者的心血管事件和死亡率。近年來，“骨-血管軸”理論的提出表明VC與異常的骨轉(zhuǎn)換有關(guān)，其共同的病理生理機制驅(qū)動骨丟失、血管鈣化的發(fā)生[2]。臨床中腎性骨病特指CKD-MBD中的骨異常，其診斷的金標(biāo)準(zhǔn)是骨活檢，但因其是有創(chuàng)性檢查，不適用于日常臨床診療，使得檢測骨代謝標(biāo)志物(bone turnover biomarkers，BTMs)成為臨床診斷腎性骨病的重要方法[3]。本研究旨在探討腹膜透析患者的血清BTMs水平與骨質(zhì)疏松(osteoporosis，OP)、腹主動脈鈣化(abdominal aortic calcification，AAC)之間的關(guān)系，這可為臨床防治腹膜透析患者合并骨質(zhì)疏松和監(jiān)測VC嚴(yán)重程度提供更多理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選取自2021年6月至2022年4月在我院進(jìn)行規(guī)律腹膜透析治療≥3個月的患者80例。男45例，女35例，年齡19～78歲，記錄所有患者的臨床資料。排除以下患者：①既往行甲狀旁腺切除手術(shù)或有甲狀旁腺瘤患者；②近半年有服用類固醇糖皮質(zhì)激素藥物的患者；③有骨腫瘤和(或)惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移病史者；④近12個月有骨折病史者；⑤合并有嚴(yán)重感染或心肺疾病者?；颊邔Ρ狙芯烤椴⒑炇鹬橥鈺?/p>

1.2 方法

1.2.1血標(biāo)本收集：清晨空腹、PD治療前留取血標(biāo)本，檢測各項血生化指標(biāo)：C反應(yīng)蛋白(CRP)、白蛋白(ALB)、血清肌酐(Scr)、尿素氮(BUN)、腦鈉肽(BNP)、血磷 (P)、血鈣(Ca)、低密度脂蛋白(LDL)、高密度脂蛋白(HDL)等，計算鈣磷乘積(CPP)。

1.2.2骨代謝指標(biāo)：Ⅰ型膠原氨基酸延長肽(TPINP)、骨堿性磷酸酶(BALP)、骨鈣素(OC)、β-膠原特殊序列(β-CTX)、甲狀旁腺激素(PTH)、25(OH)D。檢測方法：TPINP、β-CTX、OC、25(OH)D的測定采用電化學(xué)發(fā)光(ECL)(儀器為：羅氏Cobas e602)檢測。BALP、PTH的測定采用化學(xué)發(fā)光免疫測定(CLIA)(儀器為：貝克曼DXI 800)檢測。

1.2.3AAC評分測定：采用腰椎側(cè)位X線片評估患者的AAC。AACS是由兩位放射科醫(yī)生使用Kauppila等[4]鈣化積分法計算，取其平均值。根據(jù)AACS結(jié)果將患者分為3組：無鈣化組(AACS=0)、輕度鈣化組(AACS=1～4)和中重度鈣化組(AACS≥5)。

1.2.4骨質(zhì)疏松診斷：使用GE雙能X線骨度儀(型號：DPX BRAVO)測定腰椎(L1-L4)、髖關(guān)節(jié)骨密度值(g/cm2)。采用WHO推薦的骨質(zhì)疏松診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]：①絕經(jīng)女性和年齡50歲以上的男性根據(jù)T值診斷：若T值≤-2.5，則為骨質(zhì)疏松；②絕經(jīng)前女性和年齡50歲以下的男性根據(jù)Z值診斷：若Z值≤-2，則為低于預(yù)期年齡范圍，BMD低于預(yù)期年齡范圍的患者納入骨質(zhì)疏松組[6]。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理

2 結(jié)果

80例腹膜透析患者年齡為50(36.25～59)歲；透析齡為25(12.75～41.75)個月。OP組腰椎骨密度、全髖骨密度明顯低于非OP組(P<0.01)；OP組血清AACS、血P、CRP、β-CTX較非OP組明顯升高(P<0.05)。見表1。

表1 腹膜透析患者骨質(zhì)疏松與非骨質(zhì)疏松組比較Table 1 Comparison between osteoporosis and non-osteoporosis groups in peritoneal dialysis patients

按AACS分組，無鈣化組30例、輕度鈣化組29例、中重度鈣化組21例，三組患者的年齡、CRP、BNP、血P、CPP、β-CTX、PTH、腰椎骨密度比較，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。其余生化指標(biāo)比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 AACS不同程度組臨床及實驗室數(shù)據(jù)比較Table 2 Comparison of clinical and laboratory data among different groups with AACS

在Spearman相關(guān)性分析中，PD患者AACS與腰椎骨密度呈負(fù)相關(guān)(r=-0.294，P=0.008)，AACS與全髖骨密度無相關(guān)性。AAC與年齡、透析齡、BMI、CRP、BNP、空腹血糖、β-CTX、PTH呈正相關(guān)(P<0.05)。見表3。

表3 腹膜透析患者AACS與各參數(shù)間的相關(guān)性Table 3 Correlation between AACS and various parameters in peritoneal dialysis patients

以PD患者是否AACS≥5為因變量，調(diào)整透析齡、PTH后，二元Logistic回歸分析顯示年齡、CPP、β-CTX為AACS≥5分的獨立危險因素。見表4。

表4 腹膜透析患者AACS≥5 的多因素 Logistic 回歸分析Table 4 Multi-factor logistic regression analysis of AACS≥5 in peritoneal dialysis patients

以PD患者是否發(fā)生骨質(zhì)疏松為因變量，二元Logistic多因素回歸分析發(fā)現(xiàn)β-CTX是其獨立危險因素(P=0.046，OR=1.689，95%CI：1.009～2.825)，BALP差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表5。

表5 腹膜透析患者并發(fā)骨質(zhì)疏松的Logistic 回歸分析Table 5 Logistic regression analysis of peritoneal dialysis patients complicating osteoporosis

3 討論

血管鈣化和骨質(zhì)疏松在ESRD患者中很常見，與普通人群相比，ESRD患者的骨骼代謝狀態(tài)、血管鈣化程度和早發(fā)的心血管事件有著更為緊密的聯(lián)系[7]。本研究發(fā)現(xiàn)骨代謝標(biāo)志物β-CTX與AAC和OP有相關(guān)性。近年來大量研究表明VC是一種類似于骨重建的復(fù)雜生物學(xué)過程，其中血管平滑肌細(xì)胞(vascular smooth muscle cell，VSMC)向成骨樣細(xì)胞的轉(zhuǎn)分化被認(rèn)為是最重要的病理生理因素[8]。而且血管鈣化和成骨過程有許多相似之處，骨骼通過旁分泌和內(nèi)分泌因子與血管系統(tǒng)相互作用，途徑包括Wnt信號、骨保護素(OPG)/核因子JB受體激活劑(RANK)/RANK配體系統(tǒng)和Galectin-3/晚期糖基化終產(chǎn)物受體軸。由此可以看出VC不是被動礦化過程，而是細(xì)胞介導(dǎo)的主動礦化過程[7]。鈣化的血管釋放影響骨代謝的循環(huán)因子，骨代謝因子紊亂進(jìn)而導(dǎo)致骨質(zhì)疏松[9]。本研究還發(fā)現(xiàn)CRP與AAC呈正相關(guān)，與骨密度呈負(fù)相關(guān)。有研究表明VC和OP的共同發(fā)病機制是炎癥因子[2]。炎性因子可以通過激活Msx2-Wnt/β-catenin信號促進(jìn)VSMC的鈣化，也可促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞向間充質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)變，此外炎癥也可能會抑制重要的鈣化抑制物胎球蛋白A。而且血管鈣化還會增加全身炎癥負(fù)擔(dān)，促進(jìn)RANKL、M-CSF和單核細(xì)胞趨化蛋白-1的增加，并下調(diào)OPG的表達(dá)，導(dǎo)致骨吸收增加，骨重建障礙。進(jìn)而觸發(fā)一種惡性循環(huán)，加速血管鈣化和骨質(zhì)疏松進(jìn)程[9-10]。

骨質(zhì)疏松癥是一種以骨量和骨質(zhì)量受損為特征的肌肉骨骼疾病，易增加骨折的風(fēng)險。正在進(jìn)行透析的患者骨折發(fā)生的風(fēng)險是無慢性腎臟病患者的4倍以上[11]。骨質(zhì)疏松的診斷以 BMD為基礎(chǔ)，但BMD無法反映患者短期內(nèi)骨代謝情況，完全依賴BMD預(yù)測骨折可能會有滯后的風(fēng)險，BTMs可反映短期內(nèi)患者骨代謝狀況，有助于指導(dǎo)臨床治療[12]。BTMs包括骨吸收指標(biāo)(β-CTX、TRACP-5b等)和骨形成指標(biāo)(TPINP、BALP、OC等)[13-14]。本研究在Logistic多因素回歸分析時發(fā)現(xiàn)β-CTX是骨質(zhì)疏松的獨立危險因素。這一結(jié)論可為腹膜透析患者提供除影像學(xué)以外的血清學(xué)指標(biāo)來判斷骨損傷的程度。β-CTX是破骨細(xì)胞通過分泌蛋白酶降解I型膠原蛋白，釋放出N端和C端片段(分別為NTX和CTX)。CTX又分為α-CTX和β-CTX。其中β-CTX是骨吸收的重要血清學(xué)指標(biāo)[15]。TPINP 是從Ⅰ型前膠原中去除產(chǎn)生Ⅰ型膠原的前肽之一，標(biāo)志著形成新的骨基質(zhì)[16]。骨堿性磷酸酶(BALP)是一種錨定在成骨細(xì)胞和基質(zhì)小泡膜上的同源二聚體，由肝臟降解，其水平不受腎功能的影響。它參與了羥基焦磷酸鹽礦化為羥基磷灰石，繼而羥基磷灰石沉積在新形成的骨膠原纖維之間，它可促進(jìn)體內(nèi)血管鈣化的發(fā)生，是骨形成的敏感和特異性指標(biāo)[17-18]。本研究同時發(fā)現(xiàn)β-CTX、BALP是腹膜透析患者發(fā)生OP的危險因素，提示腹膜透析合并OP患者體內(nèi)破骨細(xì)胞活性較強，骨吸收亢進(jìn)，這可能是因為腹膜透析患者長期處于微炎癥狀態(tài)和鈣磷代謝紊亂中所致。國外Nguyen等[19]報道骨質(zhì)疏松患者的 PINP、β-CTX 水平升高，在多元線性回歸分析中調(diào)整性別、年齡和體重后，β-CTX與股骨頸和腰椎骨密度有相關(guān)性。Yan等[20]在一項對絕經(jīng)女性的前瞻性隊列研究顯示PINP和β-CTX的升高可增加髖部骨折風(fēng)險。結(jié)合本研究的結(jié)果，早期監(jiān)測β-CTX對預(yù)測骨折具有重要價值[21]。

本研究發(fā)現(xiàn)β-CTX、年齡、CPP是AACS≥5分的獨立危險因素。當(dāng)AACS>5.5分時，終末期腎臟病患者新發(fā)冠狀動脈疾病的幾率將大大增加[22]。Liu等[23]對中國1 023例老年患者研究發(fā)現(xiàn)骨密度、護骨素、骨鈣素和I型膠原的C端交聯(lián)末端肽(CTX)與VC進(jìn)展有關(guān)。熊琳等[24]在慢性腎臟病大鼠身上研究發(fā)現(xiàn)血P、CPP升高和骨轉(zhuǎn)換異常會促進(jìn)VC的發(fā)生和進(jìn)展。高P會上調(diào)成骨細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因子Osterix和Runx2，進(jìn)而刺激VSMC向成骨細(xì)胞轉(zhuǎn)分化，推動VC的進(jìn)程[25]。本研究顯示隨著β-CTX、CPP水平的增加，VC的程度會增加。這是因為骨代謝加快將會導(dǎo)致骨質(zhì)釋放更多的鈣和磷，而且骨骼礦物受阻也會引起血中鈣磷增加。本研究同時發(fā)現(xiàn)在腹膜透析患者中腰椎骨密度與AAC呈負(fù)相關(guān)，與髖部骨密度無相關(guān)性。目前AAC與不同部位骨密度的關(guān)聯(lián)強度仍存在爭議，尚需進(jìn)一步的研究[7]。

綜上所述，腹膜透析患者的β-CTX水平與AAC、骨密度密切相關(guān)，因此監(jiān)測β-CTX有助于判斷腹膜透析患者心血管疾病、骨質(zhì)疏松發(fā)生的風(fēng)險。此外，本研究的樣本量有限，且屬于橫斷面研究，無法確定腹膜透析患者BTMs與OP、VC之間的因果關(guān)系，具有一定的局限性，易受其他混雜因素的影響，仍需大樣本的前瞻性研究來進(jìn)一步證實。