崔龍慷 李學(xué)飛 沈高波 張兵兵 曾晗冰 毛應(yīng)德龍 史曉林 吳連國(guó)*

1.浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二醫(yī)院，浙江 杭州 310005

2.浙江中醫(yī)藥大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院，浙江 杭州 310053

膝骨關(guān)節(jié)炎(knee osteoarthritis，KOA)是一種慢性退行性骨病，其病理改變以關(guān)節(jié)軟骨破壞、關(guān)節(jié)邊緣骨贅形成、軟骨下骨微骨折和滑膜病變等為特征，臨床表現(xiàn)為膝關(guān)節(jié)疼痛、僵硬、腫脹、關(guān)節(jié)活動(dòng)受限，嚴(yán)重者可致殘，從而降低患者的生活質(zhì)量[1]。然而，KOA的病因和發(fā)病機(jī)制尚不清楚，流行病學(xué)上主要影響老年人群，尤其是女性。隨著中國(guó)老齡化進(jìn)程的加快，KOA的發(fā)病率正在逐年上升。解決患者病痛和提高患者生活質(zhì)量水平，成為醫(yī)務(wù)工作者迫切需要解決的問(wèn)題。目前，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)臨床實(shí)踐中的治療主要包括手術(shù)治療和非手術(shù)治療。手術(shù)治療適用中晚期KOA患者，但手術(shù)適應(yīng)證把握較為困難；非手術(shù)治療適用于初中期KOA患者，主要采用關(guān)節(jié)腔注射和氨基葡萄糖、非甾體類抗炎藥、阿片類、營(yíng)養(yǎng)軟骨類藥物以期緩解患者疼痛癥狀、延緩關(guān)節(jié)進(jìn)一步退變，但病情易反復(fù)，長(zhǎng)期使用常伴有不良反應(yīng)[2]。我國(guó)中醫(yī)藥療法的方式多種多樣，其有效性和安全性也逐漸得到證實(shí)和認(rèn)可，現(xiàn)已越來(lái)越多地應(yīng)用于臨床KOA的治療。KOA屬于中醫(yī)學(xué)“骨痹”范疇，其發(fā)病多與“虛”“瘀”相關(guān)[3]，因此中醫(yī)辨證治療KOA應(yīng)重視補(bǔ)虛扶正，兼用活血化瘀之法。強(qiáng)骨飲是浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二醫(yī)院中藥協(xié)定處方，該方重用補(bǔ)腎益氣、填精生髓之品，又加活血化瘀之藥，能夠通經(jīng)活絡(luò)化瘀止痛又不傷正氣。本研究旨在觀察強(qiáng)骨飲治療腎虛血瘀型KOA的臨床療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料

將2020年10月至2021年6月于浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二醫(yī)院骨傷科門診及住院部收治的72例腎虛血瘀型KOA患者納入研究，將其隨機(jī)(隨機(jī)數(shù)字表法)分為兩組：對(duì)照組和研究組，每組36人。對(duì)照組男19例，女17例；年齡46～69歲，平均年齡(61.37±8.79)歲；平均病程(62.56±14.45)個(gè)月，平均BMI(24.9±2.3)kg/m2；膝關(guān)節(jié)X線K-L分級(jí)Ⅰ級(jí)17例，Ⅱ級(jí)11例，Ⅲ級(jí)8例；患膝左側(cè)10例，患膝右側(cè)12例，雙側(cè)14例。研究組男16例，女20例；年齡47～70歲，平均年齡(59.45±9.04)歲；平均病程(62.05±15.36)個(gè)月，平均BMI(25.0±3.8)kg/m2；膝關(guān)節(jié)X線K-L分級(jí)Ⅰ級(jí)16例，Ⅱ級(jí)10例，Ⅲ級(jí)10例；患膝左側(cè)9例，患膝右側(cè)11例，雙側(cè)16例。兩組患者一般資料具有可比性(P>0.05)。本研究倫理審查批號(hào)：2020-KL-121-01。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

①西醫(yī)：符合KOA相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]；②中醫(yī)：符合中醫(yī)辨證腎虛血瘀證[5]，主癥：膝關(guān)節(jié)腫痛、痿軟無(wú)力；次癥：腰膝酸軟、骨節(jié)肥大伴有活動(dòng)受限。舌質(zhì)偏紅，苔薄或薄膩，脈弦細(xì)；③K-L分級(jí)為Ⅰ～Ⅲ級(jí)；④年齡45～70歲。

1.3 排除及脫落標(biāo)準(zhǔn)

①合并有心腦肝腎等嚴(yán)重內(nèi)科疾??；②合并有風(fēng)濕免疫性疾病、膝關(guān)節(jié)感染、活動(dòng)性關(guān)節(jié)結(jié)核；③曾接受膝關(guān)節(jié)手術(shù)治療者；④服用本研究藥物出現(xiàn)過(guò)敏和嚴(yán)重不良反應(yīng)情況者；⑤患者依從性較差；⑥資料不全或者丟失；⑦因故中途退出或無(wú)法參與全程研究者。

1.4 治療方法

對(duì)照組給予塞來(lái)昔布膠囊(0.2 g/粒)口服，每次0.2 g，1次/d，療程2周；鹽酸氨基葡萄糖片(0.75 g/片)口服，每次0.75 g，2次/d，療程12周；阿侖膦酸鈉維D3片(70 mg/粒)口服，每次70 mg，1次/周，療程12周。研究組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上聯(lián)合口服強(qiáng)骨飲(黃芪、續(xù)斷各30 g，秦艽、防風(fēng)、杜仲各15 g，忍冬藤、雞血藤各25 g，鹿角霜、蜂房、川芎、骨碎補(bǔ)各20 g，肉桂10 g，本院中藥房提供、煎制)。日一劑，水煎至300 mL，早晚溫服，療程12周。

1.5 觀察指標(biāo)

1.5.1VAS評(píng)分：游動(dòng)標(biāo)尺上標(biāo)有0～10分刻度，從低到高疼痛程度加重，囑患者標(biāo)出與疼痛程度一致的位置。

1.5.2中醫(yī)證候評(píng)分[6]：從關(guān)節(jié)疼痛、關(guān)節(jié)腫脹、關(guān)節(jié)畏寒等6個(gè)方面進(jìn)行評(píng)分，每項(xiàng)分級(jí)量化分為0～3分。

1.5.3WOMAC評(píng)分[7]：從疼痛、僵硬、日常活動(dòng)難度3個(gè)方面進(jìn)行評(píng)估，共24個(gè)條目，每個(gè)條目評(píng)分范圍為0～4分，得分越高，提示關(guān)節(jié)功能越差。

1.5.4SF-36評(píng)分[8]：從總體健康、生理功能、軀體疼痛等8個(gè)方面進(jìn)行評(píng)價(jià)，共36個(gè)條目，分值越高，生活質(zhì)量越高。

1.5.5血清炎癥因子水平：采用酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定方法(試劑盒由上海酶聯(lián)生物科技有限公司提供)檢測(cè)血清IL-1β、IL-6和TNF-α水平。

1.5.6安全性評(píng)價(jià)：治療前、治療6周及治療12周時(shí)檢測(cè)患者肝腎功能、血常規(guī)，記錄用藥過(guò)程中的不良反應(yīng)。

1.5.7療效評(píng)價(jià)[5]：①臨床控制：膝關(guān)節(jié)腫痛、活動(dòng)受限等癥狀消失，中醫(yī)證候積分減少≥95%；②顯效：膝關(guān)節(jié)腫痛、活動(dòng)受限等癥狀消失，70%≤中醫(yī)證候積分減少<95%；③有效：膝關(guān)節(jié)腫痛、活動(dòng)受限等癥狀較前改善，30%≤中醫(yī)證候積分減少<70%；④無(wú)效：膝關(guān)節(jié)腫痛、活動(dòng)受限等癥狀無(wú)改善，中醫(yī)證候積分減少<30%。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 臨床療效

治療后，研究組總有效率(88.89%)顯著高于對(duì)照組總有效率(69.44%)(P<0.05)，提示研究組臨床療效優(yōu)于對(duì)照組。見表1。

表1 兩組臨床療效比較(n/%)Table 1 Comparison of clinical efficacy between the two groups(n/%)

2.2 中醫(yī)證候評(píng)分

兩組患者中醫(yī)證候總分及各癥狀評(píng)分于治療前比較無(wú)明顯差異(P>0.05)。兩組治療后患者中醫(yī)證候總分及各癥狀評(píng)分較治療前均有所下降。研究組治療后的關(guān)節(jié)疼痛(P<0.05)、關(guān)節(jié)腫脹(P<0.05)、關(guān)節(jié)畏寒(P<0.05)、腰膝酸軟(P<0.001)、倦怠乏力(P<0.05)及總分(P<0.001)較對(duì)照組組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表2。

表2 兩組中醫(yī)證候評(píng)分比較(分，Table 2 Comparison of TCM clinical syndrome score between the two

2.3 WOMAC評(píng)分

兩組患者WOMAC評(píng)分總分及各癥狀評(píng)分于治療前比較無(wú)明顯差異(P>0.05)。兩組患者治療后WOMAC評(píng)分總分及各癥狀評(píng)分較治療前均顯著降低。研究組的疼痛(P<0.05)、日常活動(dòng)難度(P<0.05)及總分(P<0.01)較對(duì)照組組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表3。

表3 兩組患者WOMAC評(píng)分比較(分，Table 3 Comparison of WOMAC score between the two

2.4 VAS評(píng)分及SF-36評(píng)分

兩組患者VAS評(píng)分及SF-36評(píng)分于治療前比較無(wú)明顯差異(P>0.05)。兩組治療后VAS評(píng)分均顯著降低，SF-36評(píng)分均顯著增高(P<0.001)。研究組治療后VAS評(píng)分及SF-36評(píng)分與對(duì)照組組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

表4 兩組患者VAS評(píng)分及SF-36評(píng)分比較(分，Table 4 Comparison of VAS score and SF-36 score between the two

2.5 血清炎癥因子表達(dá)水平

兩組患者血清IL-1β、IL-6和TNF-α表達(dá)水平于治療前比較無(wú)明顯差異(P>0.05)。兩組治療后血清IL-1β、IL-6和TNF-α表達(dá)水平均顯著降低。研究組治療后IL-1β(P<0.01)、IL-6(P<0.05)和TNF-α(P<0.05)表達(dá)水平較對(duì)照組組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表5。

表5 兩組患者血清炎癥因子表達(dá)水平比較Table 5 Comparison of serum index levels between the two groups

2.6 不良反應(yīng)

研究過(guò)程中兩組患者肝腎功能、血常規(guī)指標(biāo)均未見明顯異常。研究組1例患者口服強(qiáng)骨飲后出現(xiàn)胃部不適，調(diào)整服藥時(shí)間后自行消失。兩組不良反應(yīng)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

3 討論

目前的研究進(jìn)展顯示，年齡、飲食、創(chuàng)傷、肥胖和遺傳等是導(dǎo)致KOA的主要風(fēng)險(xiǎn)因素[9]。關(guān)節(jié)軟骨磨損，與軟骨下骨接觸時(shí)發(fā)生生物力學(xué)改變，隨著退變過(guò)程的加速，關(guān)節(jié)液流失和減少；隨著體重增加、韌帶退化、松弛和肌肉無(wú)力，關(guān)節(jié)軟骨和軟骨下骨出現(xiàn)明顯的退行性改變；關(guān)節(jié)內(nèi)的炎性細(xì)胞釋放炎性因子，加速關(guān)節(jié)軟骨的降解，加劇滑膜關(guān)節(jié)的炎癥，破壞細(xì)胞外基質(zhì)穩(wěn)定轉(zhuǎn)換的平衡，導(dǎo)致軟骨退化和破壞，并產(chǎn)生早期炎性疼痛[10]。已有大量臨床報(bào)道[11-12]塞來(lái)昔布膠囊及鹽酸氨基葡萄糖片能夠有效緩解KOA患者疼痛，改善患者癥狀。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)KOA與骨質(zhì)疏松癥具有較強(qiáng)的相關(guān)性，兩者在流行病學(xué)、發(fā)病機(jī)制及治療等方面具有一定的共性[13]，聯(lián)合抗骨質(zhì)疏松藥物治療KOA可緩解疼痛，恢復(fù)關(guān)節(jié)功能，抑制炎癥反應(yīng)[14]，故本研究對(duì)照組選擇塞來(lái)昔布膠囊聯(lián)合鹽酸氨基葡萄糖片及阿侖膦酸鈉維D3片作為治療用藥。相關(guān)研究表明，IL-1β、IL-6和TNF-α是加速KOA病程進(jìn)展的主要促炎因子，它們能夠通過(guò)誘導(dǎo)重要炎癥通路基因的表達(dá)、促進(jìn)趨化因子的合成，引發(fā)持續(xù)炎癥反應(yīng)[15-16]。本研究結(jié)果顯示強(qiáng)骨飲治療KOA能顯著降低患者血清炎癥因子IL-1β、IL-6和TNF-α的表達(dá)水平，這與本方富含多味抗炎作用的藥物有關(guān)，如黃芪的活性成分多糖、肉桂的主要活性成分肉桂醛、續(xù)斷總皂苷、骨碎補(bǔ)總黃酮等均可有效抑制炎癥反應(yīng)[17-21]。

依據(jù)KOA主要臨床表現(xiàn)，與中醫(yī)學(xué)中“骨痿”“骨痹”的描述相符合。該病好發(fā)于中老年人群，該類人群腎虧髓減，導(dǎo)致骨骼筋脈失去濡養(yǎng)，“不榮則痛”，正如《景岳全書·痿證》云：“腎者…則骨枯而髓虛…發(fā)為骨痿”。正氣不足，衛(wèi)不固表，機(jī)體易受外邪侵襲，瘀血漸生，發(fā)而為痹。因此，筆者認(rèn)為KOA的病機(jī)特點(diǎn)為腎虛為本、血瘀為標(biāo)。強(qiáng)骨飲以“因虛致瘀，虛瘀并治”立方，該方重用補(bǔ)腎益氣、填精生髓強(qiáng)骨的黃芪與鹿角霜，以補(bǔ)虛扶正，又加骨碎補(bǔ)、杜仲及續(xù)斷補(bǔ)益肝腎、強(qiáng)筋健骨；輔以行氣活血化瘀、通經(jīng)活絡(luò)止痛的川芎、秦艽、忍冬藤、露蜂房、雞血藤、肉桂、防風(fēng)，以祛邪治標(biāo)。全方補(bǔ)益而不滯，祛邪而不傷正，共奏補(bǔ)腎生髓、祛瘀止痛之效。

為探索強(qiáng)骨飲對(duì)腎虛血瘀型KOA患者的療效，本研究采用目前較為公認(rèn)的中醫(yī)癥候評(píng)分、WOMAC評(píng)分、VAS評(píng)分和SF-36評(píng)分分別對(duì)患者的中醫(yī)癥狀、膝關(guān)節(jié)功能、疼痛程度和生活質(zhì)量進(jìn)行了評(píng)估。本研究使用強(qiáng)骨飲治療KOA患者后，發(fā)現(xiàn)該方能降低KOA患者的中醫(yī)癥候評(píng)分、WOMAC評(píng)分、VAS評(píng)分及血清炎癥因子水平，提升SF-36評(píng)分，臨床總有效率顯著高于對(duì)照組，提示強(qiáng)骨飲治療腎虛血瘀型KOA能夠有效緩解疼痛，恢復(fù)膝關(guān)節(jié)功能，改善生活質(zhì)量，抑制炎癥反應(yīng)，具有較好的臨床療效。

本研究尚存在一些不足之處：由于研究時(shí)間較短，收治范圍較窄，導(dǎo)致本研究的樣本量較小，這可能會(huì)導(dǎo)致較大的抽樣誤差，得出的研究結(jié)論代表性、重復(fù)性較差；本研究設(shè)置研究組是在對(duì)照組的基礎(chǔ)上聯(lián)合口服強(qiáng)骨飲，研究組的治療效果中聯(lián)合了強(qiáng)骨飲和基礎(chǔ)藥物的治療作用，因此無(wú)法將兩者的治療作用單獨(dú)分離；本研究只觀察了KOA的常見臨床指標(biāo)和血清炎癥指標(biāo)水平變化，未涉及到更深層次的機(jī)制研究；本研究只觀察了中藥湯劑的整體效應(yīng)，未對(duì)湯劑中具體有效成分進(jìn)行分析。未來(lái)將設(shè)計(jì)更合理、更嚴(yán)謹(jǐn)?shù)难芯糠桨?，擴(kuò)大研究范圍，開展多中心、大樣本、長(zhǎng)時(shí)程的臨床研究，并對(duì)強(qiáng)骨飲進(jìn)行藥理學(xué)分析，針對(duì)其可能的作用靶點(diǎn)進(jìn)行動(dòng)物實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，以取得更高質(zhì)量的研究證據(jù)。

綜上所述，強(qiáng)骨飲治療腎虛血瘀型KOA可有效改善患者的臨床癥狀，安全性較高，是對(duì)西醫(yī)治療KOA的有效補(bǔ)充，具有一定臨床價(jià)值。