李 旭 劉 健 方妍妍 賀明玉 王帆帆 韓 琦

強(qiáng)直性脊柱炎（ankylosing spondylitis，AS）是一種發(fā)病率較高的自身免疫性疾病，主要表現(xiàn)為脊柱炎癥和骶髂關(guān)節(jié)的慢性結(jié)締組織病變[1]，與人類白細(xì)胞抗原-B27 基因（HLA-B27）密切相關(guān)[2]，發(fā)病率約為0.3%，男性多于女性[3]。西醫(yī)治療常用藥物為非甾體抗炎藥、抗風(fēng)濕藥及糖皮質(zhì)激素，具有消炎鎮(zhèn)痛、控制病情發(fā)展及降低致殘率等作用，但存在較大的毒副作用。中醫(yī)對AS 的認(rèn)識起源較早，對AS 血瘀證的治療具備豐富的理論基礎(chǔ)與臨床經(jīng)驗(yàn)。研究發(fā)現(xiàn)，中醫(yī)藥治療AS 血瘀證臨床療效確切，可改善患者高凝狀態(tài)及免疫炎癥指標(biāo)[4-5]。本研究對納入的109首方劑進(jìn)行文獻(xiàn)數(shù)據(jù)挖掘，探討中醫(yī)藥治療AS 血瘀證的組方用藥規(guī)律，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源 以“強(qiáng)直性脊柱炎”及“中醫(yī)”“中醫(yī)藥”“血瘀”為主題詞進(jìn)行組合檢索，分別檢索中國知網(wǎng)（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺（WanFang Data）、維普全文數(shù)據(jù)庫（VIP），篩選建庫以來至2021年9 月中醫(yī)藥治療AS 血瘀證的相關(guān)文獻(xiàn)，將所有文獻(xiàn)題錄導(dǎo)入NoteExpress 軟件進(jìn)行文獻(xiàn)整理。

1.2 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn) （1）中醫(yī)藥治療強(qiáng)AS 血瘀證的臨床研究、名醫(yī)驗(yàn)案等；（2）患者明確診斷為AS，臨床表現(xiàn)符合血瘀證表現(xiàn)[6]；（3）方劑的藥物組成明確且完備；（4）治療效果確切。

1.3 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn) （1）疾病診斷不明確，或合并有嚴(yán)重的呼吸、循環(huán)、泌尿等其它系統(tǒng)器質(zhì)性病變者；（2）方藥為非口服劑型者；（3）無方劑藥物組成或組成不完全的；（4）方藥組成相同的；（5）綜述、科普類文獻(xiàn)。

1.4 數(shù)據(jù)提取錄入與規(guī)范 依據(jù)文獻(xiàn)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行文獻(xiàn)篩選，運(yùn)用NoteExpress 文獻(xiàn)管理軟件剔除內(nèi)容相同及不符合研究標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，雙人整理核對后共篩選出91 篇文獻(xiàn)，109 首方劑。數(shù)據(jù)錄入工作由兩人共同審核并錄入安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院信息中心自主研發(fā)的數(shù)據(jù)挖掘系統(tǒng)建立方劑數(shù)據(jù)庫，從而確保文獻(xiàn)數(shù)據(jù)挖掘的結(jié)果準(zhǔn)確無誤。依據(jù)《中華人民共和國藥典》[7]和《中藥學(xué)》[8]對中藥名稱進(jìn)行規(guī)范化處理，如將“元胡”統(tǒng)一為“延胡索”。藥物的炮制方法不計(jì)入藥名，如“制半夏”“法半夏”統(tǒng)一為“半夏”。

1.5 數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)及挖掘 從SQL Server 數(shù)據(jù)庫中，調(diào)取錄入方劑的信息，導(dǎo)出藥物頻次、藥性、藥味及歸經(jīng)等結(jié)果。應(yīng)用Liquorice 1.0 繪制復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)圖。SPSS Clementine Client 11.1 Apriori 算法用于進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，支持度表示兩者同時出現(xiàn)的概率，設(shè)置為20%；置信度表示前項(xiàng)出現(xiàn)時后項(xiàng)出現(xiàn)的概率，設(shè)置為80%，將得到的最終分析結(jié)果導(dǎo)入Excel 2010。采用SPSS statistics 21.0 進(jìn)行高頻藥物聚類分析。

2 結(jié)果

2.1 核心用藥分析 共涉及109 首處方、189 味中藥?；趶?fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析方法，根據(jù)處方中的中藥使用頻次及與其他藥物配伍的頻度，結(jié)合網(wǎng)絡(luò)圖，圓點(diǎn)大小代表藥物重要程度，圓點(diǎn)間連線代表藥物配伍關(guān)系，可以分析出中醫(yī)藥治療AS 血瘀證的核心用藥為：當(dāng)歸、杜仲、川芎、甘草、狗脊、雞血藤、牛膝、獨(dú)活、續(xù)斷、黃芪、白芍、桑寄生、羌活、赤芍、薏苡仁、桂枝、紅花、熟地黃、秦艽、威靈仙、骨碎補(bǔ)、土鱉蟲、淫羊藿、青風(fēng)藤、土茯苓。見圖1。

圖1 中醫(yī)藥治療強(qiáng)直性脊柱炎血瘀證核心用藥

2.2 藥物的性味歸經(jīng) 189 味中藥中，對于藥物性味，溫性（807 次）、平性（378 次）、寒性（264 次）使用頻次排名前三（見圖2A）；甘味（815 次）、苦味（773次）、辛味（680 次）使用頻次排名前三（見圖2B）。對于藥物歸經(jīng)，以歸屬于肝經(jīng)藥物（1068 次）為主，其次是腎經(jīng)（615 次）、脾經(jīng)（563 次）、肺經(jīng)（347 次），見圖2C。

圖2 189 味中藥藥性、藥味、歸經(jīng)分布情況雷達(dá)圖

2.3 用藥頻次分析 對出現(xiàn)頻次最高的26 味中藥依據(jù)其功效進(jìn)行歸類，可歸納為6 類。將各類藥物依據(jù)出現(xiàn)的藥味數(shù)進(jìn)行降序排列，依次為補(bǔ)虛藥、活血化瘀藥、祛風(fēng)除濕藥、利水滲濕藥、清熱藥以及解表藥六大類。見表1。

表1 使用頻次前26 味中藥歸類表

2.4 藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析 （1）藥物3 項(xiàng)關(guān)聯(lián)規(guī)則分析在最小支持度為20%，最小置信度為80%規(guī)則下，得到前10 組藥，分析得出中醫(yī)藥治療AS 血瘀證時藥物組合是活血化瘀藥或祛風(fēng)除濕藥配伍活血化瘀藥、祛風(fēng)除濕藥、補(bǔ)虛藥（見表2）。（2）藥物4 項(xiàng)關(guān)聯(lián)規(guī)則分析在最小支持度為20%，最小置信度為80%規(guī)則下，得到前10 組藥，分析得出中醫(yī)藥治療AS 血瘀證時藥物組合是祛風(fēng)除濕藥或活血化瘀藥配伍活血化瘀藥、祛風(fēng)除濕藥、補(bǔ)虛藥。見表3。

表2 高頻藥物三聯(lián)關(guān)聯(lián)規(guī)則及其支持度、置信度、提升度

表3 高頻藥物四聯(lián)關(guān)聯(lián)規(guī)則及其支持度、置信度、提升度

2.5 聚類分析 選取使用頻次前16 味中藥進(jìn)行系統(tǒng)聚類分析，聚類結(jié)果見表4，聚類情況見圖3。

圖3 16 味高頻藥物聚類分析樹形圖

表4 16 味高頻藥物聚類結(jié)果

3 討論

AS 歸屬中醫(yī)“痹證”“歷節(jié)”“大僂”等范疇。《素問·痹論》曰“風(fēng)寒濕三氣雜至，合而為痹也”，后世醫(yī)家在此基礎(chǔ)上多有發(fā)揮。至清代王清任時，著重強(qiáng)調(diào)瘀血對痹證的影響，其在《醫(yī)林改錯》中提出“痹證有瘀血”的觀點(diǎn)，倡導(dǎo)活血化瘀以治痹。在現(xiàn)代醫(yī)家中，朱良春大師[9]認(rèn)為，該病具“久病多虛，久病多瘀，久痛入絡(luò)，久病及腎”的特點(diǎn)，治療善用益腎壯督、蠲痹通絡(luò)之法；婁多峰教授[10]認(rèn)為，其病機(jī)為正氣虧虛、外邪侵襲、痰瘀氣滯，并將其特點(diǎn)概括為“虛邪瘀”，治療以“扶正、祛邪、通絡(luò)”為治則；劉健等[11]認(rèn)為，該病多因脾腎虧虛，而致痰瘀痹阻，加之感受外邪或由外傷及勞累等因素而誘發(fā)，治療上扶正祛邪并舉，多用活血化瘀之法。由上述可見，血瘀作為本病致病因素和重要的病理產(chǎn)物，貫穿于疾病發(fā)展的始終，活血化瘀通絡(luò)之法亦為眾醫(yī)家所常用。研究發(fā)現(xiàn)，對于AS病程中出現(xiàn)的各種如腰脊活動受限、晨僵、關(guān)節(jié)疼痛、唇紫、皮下瘀斑等血瘀證表現(xiàn)，運(yùn)用中醫(yī)藥辨證治療，可改善血瘀證狀態(tài)，取得較好療效[12-13]，然各醫(yī)家依據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)，所出處方各有側(cè)重，故本研究采取文獻(xiàn)數(shù)據(jù)挖掘探索中醫(yī)藥治療AS 血瘀證的用藥規(guī)律。

基于復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析可見中醫(yī)藥治療AS 血瘀證的核心用藥以補(bǔ)虛藥、活血化瘀藥、祛風(fēng)除濕藥為主。如用杜仲、續(xù)斷、淫羊藿等補(bǔ)肝腎、強(qiáng)筋骨；川芎、紅花、雞血藤等活血通經(jīng)、散瘀止痛，獨(dú)活、威靈仙、青風(fēng)藤等祛風(fēng)除濕、通絡(luò)止痛。對藥物的性味歸經(jīng)分析發(fā)現(xiàn)，中醫(yī)藥治療AS 血瘀證的藥物使用具寒溫并用，甘苦辛同調(diào)的特點(diǎn)。痹證日久，臨床常見寒熱錯雜、虛實(shí)夾雜之證。寒溫并用以調(diào)和臟腑，衡運(yùn)肢體以通利關(guān)節(jié)。甘能補(bǔ)、能和、能緩，多具補(bǔ)益和中、緩急止痛之效；苦能泄、能燥、能堅(jiān)，常用以清解痹證熱毒；辛能散、能行，用以活血行氣，散痹證之瘀結(jié)。歸經(jīng)以歸屬于肝、腎經(jīng)為主，其次是脾、肺經(jīng)。肝主筋，腎主骨，補(bǔ)養(yǎng)肝腎精血，以充四肢百骸，則益筋骨強(qiáng)健，利于痹證療養(yǎng)。健運(yùn)脾氣，則水谷精微正?；鷼庋?，營衛(wèi)調(diào)和，正氣充旺，肢體得以濡養(yǎng)，后天得以資先天，無以為痹。另外邪入侵，首要犯肺，故亦調(diào)肺以宣暢氣機(jī)，通調(diào)百脈以散郁滯。

用藥頻次分析發(fā)現(xiàn)，出現(xiàn)頻次最高的26 味中藥可歸納為補(bǔ)虛藥、活血化瘀藥、祛風(fēng)除濕藥、利水滲濕藥、清熱藥及解表藥6 類。AS 血瘀證病程發(fā)展中可見肝脾腎虧虛之象，常因虛致瘀，故多采用補(bǔ)虛藥、活血化瘀藥及祛風(fēng)除濕藥并用，同時配伍利水滲濕藥、清熱藥及解表藥以達(dá)扶正祛邪之效。出現(xiàn)頻次最高的三味藥為當(dāng)歸、杜仲和川芎。當(dāng)歸補(bǔ)血活血，調(diào)經(jīng)止痛，潤腸通便，藥理研究發(fā)現(xiàn)其可抗炎、調(diào)節(jié)免疫、保肝、護(hù)腎，并能抑制血小板聚集，具降血脂及抗動脈硬化的功效[14]。杜仲補(bǔ)肝腎、強(qiáng)筋骨、安胎，《神農(nóng)本草經(jīng)》曰其：“主腰脊痛，補(bǔ)中益精氣，堅(jiān)筋骨”，為用于治療痹證的經(jīng)典方劑獨(dú)活寄生湯的主要藥物成分。川芎具活血祛瘀，行氣開郁之功效，現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)其具有抗炎、鎮(zhèn)痛、抗氧化、抗凝血、抗動脈粥樣硬化等作用，為臨證活血化瘀所常用[15]。

關(guān)聯(lián)規(guī)則分析結(jié)果顯示，多為活血化瘀藥與祛風(fēng)除濕藥相互關(guān)聯(lián)，活血化瘀藥有通暢血脈、消散瘀滯的作用，祛風(fēng)濕藥多能辛散祛風(fēng)，苦燥除濕，達(dá)到舒筋、通絡(luò)、止痛的目的，部分祛風(fēng)濕藥更能補(bǔ)肝腎，強(qiáng)筋骨。兩者配伍運(yùn)用，標(biāo)本兼治。其中，狗脊、牛膝、雞血藤與其他藥物存在較高的關(guān)聯(lián)度。狗脊可祛風(fēng)濕，補(bǔ)肝腎，強(qiáng)腰膝，臨床多用于治療痹證，《神農(nóng)本草經(jīng)》曰其“主腰背強(qiáng)，機(jī)關(guān)緩急，周痹寒濕”，研究發(fā)現(xiàn)，狗脊含揮發(fā)油類、蕨素類、黃酮類等多種活性成分,其主要藥理作用包括抗炎、抗風(fēng)濕、抑制血小板聚集、鎮(zhèn)痛、抗氧化等功效[16]。雞血藤、牛膝等活血化瘀藥廣泛應(yīng)用于痹證的治療。雞血藤活血補(bǔ)血，舒筋活絡(luò)，研究表明，其具有造血補(bǔ)血、抗血小板聚集、調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝、保護(hù)心腦血管、抗炎鎮(zhèn)痛等作用[17]。牛膝逐瘀通經(jīng)，補(bǔ)肝腎，強(qiáng)筋骨，《日華子本草》記載：“（牛膝）治腰膝軟怯冷弱，破癥結(jié)，排膿止痛”，研究發(fā)現(xiàn)其具有抗炎、鎮(zhèn)痛、調(diào)節(jié)免疫、抗纖維化、護(hù)肝等藥理作用[18]。

高頻藥物聚類結(jié)果顯示，中醫(yī)藥治療AS 血瘀證的常用配伍組合，當(dāng)聚為3 類時達(dá)到較好的聚類效果。聚1 類為赤芍、紅花、薏苡仁、羌活、桂枝、黃芪、白芍、續(xù)斷、桑寄生、獨(dú)活；聚2 類為狗脊、雞血藤、牛膝；聚3 類為杜仲、川芎、當(dāng)歸。根據(jù)此聚類結(jié)果，發(fā)現(xiàn)治療AS 血瘀證的高頻藥物中，每一類均有活血化瘀藥的參與，雞血藤、牛膝、川芎、赤芍、當(dāng)歸等活血化瘀藥常在臨床靈活運(yùn)用于痹證的治療[19]，活血化瘀法貫穿于AS 治療的始終。此外，每組聚類中，活血化瘀藥與補(bǔ)虛藥并用，體現(xiàn)臨床對于AS 血瘀證用藥扶正祛邪同施，補(bǔ)益而不凝滯，活血而不傷正的用藥特點(diǎn)。臨床在配伍運(yùn)用時，可將上述聚為一類的藥物配伍運(yùn)用以增強(qiáng)療效。