袁國強(qiáng)，常成成，張鳳虹，李紅蓉綜述 洪衡審校

急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AMI)主要是由供應(yīng)心肌的冠狀動脈急性血栓性閉塞所致，其發(fā)病兇險、病死率高，是嚴(yán)重危害人類健康的重大疾病。《中國心血管健康與疾病報告2019》顯示，2002—2017年AMI患者的病死率呈上升趨勢，其中急性ST段抬高型心肌梗死(ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI)患者最為危重。

STEMI冠狀動脈再通治療包括急診經(jīng)皮冠狀動脈介入(percutaneous coronary intervention，PCI)和溶栓，恢復(fù)冠狀動脈血流和心肌組織的再灌注治療是當(dāng)前國內(nèi)外指南推薦的首選治療[1]。然而，冠狀動脈再通成功的STEMI患者，仍有30%～60%發(fā)生心肌無再流現(xiàn)象[2]。無再流可導(dǎo)致心肌徹底壞死、心肌梗死面積擴(kuò)大，心臟功能受損，左心室重構(gòu)和心力衰竭，甚至惡性心律失常、心源性休克等嚴(yán)重并發(fā)癥，住院病死率顯著增加，嚴(yán)重影響患者近遠(yuǎn)期預(yù)后[3]。近年來預(yù)防AMI再灌注治療無再流研究取得了一定進(jìn)展，如應(yīng)用血栓抽吸、血栓遠(yuǎn)端保護(hù)裝置、避免使用過大的支架及球囊、冠狀動脈病變?nèi)采w等技術(shù)，以及通過冠狀動脈注入腺苷、硝普鈉、血小板糖蛋白(GP)Ⅱb/Ⅲa 受體拮抗劑、鈣通道阻滯劑等各種血管擴(kuò)張藥物預(yù)防無再流，但迄今為止國際指南對心肌無再流和再灌注損傷的多種防治措施均未推薦[4-5]。

中醫(yī)典籍中并無“急性心肌梗死”的名稱，但根據(jù)其發(fā)病特點可將其歸屬于 “真心痛”等范疇。中醫(yī)絡(luò)病理論提出其基本病機(jī)特點為各種因素引起的脈絡(luò)完全性阻塞或閉塞導(dǎo)致血流中斷，屬于“脈絡(luò)瘀塞”范疇。即使PCI術(shù)可開通閉塞冠狀動脈，但由于缺血再灌注引起冠狀動脈下游微血管結(jié)構(gòu)與功能完整性破壞導(dǎo)致無再流，不能實現(xiàn)心肌的有效再灌注，這種病理變化仍屬于“脈絡(luò)瘀塞”的范疇，其病機(jī)核心為氣虛血瘀基礎(chǔ)上發(fā)生的絡(luò)道受阻，瘀塞不通，應(yīng)以益氣活血、通絡(luò)止痛為基本治法[6-7]。隨著對AMI及其無再流防治探索研究的深入，具有益氣活血、通絡(luò)止痛功效的絡(luò)病理論代表方藥通心絡(luò)對心肌無再流的治療優(yōu)勢日益顯現(xiàn)，其對心肌微血管結(jié)構(gòu)和功能的保護(hù)作用以及在AMI患者心肌無再流和再灌注損傷的防治領(lǐng)域展示出良好應(yīng)用前景?，F(xiàn)就其近些年的研究進(jìn)展綜述如下。

1 基礎(chǔ)研究

1.1 在體實驗研究 國內(nèi)學(xué)者在體實驗中多采用冠狀動脈結(jié)扎建立家兔或小型豬AMI模型，建立起圍心梗期缺血再灌注動物模型及藥物評價體系，其中以北京阜外心血管病醫(yī)院研究內(nèi)容較多且更為深入。如楊躍進(jìn)等[8]將家兔隨機(jī)分成假手術(shù)組、缺血再灌注組、對照組以及通心絡(luò)、卡維地洛、纈沙坦和抵克力得+阿司匹林防治組，每組8只。各組灌藥3 d后行冠狀動脈結(jié)扎2 h，再松解2 h。分別測定AMI前、后和再灌注后血一氧化氮(nitric oxide, NO)、內(nèi)皮素(endothelin，ET)含量以及再灌注后血循環(huán)內(nèi)皮細(xì)胞數(shù)、梗死面積和心肌灶性出血發(fā)生率。結(jié)果表明通心絡(luò)和卡維地絡(luò)、纈沙坦均對AMI晚期再灌注時心肌微血管內(nèi)皮功能及結(jié)構(gòu)完整性有明顯的保護(hù)作用，顯著減少心肌灶性出血發(fā)生率，通心絡(luò)作用可能更優(yōu)。

一項應(yīng)用通心絡(luò)灌胃對豬AMI再灌注晚期(第7天)微血管內(nèi)皮屏障損傷治療的實驗發(fā)現(xiàn)[9]，通心絡(luò)可降低模型豬血清ET-1、血管性血友病因子(vWF)水平，升高心肌組織中內(nèi)皮一氧化氮合酶(endothelial nitric oxide synthase，eNOs)、血管內(nèi)皮細(xì)胞鈣黏蛋白(VE-cadherin)的mRNA及蛋白表達(dá)，表明通心絡(luò)灌胃可減輕豬AMI再灌注第7天微血管內(nèi)皮屏障損傷，且具有劑量依賴性，對梗死區(qū)心肌的作用更顯著。

楊躍進(jìn)等[10-11]將中華小型豬40只隨機(jī)分成AMI模型對照組、通心絡(luò)小劑量組(0.05 g·kg-1·d-1)、通心絡(luò)中劑量組(0.2 g·kg-1·d-1)、通心絡(luò)大劑量組(0.5 g·kg-1·d-1)、假手術(shù)組。通心絡(luò)各組預(yù)給藥3 d后行冠狀動脈結(jié)扎180 min，松解60 min制備AMI再灌注模型。AMI前、后和再灌注后均行血流動力學(xué)測定、心肌聲學(xué)造影(MCE)檢查和病理學(xué)分析，結(jié)果顯示再灌注后60 min大劑量通心絡(luò)組左心室舒張末壓(LVEDP)、心排量及左心室內(nèi)壓最大收縮、舒張變化速率(±dp/dt max)均明顯恢復(fù)，顯著優(yōu)于對照組；壞死心肌范圍與對照組比較明顯縮小，而冠狀動脈血流量均顯著高于對照組。結(jié)果表明通心絡(luò)能有效地防治心肌梗死再灌注后無再流，縮小梗死面積，中劑量有效，大劑量更優(yōu)。

張海濤等[12-13]將中華小型豬40只隨機(jī)分成假手術(shù)組、AMI對照組、通心絡(luò)小劑量組(0.1 g/kg)、中劑量組(0.2 g/kg)和大劑量組(0.4 g/kg)。冠狀動脈前降支阻斷1.5 h，再灌注3 h 建立AMI 再灌注動物模型。各通心絡(luò)治療組于AMI 缺血再灌注前2 h行灌胃給藥。測定并比較各組AMI前、AMI 1.5 h、再灌注后3 h血清細(xì)胞因子水平變化；于AMI后1.5 h和再灌注3 h后行MCE，測定并比較心肌無再流面積與范圍的變化。結(jié)果顯示AMI豬缺血再灌注后3 h，大劑量通心絡(luò)可顯著降低再灌注區(qū)和無再流區(qū)基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)-2和9、P-選擇素、細(xì)胞間黏附分子-1、白介素-6等細(xì)胞黏附和促炎因子水平，調(diào)高抗炎性因子白介素-10以及血管內(nèi)皮鈣黏連蛋白、β連環(huán)蛋白水平，并縮小心肌無再流面積和心肌無再流范圍，表明AMI缺血再灌注前2 h預(yù)給予大劑量通心絡(luò)對心肌微血管內(nèi)皮結(jié)構(gòu)完整性、心肌無再流有明確保護(hù)作用。

趙京林等[14]發(fā)現(xiàn)中、大劑量通心絡(luò)可降低AMI豬模型血清ET-1水平、缺血區(qū)心肌組織ET-1含量以及ET-1 mRNA表達(dá)上調(diào)幅度。

同樣利用AMI豬模型，Cheng等[15]發(fā)現(xiàn)通心絡(luò)可限制AMI后心肌缺血，保護(hù)心臟免受再灌注損傷，并通過改變eNOs的活性來調(diào)節(jié)一氧化氮的合成。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)[16]，通心絡(luò)在心肌缺血前1 h預(yù)處理可以通過cAMP/PKA通路激活eNOS在Ser1179和Ser635 的磷酸化，增加eNOS活性；明顯改善再灌注后心肌無再流和再灌注損傷,原因與減輕微血管內(nèi)皮結(jié)構(gòu)和功能損傷、炎性反應(yīng)、心肌細(xì)胞水腫和細(xì)胞凋亡等作用有關(guān)[17]。

段煉等[18]將中華小型豬30只隨機(jī)分成假手術(shù)組、模型組、通心絡(luò)小劑量(0.05 g·kg-1·d-1)、通心絡(luò)中劑量(0.2 g·kg-1·d-1)和通心絡(luò)大劑量(0.5 g·kg-1·d-1)治療組。冠狀動脈阻斷3 h, 再灌注1 h建立AMI再灌注模型。測定并對比AMI前、后3 h和再灌注后1 h血清及再灌注后正常、再灌注和無再流區(qū)心肌組織中氧化應(yīng)激指標(biāo)總抗氧化能力(T-AOC)、總超氧化物歧化酶(T-SOD)、還原型谷胱甘肽(GSH)和丙二醛(MDA)含量的變化。結(jié)果顯示通心絡(luò)可以通過提高機(jī)體抗氧化防御能力,抑制心肌局部的氧化損傷,起到減少無再流的作用。

關(guān)啟剛等[19]采用小型豬血管外膜包裹吸附白介素-1β(IL-1β)構(gòu)建冠狀動脈痙攣模型，2周后應(yīng)用冠狀動脈造影觀察經(jīng)導(dǎo)管冠狀動脈內(nèi)給予5-羥色胺(10 μg/kg)誘發(fā)冠狀動脈痙攣情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)通心絡(luò)可明顯抑制IL-1β介導(dǎo)的冠狀動脈內(nèi)膜增殖及5-HT誘發(fā)的冠狀動脈痙攣。

龐雪峰等[20]發(fā)現(xiàn)通心絡(luò)可通過阻斷Rho-kinase途徑和PKC-δ途徑抑制ET-1誘發(fā)的日本大耳白兔冠狀動脈痙攣。

上述基礎(chǔ)研究表明，通心絡(luò)可縮小AMI再灌注后心肌無再流區(qū)面積和心肌無再流范圍，增加冠狀動脈血流量，降低心肌灶性出血發(fā)生率，減輕再灌注心肌損傷，促進(jìn)心功能的恢復(fù)，其機(jī)制與通心絡(luò)保護(hù)心肌微血管內(nèi)皮結(jié)構(gòu)的完整性及其屏障功能、通過抑制細(xì)胞黏附分子與炎性因子的表達(dá)，減少再灌注區(qū)和無再流區(qū)中性粒細(xì)胞浸潤和炎性反應(yīng)、抗氧化損傷、抑制心肌細(xì)胞凋亡、緩解冠狀動脈痙攣等有關(guān)。保護(hù)心肌微血管結(jié)構(gòu)和功能完整性是其防治AMI心肌無再流發(fā)生的核心機(jī)制，而降低ET-1水平、通過改變eNOs的活性來調(diào)節(jié)NO的合成在其中發(fā)揮了非常重要的作用。

2 臨床研究

由于STEMI患者發(fā)病的突然性與搶救工作的緊迫性，對臨床研究提出了極高的要求，加之中成藥在此方面的應(yīng)用尚未得到相關(guān)共識或指南的公認(rèn)，故難度較大，相關(guān)研究較少，然而國內(nèi)眾多學(xué)者依然做出了不懈努力。

一項隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照、多中心臨床試驗[23]，入選219例STEMI并行急診介入治療的患者，隨機(jī)分為通心絡(luò)組(n=108)和安慰劑對照組(n=111)，2組患者分別以起始劑量2.08 g給予通心絡(luò)和安慰劑，在急診PCI治療前給予阿司匹林300 mg和氯吡格雷300 mg，然后給予通心絡(luò)1.04 g，每日3次，PCI治療后連續(xù)給藥6個月。冠狀動脈球囊擴(kuò)張后1 h、2 h、6 h、12 h、24 h后，心電圖檢查記錄患者ST段抬高情況，評價心肌無再流和17段心肌灌流評分，在心肌梗死后第7天和第180天用靜態(tài)單光子發(fā)射計算機(jī)斷層成像術(shù)(SPECT)測定梗死面積。結(jié)果發(fā)現(xiàn)與對照組比較，通心絡(luò)組再灌注6 h、12 h、24 h出現(xiàn)了明顯的ST段恢復(fù)；2組再灌注24 h后心肌無再流發(fā)生率有顯著性差異(34.3% vs.54.1%)；靜態(tài)SPECT檢測的7 d和180 d后心肌灌流評分方面通心絡(luò)組均明顯優(yōu)于對照組，結(jié)果表明通心絡(luò)可顯著降低心肌無再流和梗死面積。

郭月紅等[24]將38例急診入院AMI患者隨機(jī)分為常規(guī)組18例和通心絡(luò)組(常規(guī)治療+通心絡(luò))20例，2組患者均分別于急診PCI治療后7 d及180 d行99Tcm-MIBI心肌灌注斷層顯像，以評價通心絡(luò)治療心肌無再流的效果，結(jié)果顯示通心絡(luò)能夠縮小AMI再灌注治療后心肌無再流面積,對心肌無再流現(xiàn)象有一定療效。另一項研究證實[25]，在AMI患者溶栓后通心絡(luò)干預(yù)治療具有提高梗死相關(guān)血管再通率，改善心肌再灌注，防止心肌無再流現(xiàn)象，降低病死率等作用。

尤士杰等[26]將成功實施PCI或溶栓治療的112例AMI患者隨機(jī)分為常規(guī)藥物對照組(n=52)與常規(guī)藥物+通心絡(luò)組(n=60)，于PCI或溶栓后不同時間觀察多普勒二維超聲心動圖(2DE)的室壁運動異常節(jié)段、左心室舒張末容積(LVEDV)、左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)等變化。結(jié)果發(fā)現(xiàn)血運重建后1周、2周、1個月、6個月時在自發(fā)改善2DE異常運動節(jié)段恢復(fù)率方面通心絡(luò)組明顯優(yōu)于對照組；在3個月、6個月時通心絡(luò)組LVEDV顯著減少，LVEF顯著改善。表明常規(guī)西藥結(jié)合通心絡(luò)膠囊干預(yù)后可以顯著縮小AMI心肌梗死面積，改善左心室收縮功能，預(yù)防心室重構(gòu)。

還有研究對AMI患者冠狀動脈置入支架前使用通心絡(luò)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)通心絡(luò)可以提高左心室射血分?jǐn)?shù)，降低血漿腦鈉肽水平，改善患者的心功能；升高TIMI血流分級，改善冠狀動脈前向血流，對無再流具有顯著的保護(hù)作用[27]。

劉積倫等[28]研究認(rèn)為術(shù)前服用通心絡(luò)不能降低AMI支架術(shù)中無再流的發(fā)生率，但仍可以提高冠狀動脈前向血流，改善心功能。

此外，通心絡(luò)可以預(yù)防PCI術(shù)后冠狀動脈內(nèi)血栓形成，降低阿司匹林及氯吡格雷抵抗，預(yù)防急性心肌梗死PCI術(shù)后再狹窄和心血管事件(心臟死亡、心肌再梗死、心律失常、心絞痛反復(fù)發(fā)作)的發(fā)生[29-32]。

上述臨床研究表明，在西醫(yī)常規(guī)雙聯(lián)抗血小板治療基礎(chǔ)上，AMI患者行血管再灌注之前加服通心絡(luò)(包括2.08 g頓服或常規(guī)術(shù)前1周口服)，術(shù)后常規(guī)劑量持續(xù)給藥3～6個月，能夠有效預(yù)防心肌梗死無再流，降低無再流發(fā)生率；改善冠狀動脈前向血流和心肌的再灌注，縮小心肌梗死面積；提高左心室射血分?jǐn)?shù)，顯著改善心臟功能，充分體現(xiàn)出傳統(tǒng)中醫(yī)藥在急性心肌梗死這一急危重癥治療中的獨特應(yīng)用價值。

綜上所述，心肌無再流是AMI再灌注時代的難點與熱點問題，眾多基礎(chǔ)與臨床研究顯示通心絡(luò)在心肌微血管結(jié)構(gòu)和功能保護(hù)方面表現(xiàn)突出，在防治無再流領(lǐng)域具有良好的療效與應(yīng)用價值，然而大規(guī)模高質(zhì)量的臨床循證醫(yī)學(xué)研究以及“真實世界”研究相對較少。應(yīng)用現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究手段，以臨床終點事件為觀察指標(biāo)，開展更多的臨床研究以證實通心絡(luò)是否能使AMI患者中遠(yuǎn)期獲益具有重要的現(xiàn)實意義。