張云鵬，陳小帥，王巖，李玉明，李長寶，李昊

血管內(nèi)栓塞術(shù)可利用微導管技術(shù)直接抵達病變畸形血管團進行栓塞治療，是目前治療腦動靜脈畸形較為理想的治療方案[1-2]。但仍有研究顯示，腦動靜脈畸形栓塞術(shù)后顱內(nèi)出血風險可達1.0%～16.7%[3-4]。而腦出血后血腫溶解及分解的相關(guān)代謝產(chǎn)物是引起繼發(fā)性腦神經(jīng)損傷的重要環(huán)節(jié),也是患者病死的重要因素[5]。已有研究表明，隨著年齡的增長，鐵會以不同的速率沉積在腦內(nèi)不同的深部灰質(zhì)核團內(nèi)，但鐵沉積過多可產(chǎn)生神經(jīng)毒性，引起神經(jīng)元凋亡[6]。Boulouis等[7]指出，具有腦皮質(zhì)表面鐵沉積跡象患者較常規(guī)腦出血患者可能有更大的腦出血體積。而顱內(nèi)出血時，神經(jīng)細胞內(nèi)、外存在鐵超載[8]。因此，腦鐵的含量可能與腦出血、腦損傷程度有關(guān)。定量磁敏感成像(quantitative susceptibility mapping，QSM)可對腦鐵的含量進行重復測量，且腦功能異常出現(xiàn)時間早于結(jié)構(gòu)異常，血流量改變時間早于血容量改變時間，其變化的敏感性高于腦組織的結(jié)構(gòu)萎縮[9-10]。因此，為了驗證上述推測，本研究通過QSM測定腦鐵沉積，來觀察腦鐵沉積與腦血管畸形患者栓塞術(shù)后腦出血的關(guān)系，報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集2020年6月—2022年6月北京市平谷區(qū)醫(yī)院神經(jīng)外科和北京天壇醫(yī)院神經(jīng)血管一病區(qū)收治的腦血管畸形患者進行前瞻性隊列研究，共納入腦動靜脈畸形78例，1例栓塞術(shù)后第3 天病死，給予剔除。最終77例患者納入本研究，其中男44例，女33例，年齡26～82(57.30±12.00)歲；伴高血壓史16例，糖尿病史9例，高脂血癥史27例，冠心病史15例；有吸煙史17例，飲酒史19例；Spetzler-Martin分級[11]：Ⅰ級11例，Ⅱ級27例，Ⅲ級25例，Ⅳ級14例。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審批通過(KY2017-035-02)，患者或家屬知情同意并簽署知情同意書。

1.2 病例選擇標準 (1)納入標準：①腦血管畸形定義為狹義性腦血管畸形，即腦動靜脈畸形，且符合《外科學(第9版)》[12]中相關(guān)標準，經(jīng)腦數(shù)字減影血管造影(digital subtraction angiography，DSA)檢查確診；②年齡>18歲；③均為首次發(fā)?。虎軗衿谛醒軆?nèi)栓塞術(shù)治療。(2)排除標準：①合并可導致顱內(nèi)鐵異常沉積的疾病，如阿爾茨海默病、脫髓鞘病變、帕金森病等；②具有外傷、顱內(nèi)手術(shù)史、介入栓塞史、放射治療史等；③伴有精神類藥物使用或濫用史；④伴有磁共振(MR)檢查禁忌證，如植入心臟起搏器或其他部位金屬植入物、妊娠狀態(tài)、幽閉恐懼等；⑤嚴重動脈硬化，動脈扭曲；⑥腦血管造影顯示病灶為穿支供血；⑦長期使用抗血栓藥物。(3)剔除或脫落標準：①患者于入院24 h內(nèi)昏迷或栓塞術(shù)后14 d內(nèi)病死；②影像學資料、臨床資料缺失。

1.3 治療方法 血管內(nèi)栓塞術(shù)：患者取仰臥位，于氣管插管全麻下行血管內(nèi)栓塞術(shù)治療腦血管畸形，Seldinger法成功穿刺右股動脈后，肝素鈉(杭州九源基因工程有限公司)5 000 U靜脈注射，之后每小時注射1 000 U，維持活化凝血時間在2.0～2.5 s；6 F導管置入頸內(nèi)動脈或椎動脈；根據(jù)術(shù)前影像學檢查情況選擇漂浮微導管(1.8 F或1.5 F)，在X線監(jiān)視下將導管置入畸形團內(nèi)；造影確定微導管位置后，緩慢推注意大利膠促使其在畸形團內(nèi)逐漸擴散鑄形，栓塞滿意后或出現(xiàn)反流時停止注射。栓塞完成后，常規(guī)進行雙平面標準正側(cè)位血管造影。術(shù)后魚精蛋白(悅康藥業(yè)集團股份有限公司)10 mg/1 000 U注射中和肝素鈉的抗凝作用。

1.4 觀測指標與方法

1.4.1 腦出血診斷及出血量計算：栓塞術(shù)后7 d內(nèi)，若患者出現(xiàn)頭痛、惡心、嘔吐等癥狀或意識改變，行頭顱CT檢查，若可見圓形或不規(guī)則的均勻高密度影，邊緣銳利，周圍出現(xiàn)腦水腫并有占位表現(xiàn)則表示發(fā)生腦出血。根據(jù)檢查結(jié)果，將患者分為腦出血組和非腦出血組。頭顱CT掃描完成后，將圖像傳送至計算機系統(tǒng)，通過腦出血血腫體積測量軟件(CT Volume 軟件)識別腦出血患者的圖像并進行偽顏色染色，計算血腫體積值；同時于第3天、7天繼續(xù)檢測腦出血患者的血腫體積值。

1.4.2 腦鐵沉積(磁化率值)檢測：于栓塞術(shù)前，腦出血患者出血第1天、3天、7天，采用QSM對患者腦鐵沉積進行檢測，儀器為西門子MAGNETOM Prisma磁共振成像系統(tǒng)儀，8通道相控陣標準頭線圈，橫斷面成像?；颊呷⊙雠P位，運用海綿墊固定患者頭部，防止掃描過程中患者頭部移動造成偽影，掃描范圍覆蓋所有的腦實質(zhì)，進行常規(guī)MR及磁敏感加權(quán)成像(susceptibility weighted imaging，SWI)檢查。通過軟件對SWI原始未濾波相位圖和幅度圖進行處理獲得QSM圖，利用軟件讀取QSM圖像并對腦內(nèi)不同結(jié)構(gòu)的鐵含量進行測量。根據(jù)ROI的解剖結(jié)構(gòu)在QSM圖像上手工繪制興趣區(qū)(region of interest，ROI)，包括丘腦、尾狀核、殼核、蒼白球、海馬、紅核、黑質(zhì)，去除具有高磁化率的靜脈結(jié)構(gòu)，對左右側(cè)分別進行手動畫圈，要求避開顱骨、腦脊液及血管等結(jié)構(gòu)；每側(cè)每個部位ROI重復測量3次，記錄每個部位的平均磁化率值，取其平均值為最終的相位信息值。

2 結(jié) 果

2.1 栓塞術(shù)后腦出血發(fā)生情況 栓塞術(shù)后7 d內(nèi)，經(jīng)CT檢查證實，77例患者中發(fā)生顱內(nèi)出血12例，占15.58%(12/77)。

2.2 2組患者臨床資料比較 腦出血組引流靜脈栓塞占比高于非腦出血組(P<0.05)；2組其他臨床資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表1。

表1 非腦出血組與腦出血組患者臨床資料比較

2.3 栓塞術(shù)前2組患者不同部位腦磁化率值比較 腦出血組丘腦、殼核、海馬、紅核、黑質(zhì)的磁化率值均高于非腦出血組患者(P<0.05)；2組尾狀核、蒼白球磁化率值比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表2。

表2 非腦出血組與腦出血組患者不同部位腦磁化率值比較

2.4 腦鐵沉積與腦血管畸形患者基線資料的相關(guān)性 經(jīng)點二列相關(guān)性分析顯示，性別與丘腦的腦鐵沉積呈正相關(guān)(r=0.293，P=0.010)；其他基線資料與腦鐵沉積無相關(guān)性(P>0.05)。

2.5 腦鐵沉積預測腦血管畸形患者栓塞術(shù)后腦出血的效能 將丘腦、殼核、海馬、紅核、黑質(zhì)的磁化率值作為檢驗變量，將血管畸形患者栓塞術(shù)后腦出血情況作為狀態(tài)變量(1=腦出血，0=非腦出血)，繪制ROC曲線計算曲線下面積(AUC)，結(jié)果顯示，丘腦、殼核、海馬、紅核、黑質(zhì)及五者聯(lián)合的磁化率值預測腦血管畸形患者栓塞術(shù)后腦出血的AUC分別為0.845、0.741、0.850、0.706、0.750、0.979，五者聯(lián)合預測效能高于丘腦、殼核、紅核、黑質(zhì)單獨預測(Z/P=2.129/0.033、2.560/0.010、3.243/0.001、2.490/0.013)，見圖1、表3。

圖1 腦鐵沉積預測腦血管畸形患者栓塞術(shù)后腦出血的ROC曲線圖

表3 腦鐵沉積預測腦血管畸形患者栓塞術(shù)后腦出血的效能

2.6 腦鐵沉積與栓塞術(shù)后腦出血變化情況 觀察栓塞術(shù)后腦出血患者第1天、3天、7天出血血腫體積值與腦鐵沉積情況，結(jié)果顯示，腦鐵沉積與血腫體積值變化趨勢一致，見圖2。

圖2 腦鐵沉積與栓塞術(shù)后腦出血變化情況

3 討 論

栓塞后腦出血是血管介入治療腦血管畸形后最嚴重的并發(fā)癥之一，可導致腦組織急性損傷。已有研究表明，鐵作為血液代謝的最終產(chǎn)物之一，可大量沉積于腦組織內(nèi)，經(jīng) Haber-Weiss反應產(chǎn)生大量活性自由基，激活氧化應激反應、脂質(zhì)過剩等，引起急性氧化性腦損傷，可在腦出血早期導致患者腦水腫、神經(jīng)元凋亡，后期可導致腦萎縮甚至認知功能障礙等[13]。Charidimou等[14]指出，雙側(cè)大腦半球存在多處腦鐵沉積的腦血管病患者腦葉微出血風險更高。這一結(jié)果意味著，腦鐵沉積情況可能對預測腦出血復發(fā)有益。此外，臨床發(fā)現(xiàn)，應用鐵螯合劑可“清除”沉積在血腫周圍腦組織過多的鐵，為臨床治療腦出血提供了新的思路[15]。因此，探討腦鐵沉積與腦血管畸形患者栓塞術(shù)后腦出血的關(guān)系，可為疾病預后評估、臨床治療等提供參考。

本研究結(jié)果顯示，栓塞術(shù)后7 d內(nèi)腦出血的發(fā)生率為15.58%，這一研究結(jié)果低于王雪等[16]研究中的發(fā)生率(17.78%)，可能是由于納入的研究對象年齡差異造成的，兒童腦血管畸形自發(fā)性出血起病的比例高達2%～4%，遠高于成人的1%～2%。而研究發(fā)現(xiàn)，腦出血后再發(fā)出血的風險相對較高[17]。本研究以成人為研究對象，進而導致其栓塞后腦出血的發(fā)生率相對較低。但臨床上目前關(guān)于成人和兒童腦血管畸形患者栓塞術(shù)后腦出血的對比研究相對較少，未來可針對這一方向進行具體分析。

本研究發(fā)現(xiàn)，腦出血患者部分灰質(zhì)結(jié)構(gòu)中鐵沉積相對顯著，這幾個區(qū)域主要與認知、情感及運動有關(guān)。腦血管畸形患者栓塞術(shù)后腦出血主要包括腦實質(zhì)出血、腦室內(nèi)出血及蛛網(wǎng)膜下腔出血，均可影響患者的認知、運動、情感等功能。此外，研究表明，維持細胞內(nèi)及機體鐵內(nèi)穩(wěn)態(tài)的平衡需要多種鐵調(diào)節(jié)蛋白及鐵調(diào)節(jié)激素的共同作用，鐵調(diào)節(jié)激素在丘腦、海馬、中腦、脊髓等部位廣泛表達，一般情況下，鐵調(diào)節(jié)激素受到炎性反應、鐵水平及缺氧等的影響，腦出血后，大腦內(nèi)炎性反應顯著上調(diào)，鐵調(diào)節(jié)激素水平可在血腫周圍腦組織中增加[18-19]。這一結(jié)果也可能是導致腦出血后丘腦、殼核、海馬、紅核、黑質(zhì)磁化率值較高的原因。

此外，本研究還顯示腦鐵沉積與患者的性別有關(guān)。這主要是由于女性因月經(jīng)周期、分娩及基因突變等，可能造成鐵流失[20]。但也有研究指出，腦鐵沉積與性別無關(guān)[21]。本研究中發(fā)現(xiàn)，性別與腦血管畸形患者栓塞術(shù)后腦出血無關(guān)。因此，從理論上來說，性別影響腦鐵沉積，進而增加腦出血的風險可能不成立。但本研究未對性別進行分組研究，這一推測還需進行進一步分析。且本研究也發(fā)現(xiàn)，引流靜脈栓塞可導致栓塞術(shù)后腦出血的風險增加，主要是由于引流靜脈可引出部分正常腦組織血液，若栓塞可導致正常腦組織血液回流受阻，增加出血的風險。但本研究未進行具體分析，未來還需深入探討。本研究通過ROC曲線發(fā)現(xiàn)，丘腦、殼核、海馬的磁化率值預測腦血管畸形患者栓塞術(shù)后腦出血的AUC均>0.7，該結(jié)果肯定了腦鐵沉積對預測腦血管畸形患者栓塞術(shù)后腦出血具有一定的價值。但臨床相關(guān)研究較少，且本研究為小樣本量研究，其臨床價值的大小、閾值標準等還需探討。但該結(jié)果對臨床早期預測栓塞術(shù)后腦出血風險的價值是值得肯定的。

另外，本研究還顯示，腦鐵沉積與腦血腫體積的變化趨勢相同。腦出血后血腫內(nèi)紅細胞中的血紅蛋白可在短時間內(nèi)產(chǎn)生大量的鐵，通過炎性反應、神經(jīng)毒性等損傷腦神經(jīng)，因此，患者在出血后第1 d鐵的濃度較高。隨著臨床治療方案的開展，血腫不斷吸收或消散，鐵沉積的水平也逐步減少，可見鐵的沉積是一種動態(tài)的變化，且其變化趨勢與血腫體積大小(即神經(jīng)損傷程度)相一致。由此得出，通過觀察腦鐵沉積變化可能對預測腦血管畸形栓塞術(shù)后腦出血患者的病情及預后具有一定的作用。

綜上所述，腦鐵沉積與腦血管畸形患者栓塞術(shù)后腦出血有關(guān)，腦鐵沉積過量可增加腦出血的風險，且腦鐵沉積可能與患者腦出血的嚴重程度有關(guān)。但由于樣本量較小，導致研究受到限制，且部分因素(如性別)在腦鐵沉積與腦出血中的作用還需進行驗證。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻聲明

張云鵬：設(shè)計研究方案，實施研究過程，論文撰寫；陳小帥：進行統(tǒng)計學分析；王巖、李玉明：實施研究過程，資料搜集整理;李長寶、李昊：提出研究思路，分析試驗數(shù)據(jù)，論文審核