沈娟娟，哈麗亞·哈力木別克，王登蘭，蔡玨瑾，木克達(dá)思·艾合買提

亞臨床甲狀腺功能減退癥(簡(jiǎn)稱亞臨床甲減)(subclinical hypothyroidism，SCH)是妊娠期女性常見的內(nèi)分泌代謝疾病，臨床上雖無明顯癥狀，但以血清促甲狀腺激素(TSH)升高而游離甲狀腺素正常為主要病理特點(diǎn)[1]；多數(shù)認(rèn)為，妊娠期SCH不及時(shí)干預(yù)可引起患者自然流產(chǎn)、早產(chǎn)、妊娠高血壓和胎兒生長(zhǎng)受限等多種母嬰不良結(jié)局[2-3]。目前，左旋甲狀腺素(LT4)是妊娠期SCH患者治療的首選，但接受治療的患者比例并不理想[4]。因此，尋找準(zhǔn)確、有效的早期篩查指標(biāo)對(duì)妊娠期SCH治療具有重要意義。既往研究表明，炎性反應(yīng)及自身免疫反應(yīng)在SCH發(fā)生過程中起著重要作用[5-6]。血清白介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、胰島素樣生長(zhǎng)因子-1(IGF-1)被報(bào)道在SCH合并妊娠期糖尿病的發(fā)病中起著重要作用[7]，但其與妊娠期SCH的研究未見報(bào)道。本研究觀察妊娠期SCH患者血清IL-6、TNF-α和IGF-1變化，分析其與血脂、甲狀腺功能和妊娠結(jié)局的關(guān)系，以期為妊娠期SCH早期診斷和治療提供新線索，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2018年3月—2020年9月新疆醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院產(chǎn)科收治SCH患者52例作為觀察組，年齡22～38(31.65±3.02)歲；孕周22～41(36.26±3.10)周；孕次0～2次。同期選取非SCH孕婦35例作為對(duì)照組，年齡20～39(32.16±3.85)歲；孕周20～40(35.50±3.35)周；孕次0～2次。觀察組根據(jù)妊娠結(jié)局分為妊娠不良亞組10例[年齡24～37(31.85±3.14)歲；孕周24～42(37.25±3.11)周]和妊娠正常亞組42例[年齡22～36(31.15±2.98)歲；孕周22～40(36.12±3.01)周]。2組孕婦年齡、孕周和孕次等比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(KY20180207008)，孕婦及家屬知情同意并簽署知情同意書。

1.2 病例選擇標(biāo)準(zhǔn) (1)納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合妊娠期亞臨床甲減的診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]且檢查確診；②均為單胎妊娠。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：①有服藥史者；②合并有腫瘤、心臟、肝臟、高血壓和糖尿病等疾病者；③有精神疾病者；④有下丘腦或垂體疾病者；⑤有血液系統(tǒng)疾病、自身免疫系統(tǒng)疾病及凝血功能障礙者；⑥臨床資料不全、依從性較差, 不愿參與本項(xiàng)研究者。

1.3 觀測(cè)指標(biāo)與方法

1.3.1 血清IL-6、TNF-α及IGF-1檢測(cè):采集孕婦入院翌日清晨空腹肘靜脈血5 ml，離心收集上層血清,置于-80℃下保存?zhèn)溆谩Ｉ鲜鲅宀捎肊LISA法檢測(cè)IL-6、TNF-α、IGF-1水平，IL-6、TNF-α ELISA試劑盒購(gòu)自南京建成生物工程公司，IGF-1 ELISA試劑盒購(gòu)自德國(guó)DRG公司。

1.3.2 血糖、血脂檢測(cè):采用DXC800型美國(guó)Beckman Coulter自動(dòng)生化儀測(cè)定血清總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、空腹血糖(FPG)。

1.3.3 腎功能指標(biāo)檢測(cè):血尿素氮(BUN)、肌酐(SCr)和尿酸(UA)采用日立7600-020 型全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)。

1.3.4 甲狀腺功能指標(biāo)檢測(cè):采用Roche cobase 601電化學(xué)發(fā)光法測(cè)定血清TSH、游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)和游離甲狀腺激素(FT4)。

2 結(jié) 果

2.1 2組血清IL-6、TNF-α和IGF-1水平比較 與對(duì)照組比較，觀察組孕婦血清IL-6、TNF-α水平明顯升高，而IGF-1水平明顯降低(P<0.01)，見表1。

表1 對(duì)照組與觀察組孕婦血清IL-6、TNF-α、IGF-1水平比較

2.2 2組不良結(jié)局發(fā)生情況及不同妊娠結(jié)局亞組血清IL-6、TNF-α和IGF-1水平比較 對(duì)照組孕婦出現(xiàn)早產(chǎn)、妊娠期高血壓、胎兒生長(zhǎng)受限、低出生體質(zhì)量各1例；觀察組孕婦出現(xiàn)流產(chǎn)3例，早產(chǎn)2例，妊娠期高血壓1例，妊娠期糖尿病3例，胎兒生長(zhǎng)受限3例，低出生體質(zhì)量4例；觀察組孕婦妊娠不良結(jié)局總發(fā)生率為30.77%(16/52)，明顯高于對(duì)照組的11.43%(4/35)(χ2/P=4.420/0.036)。在52例妊娠期亞臨床甲減患者中妊娠結(jié)局正常者有42例，妊娠結(jié)局不良者10例；與妊娠正常亞組比較，妊娠不良亞組患者血清IL-6、TNF-α水平明顯升高，而IGF-1水平明顯降低(P<0.05)，見表2。

表2 2亞組SCH孕婦血清IL-6、TNF-α和IGF-1水平比較

2.3 2組血脂、血糖指標(biāo)比較 與對(duì)照組比較，觀察組孕婦血清TC、TG和LDL-C水平明顯升高(P<0.05)，但HDL-C、FPG比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表3。

表3 對(duì)照組與觀察組孕婦血清血脂、血糖指標(biāo)水平比較

2.4 2組腎功能指標(biāo)檢測(cè) 2組孕婦血清 BUN、SCr和UA水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表4。

表4 對(duì)照組與觀察組孕婦血清BUN、SCr、UA指標(biāo)水平比較

2.5 2組甲狀腺功能指標(biāo)比較 觀察組血清TSH水平高于對(duì)照組(P<0.05)，而2組孕婦血清FT4和FT3水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表5。

表5 對(duì)照組與觀察組血清甲狀腺功能指標(biāo)水平比較

2.6 血清IL-6、TNF-α、IGF-1與血脂、甲狀腺功能的相關(guān)性 將血清IL-6、TNF-α、IGF-1分別與妊娠期亞臨床甲減孕婦血脂指標(biāo)TC、TG、LDL-C、HDL-C和甲狀腺功能指標(biāo)TSH、FT4、FT3進(jìn)行Pearson相關(guān)分析，結(jié)果顯示，血清IL-6、TNF-α均與TC、TG、LDL-C、HDL-C、TSH、FT4、FT3水平呈正相關(guān)，IGF-1與TSH呈負(fù)相關(guān)(P<0.05)，見表6。

表6 血清IL-6、TNF-α、IGF-1水平與血脂、甲狀腺功能指標(biāo)相關(guān)性分析

3 討 論

甲狀腺是人體最重要的內(nèi)分泌腺之一，在調(diào)節(jié)機(jī)體代謝、生長(zhǎng)和發(fā)育等過程中發(fā)揮著重要作用；其分泌的甲狀腺激素降低可引起脂肪和蛋白質(zhì)的分解減慢，引發(fā)高血脂；在妊娠階段，甲狀腺不僅受到下丘腦—垂體—甲狀腺軸的調(diào)節(jié)，還受到胎盤激素的影響；一旦甲狀腺不能滿足母體所需的甲狀腺激素，則可能導(dǎo)致甲狀腺功能減退；妊娠期SCH是甲狀腺功能減退的一種，其患病人數(shù)約占妊娠期甲減人數(shù)的90%以上，因無明顯癥狀而易被忽視[9]。多數(shù)研究證實(shí)，妊娠期SCH可增加患者妊娠不良結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)，已受到醫(yī)學(xué)界的關(guān)注與重視[10-11]。

妊娠期SCH發(fā)病機(jī)制與甲狀腺自身免疫功能受損有關(guān)[12-13]；炎性因子IL-18和高敏C反應(yīng)蛋白共同參與了妊娠期SCH的病理過程[14]，但還有部分炎性因子與妊娠期SCH的關(guān)系并不完全清楚。IL-6是一種重要的細(xì)胞因子，可由巨噬細(xì)胞、Th2細(xì)胞和甲狀腺細(xì)胞產(chǎn)生，在炎性反應(yīng)和免疫調(diào)節(jié)等過程中發(fā)揮著重要作用；TNF-α是一種由單核巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的致炎因子，不僅可誘導(dǎo)黏附因子的表達(dá)促進(jìn)細(xì)胞浸潤(rùn)，還可刺激單核細(xì)胞分泌IL-6和IL-8等細(xì)胞因子。李慶等[15]研究指出，SCH患者血清IL-6和TNF-α水平明顯高于健康對(duì)照者。高雁鴻等[16]研究指出，血清IL-6是促進(jìn)SCH進(jìn)展為臨床甲減的危險(xiǎn)因素。IGF-1是一種分子結(jié)構(gòu)與胰島素類似的多肽蛋白物質(zhì)，主要由肝臟合成，不僅可促進(jìn)下丘腦生長(zhǎng)激素釋放激素的反饋調(diào)節(jié)，還可直接或間接地影響甲狀腺功能，在甲狀腺功能降低過程中發(fā)揮著重要的促生長(zhǎng)效應(yīng)。有研究指出，血清IGF-1在甲狀腺功能減退患者中明顯降低，其水平與甲狀腺功能指標(biāo)TSH呈負(fù)相關(guān)[17]。有研究指出，SCH合并妊娠期糖尿病患者血清IL-6和TNF-α水平升高，而IGF-1水平降低；并且，IL-6、TNF-α水平與TSH呈正相關(guān)，而IGF-1與TSH呈負(fù)相關(guān)[7]，但三者與妊娠期SCH的研究未見報(bào)道。

本研究發(fā)現(xiàn)，妊娠期SCH患者血清IL-6和TNF-α水平較非SCH孕婦明顯升高，而IGF-1水平降低，與麥麗蘭等[18]研究結(jié)果相吻合。SCH會(huì)造成血脂代謝紊亂，血清TC和LDL-C等升高[19-20]。本研究也發(fā)現(xiàn)，在妊娠期SCH患者中存在血脂代謝紊亂。Kimura等[21]研究指出，在炎性反應(yīng)條件下，IL-6可調(diào)節(jié)肝細(xì)胞合成hs-CRP，進(jìn)而激活補(bǔ)體系統(tǒng)引起脂質(zhì)沉積。楊華等[22]在2型糖尿病亞臨床甲狀腺功能減退患者中發(fā)現(xiàn)，血清hs-CRP水平與脂代謝指標(biāo)TC、TG、LDL-C呈正相關(guān)。本研究采用Pearson相關(guān)分析發(fā)現(xiàn)，血清IL-6、TNF-α水平與血脂指標(biāo)TC、TG、LDL-C及TSH水平呈正相關(guān)，IGF-1水平與TSH呈負(fù)相關(guān)。結(jié)果提示，IL-6和TNF-α可能通過調(diào)節(jié)機(jī)體的免疫應(yīng)答和炎性反應(yīng)改變了血脂代謝和甲狀腺功能，IGF-1可通過直接或間接影響甲狀腺功能，進(jìn)而參與了妊娠期SCH發(fā)病過程。李桂梅等[23]指出，妊娠期高血壓綜合征患者血清IGF-1水平隨著病情的加重而降低，且與患者妊娠不良結(jié)局胎兒生長(zhǎng)受限、胎兒窘迫、新生兒窒息和新生兒死亡的發(fā)生率呈負(fù)相關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)，妊娠期SCH患者妊娠不良結(jié)局的總發(fā)生率明顯高于非SCH孕婦；并且妊娠結(jié)局不良患者血清IL-6和TNF-α水平明顯高于正常妊娠者，而IGF-1水平明顯低于正常妊娠者。結(jié)果提示，血清IL-6、TNF-α、IGF-1與妊娠期SCH患者妊娠不良結(jié)局密切相關(guān)，檢測(cè)其水平對(duì)評(píng)估妊娠期SCH患者母嬰結(jié)局具有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值。

綜上所述，SCH患者血清IL-6、TNF-α水平升高，IGF-1水平降低，且與血脂、甲狀腺功能及妊娠不良結(jié)局有關(guān)；檢測(cè)血清IL-6、TNF-α和IGF-1水平可能對(duì)評(píng)估妊娠期SCH患者臨床療效和妊娠不良結(jié)局有一定的參考價(jià)值。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明

沈娟娟：設(shè)計(jì)研究方案，實(shí)施研究過程，論文撰寫；哈麗亞·哈力木別克：提出研究思路，分析試驗(yàn)數(shù)據(jù)，論文審核;王登蘭：實(shí)施研究過程，資料搜集整理，論文修改;蔡玨瑾：進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析;木克達(dá)思·艾合買提：課題設(shè)計(jì)，論文撰寫