王茹，鄧乾葆，張忠霞，黃素靜

妊娠期高血壓疾病(hypertensive disorders in pregnancy，HDP)是妊娠期常見(jiàn)疾病，在妊娠期孕婦中占5%～10%[1]。HDP可嚴(yán)重影響母嬰健康，甚至引發(fā)早產(chǎn)、產(chǎn)后出血、胎兒窘迫等不良妊娠結(jié)局[2-3]。血小板反應(yīng)蛋白1(thrombospondin 1，TSP-1)是內(nèi)源性血管生成抑制因子，可抑制血管新生，介導(dǎo)血管內(nèi)皮損傷，已有研究顯示，TSP-1在早發(fā)型子癇前期、妊娠期糖尿病等妊娠期疾病中呈現(xiàn)異常高表達(dá)[4-5]。正五聚蛋白-3(pentraxin-3，PTX-3)是一種新型炎性標(biāo)志物，其表達(dá)情況與內(nèi)皮細(xì)胞損傷、血管功能障礙等密切相關(guān)，既往關(guān)于PTX-3的研究報(bào)道多集中在心血管疾病方面[6-7]。近年有研究發(fā)現(xiàn)，在重度子癇前期患者中PTX-3亦呈現(xiàn)高表達(dá)[8]。但血清TSP-1、PTX-3表達(dá)情況與HDP患者妊娠結(jié)局是否存在相關(guān)性尚缺乏循證依據(jù)?；诖?，現(xiàn)檢測(cè)HDP患者血清TSP-1、PTX-3水平，并首次根據(jù)二者表達(dá)情況構(gòu)建不良妊娠結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)模型，旨在為指導(dǎo)臨床制定、調(diào)整防治策略，降低不良妊娠結(jié)局發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2020年1月—2022年3月海南醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院產(chǎn)科診治HDP患者148例為觀察組，選取同期醫(yī)院產(chǎn)檢并分娩的健康孕婦148例為對(duì)照組。觀察組年齡23～45(34.62±5.03)歲；入組孕周32～41(37.68±1.26)周；孕前體質(zhì)量指數(shù)(BMI)20～27(24.49±1.47)kg/m2；產(chǎn)婦類(lèi)型：初產(chǎn)婦77例，經(jīng)產(chǎn)婦71例。對(duì)照組年齡21～45(33.82±5.24)歲；入組孕周33～41(38.01±1.31)周；孕前BMI 20～27(24.17±1.38)kg/m2；產(chǎn)婦類(lèi)型：初產(chǎn)婦79例，經(jīng)產(chǎn)婦69例。2組孕婦年齡、入組孕周、孕前BMI、產(chǎn)婦類(lèi)型比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。觀察組孕婦以是否出現(xiàn)不良妊娠結(jié)局分為妊娠結(jié)局不良亞組39例、妊娠結(jié)局良好亞組109例。2亞組產(chǎn)婦的孕前BMI、產(chǎn)婦類(lèi)型、受孕方式、高血壓家族史、產(chǎn)檢情況、生活習(xí)慣、基礎(chǔ)疾病比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。妊娠結(jié)局不良亞組的年齡、收縮壓、舒張壓、流產(chǎn)史比例、24 h尿蛋白定量、血肌酐、血尿素氮、尿酸、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶高于妊娠結(jié)局良好亞組(P<0.05)，入院孕周、分娩孕周小于妊娠結(jié)局良好亞組(P<0.01)，見(jiàn)表1。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(20200104012)，受試者及家屬知情同意并簽署知情同意書(shū)。

表1 不同妊娠結(jié)局亞組HDP患者臨床資料比較

1.2 選擇標(biāo)準(zhǔn) (1)納入標(biāo)準(zhǔn)：①觀察組均符合HDP診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]，對(duì)照組產(chǎn)檢結(jié)果顯示無(wú)HDP；②單胎妊娠。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：①妊娠前存在嚴(yán)重肝腎功能障礙；②感染性疾病；③由于系統(tǒng)性紅斑狼瘡、甲狀腺功能亢進(jìn)等引起的血壓升高；④合并惡性腫瘤；⑤心血管疾病史；⑥其他妊娠期并發(fā)癥。

1.3 觀測(cè)指標(biāo)與方法

1.3.1 血清TSP-1、PTX-3水平檢測(cè)：受試者入組時(shí)抽取清晨外周靜脈血3 ml，離心取上層血清，儲(chǔ)存于低溫冰箱中待檢。采用貝克曼庫(kù)爾特AU5800型全自動(dòng)生化分析儀以酶聯(lián)免疫法測(cè)定血清TSP-1、PTX-3水平，試劑盒由儀器配套提供，檢測(cè)步驟嚴(yán)格遵守試劑盒說(shuō)明書(shū)進(jìn)行。

1.3.2 不良妊娠結(jié)局發(fā)生率：記錄2組孕婦早產(chǎn)、產(chǎn)后出血、胎盤(pán)早剝、新生兒窒息、胎兒窘迫等不良妊娠結(jié)局情況。

2 結(jié) 果

2.1 2組血清TSP-1、PTX-3水平比較 觀察組血清TSP-1、PTX-3水平高于對(duì)照組(P<0.01)，見(jiàn)表2。

表2 對(duì)照組與觀察組血清TSP-1、PTX-3水平比較

2.2 不同妊娠結(jié)局亞組間孕婦血清TSP-1、PTX-3水平比較 妊娠結(jié)局不良亞組孕婦血清TSP-1、PTX-3水平高于妊娠結(jié)局良好亞組(P<0.01)，見(jiàn)表3。

表3 不同妊娠結(jié)局亞組血清TSP-1、PTX-3水平比較

2.3 2組不良妊娠結(jié)局發(fā)生率比較 觀察組早產(chǎn)、胎兒窘迫發(fā)生率高于對(duì)照組(P<0.01)，2組產(chǎn)后出血、胎盤(pán)早剝、新生兒窒息比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。觀察組不良妊娠結(jié)局總發(fā)生率為26.35%(39/148)，高于對(duì)照組的5.41%(8/148)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=24.306，P<0.001)，見(jiàn)表4。

表4 對(duì)照組與觀察組不良妊娠結(jié)局發(fā)生率比較 [例(%)]

2.4 HDP患者發(fā)生不良妊娠結(jié)局的Logistic多因素分析 以妊娠結(jié)局(不良=1，良好=0)作為因變量，以年齡、收縮壓、舒張壓、流產(chǎn)史(有=1，無(wú)=0)、入院孕周、分娩孕周、24 h尿蛋白定量、血肌酐、血尿素氮、尿酸、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶、血清TSP-1、PTX-3水平作為自變量(除流產(chǎn)史外賦值均為實(shí)際值)，納入Logistic回歸模型，結(jié)果顯示，血清TSP-1、PTX-3升高是HDP患者發(fā)生不良妊娠結(jié)局的危險(xiǎn)因素(P<0.01)，見(jiàn)表5。

表5 HDP患者發(fā)生不良妊娠結(jié)局的多因素分析

2.5 不良妊娠結(jié)局的Logistic回歸模型的建立及評(píng)價(jià) (1)建立Logistic回歸模型：logit(P)=-6.384+1.251×TSP-1+1.108×PTX-3。(2)評(píng)價(jià)Logistic回歸模型總有效性：似然卡方比=203.72，DF=8，P<0.001，模型建立有效。Wald檢驗(yàn)結(jié)果顯示，χ2=315.73，DF=7，P<0.001，回歸方程的系數(shù)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。(3)檢驗(yàn)Logistic回歸方程的擬合優(yōu)度：經(jīng)Hosmer-Lemeshow擬合優(yōu)度檢驗(yàn)顯示，χ2=4.629，DF=5，P=0.487，擬合度較好，表明該模型對(duì)妊娠期高血壓疾病患者發(fā)生不良妊娠結(jié)局有良好的預(yù)測(cè)效果。

2.6 ROC曲線分析血清TSP-1、PTX-3評(píng)估不良妊娠結(jié)局價(jià)值 繪制ROC曲線結(jié)果顯示,血清TSP-1、PTX-3及二者聯(lián)合評(píng)估HDP患者發(fā)生不良妊娠結(jié)局的AUC分別為0.799、0.798、0.906，二者聯(lián)合評(píng)估不良妊娠結(jié)局的效能高于單項(xiàng)指標(biāo)(Z/P=2.756/0.005、2.741/0.004)，見(jiàn)表6、圖1。

表6 血清TSP-1、PTX-3評(píng)估HDP患者發(fā)生不良妊娠結(jié)局的價(jià)值

圖1 血清TSP-1、PTX-3評(píng)估HDP患者不良妊娠結(jié)局的ROC曲線

3 討 論

HDP主要以全身小動(dòng)脈痙攣為病理基礎(chǔ)，患者出現(xiàn)血管腔狹窄，血管內(nèi)皮功能受損，從而影響胎盤(pán)氧供，致使胎盤(pán)功能降低、胎兒生長(zhǎng)發(fā)育受限，增加不良妊娠結(jié)局風(fēng)險(xiǎn)[10-11]。王莉等[12]研究結(jié)果顯示，HDP患者早產(chǎn)、剖宮產(chǎn)、胎盤(pán)早剝、胎兒窘迫、新生兒窒息、低體質(zhì)量?jī)喊l(fā)生率高于正常對(duì)照組。俄洛吉等[13]研究亦指出，孕婦合并HDP會(huì)增加低體質(zhì)量?jī)?、胎兒窘迫、新生兒窒息、圍生兒死亡等風(fēng)險(xiǎn)。本研究結(jié)果顯示，觀察組早產(chǎn)、胎兒窘迫發(fā)生率高于對(duì)照組，與上述研究相符。目前已有學(xué)者構(gòu)建了HDP不良結(jié)局的預(yù)測(cè)模型[14]，但由于患者個(gè)體化差異顯著，能否通過(guò)客觀生化檢測(cè)指標(biāo)預(yù)測(cè)HDP患者妊娠結(jié)局情況成為臨床研究的重點(diǎn)。

TSP-1是組織細(xì)胞外間質(zhì)的重要成分，主要由纖維細(xì)胞、系膜細(xì)胞等分泌，具有抗血管生成的作用，同時(shí)參與血管內(nèi)皮細(xì)胞的激活，促使機(jī)體血管活性物質(zhì)及氧化代謝產(chǎn)物增加，甚至加劇局部氧化應(yīng)激損傷[15]。此外，TSP-1還會(huì)促進(jìn)炎性細(xì)胞因子富集，影響多形細(xì)胞的激活及趨化作用，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，干擾血管新生[16]。本研究中觀察組血清TSP-1水平明顯高于對(duì)照組，可能是因?yàn)镠DP患者內(nèi)皮細(xì)胞功能受損明顯，子宮螺旋動(dòng)脈血管平滑肌細(xì)胞大量增生，血管內(nèi)皮遭到破壞，構(gòu)成血管壁的細(xì)胞質(zhì)缺乏，以上因素致使TSP-1呈現(xiàn)高表達(dá)，而TSP-1高表達(dá)進(jìn)一步抑制新生血管形成，加劇胎盤(pán)組織缺血、缺氧。故推測(cè)TSP-1高表達(dá)可能會(huì)引發(fā)不良妊娠結(jié)局。李小敏等[17]對(duì)妊娠期糖尿病孕婦分娩時(shí)胎盤(pán)組織TSP-1進(jìn)行檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，其TSP-1表達(dá)陽(yáng)性率高于正常胎盤(pán)組織，且TSP-1表達(dá)陽(yáng)性會(huì)增加胎兒缺氧風(fēng)險(xiǎn)。范徐妃等[18]對(duì)比早發(fā)型子癇前期患者治療前后血清TSP-1水平發(fā)現(xiàn)，經(jīng)有效治療后患者血清TSP-1水平明顯降低，患者新生血管形成環(huán)境得到有效改善，與本研究結(jié)果較為一致。PTX-3是由脂肪細(xì)胞、單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞等在腫瘤壞死因子、白介素1等促炎因子刺激下產(chǎn)生，可長(zhǎng)時(shí)間存在于體內(nèi)，可反映機(jī)體炎性反應(yīng)持續(xù)時(shí)間，同時(shí)參與血管炎性反應(yīng)、動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生等[19-20]。此外，PTX-3對(duì)成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子具有抑制作用，可干擾血管內(nèi)皮修復(fù)并加劇局部組織損傷。胡麗芳等[21]研究表明，妊娠期糖尿病患者血清PTX-3明顯升高，且PTX-3水平升高是妊娠期糖尿病患者不良妊娠結(jié)局的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，血清PTX-3預(yù)測(cè)不良妊娠結(jié)局的AUC為0.782。相關(guān)研究指出，妊娠期高血壓、重度子癇前期患者的血清PTX-3呈異常高表達(dá)[22]。本研究對(duì)比HDP患者及正常孕婦血清PTX-3水平發(fā)現(xiàn)，HDP患者血清PTX-3水平明顯高于正常孕婦，分析其原因可能為PTX作為典型的急性期蛋白，可比C反應(yīng)蛋白更迅速地反映出局部炎性反應(yīng)和損傷，HDP是低度慢性炎性反應(yīng)過(guò)程，高血壓狀態(tài)下血管組成成分重新排布，損傷血管內(nèi)皮，引發(fā)機(jī)體炎性反應(yīng)。本研究結(jié)果顯示，血清TSP-1、PTX-3升高是不良妊娠結(jié)局的危險(xiǎn)因素。主要是因?yàn)檠錞SP-1、PTX-3水平升高會(huì)導(dǎo)致胎盤(pán)組織新生血管受到抑制，刺激炎性細(xì)胞活性，內(nèi)皮細(xì)胞凋亡加劇，加重胎盤(pán)組織缺血、缺氧狀況，降低胎盤(pán)灌注，從而對(duì)胎兒生長(zhǎng)、發(fā)育造成不利影響。另外基于血清TSP-1、PTX-3構(gòu)建的風(fēng)險(xiǎn)模型評(píng)估不良妊娠結(jié)局的AUC值大于血清TSP-1、PTX-3單獨(dú)評(píng)估值，可能原因在于，HDP患者不良妊娠結(jié)局的病理機(jī)制均與機(jī)體炎性反應(yīng)、血管內(nèi)皮功能損傷有關(guān)，而血清TSP-1、PTX-3均參與炎性反應(yīng)和血管重塑等過(guò)程，因此二者同時(shí)高表達(dá)會(huì)發(fā)揮協(xié)同效應(yīng)，提高預(yù)測(cè)效能。

綜上所述，HDP患者血清TSP-1、PTX-3水平異常升高，不良妊娠結(jié)局發(fā)生率較高，基于血清TSP-1、PTX-3表達(dá)構(gòu)建的風(fēng)險(xiǎn)模型對(duì)評(píng)估不良妊娠結(jié)局發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)具有較高效能。但本研究未分析血清TSP-1、PTX-3在HDP患者發(fā)生不良妊娠結(jié)局中的具體交互作用，可作為今后研究的方向。

利益沖突：所有作者聲明無(wú)利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明

王茹：實(shí)施研究過(guò)程，論文撰寫(xiě)；鄧乾葆：實(shí)施研究過(guò)程，資料搜集整理；張忠霞：實(shí)施研究過(guò)程，統(tǒng)計(jì)學(xué)分析；黃素靜：實(shí)施研究過(guò)程，論文審核