王軻,張萬龍,李藝

(北京市通州區(qū)婦幼保健院,北京 101101)

枸櫞酸氯米芬(克羅米芬)為臨床治療女性無排卵性不孕首選的誘導排卵藥物,但在其誘導排卵后妊娠率較低,這種“高排低孕”與其對子宮內膜容受性的抑制有關[1]。小劑量戊酸雌二醇可改善枸櫞酸氯米芬導致的子宮內膜發(fā)育不良,且枸櫞酸氯米芬聯(lián)合雌激素可增加子宮內膜厚度,但是否改善妊娠結局存在爭議[2]。本研究根據中醫(yī)辨證論治理論采用腹針聯(lián)合口服枸櫞酸氯米芬和戊酸雌二醇片治療排卵障礙性不孕癥,并觀察其對患者子宮內膜容受性和妊娠結局的影響。

1 臨床資料

1.1 一般資料

選擇2020年9月至2021年9月就診于北京市通州區(qū)婦幼保健院中醫(yī)門診并符合納入標準的排卵障礙性不孕癥患者60例。將60份樣本內容輸入PEMS3.1統(tǒng)計軟件包,輸出隨機分布結果,準備隨機卡片,放入信封,并對其進行編號。根據納入順序,患者獲得有相應數字的信封,信封中的隨機卡片對應分組結果。60例患者隨機分成聯(lián)合組和藥物組,每組30例。兩組患者年齡、不孕年限和不孕類型比較,差異均無統(tǒng)計學意義(P＞0.05),具有可比性,詳見表1。

表1 兩組一般資料比較

1.2 納入標準

①符合排卵障礙性不孕癥的診斷標準[3];②經陰道彩色多普勒超聲檢查顯示無器質性病變;③中醫(yī)辨證分型為腎虛型[4];④年齡22～36歲;⑤基礎體溫為單相,未避孕未懷孕≥1年,近6個月未接受任何生殖激素類藥物治療。

1.3 排除標準

①有甲狀腺疾病或腎上腺疾病者;②有肝、腎功能不全者;③子宮輸卵管造影或腹腔鏡證實輸卵管阻塞者;④男方存在不育者;⑤無隨訪條件者。

2 治療方法

2.1 藥物組

予口服枸櫞酸氯米芬和戊酸雌二醇片治療。月經第5天開始服用枸櫞酸氯米芬(克羅米芬,法地蘭片劑,塞浦路斯高特制藥有限公司,批準文號 H20040352,規(guī)格50 mg),每次50 mg,每日1次,共服用5 d。月經第5天開始至人絨毛膜促性腺激素注射日口服戊酸雌二醇片(補佳樂,法國 Delpharm Lille S.A.S,國藥準字J20171038,規(guī)格1 mg),每次2 mg,每日1次。

2.2 聯(lián)合組

在藥物組口服枸櫞酸氯米芬和戊酸雌二醇片治療基礎上,于月經第 5天開始聯(lián)合腹針治療。取腹針中“引氣歸元”[5](即中脘、下脘、關元和氣海穴),配穴為雙側氣穴、水道和歸來穴。穴位局部常規(guī)消毒后,用0.22 mm×40 mm的針灸針垂直刺入,主穴針入人部，配穴針入地部,留針30 min。隔日針刺1次至人絨毛膜促性腺激素注射日。

若治療 1個月經周期后未妊娠,則繼續(xù)進行下1個月經周期的治療,最多治療3個月經周期。治療結束后隨訪1個月經周期。

3 治療效果

3.1 觀察指標

3.1.1 排卵情況

從月經第8天開始進行經陰道彩色多普勒超聲監(jiān)測,每日觀察1次。卵泡直徑＞14 mm為優(yōu)勢卵泡,當至少有1個卵泡直徑≥18 mm時,肌肉注射人絨毛膜促性腺激素(上海麗珠制藥廠有限公司)10 000 U,注射后48 h再用超聲判斷并計算周期排卵率(以成熟卵泡消失為準)。若卵泡未排出且卵泡直徑≥18 mm,但張力差,卵泡呈持續(xù)生長,持續(xù)存在數天,出現(xiàn)黃體光團,則為出現(xiàn)未破裂卵泡黃素化綜合征。

3.1.2 子宮內膜厚度和子宮動脈阻力指數

采用經陰道彩色多普勒超聲測量子宮縱切面內膜最厚部位前、后基底線之間的垂直距離,即為子宮內膜厚度。采用經陰道彩色多普勒超聲在子宮頸內口水平(最大卵泡側)縱向掃描,顯示子宮動脈,進行多普勒頻譜的圖像分析,獲得子宮動脈阻力指數。

3.1.3 妊娠情況

經檢測血人絨毛膜促性腺激素呈陽性,2周后超聲檢查發(fā)現(xiàn)妊娠囊或原始胎心血管搏動,即為妊娠。周期妊娠率＝(妊娠患者例數÷總月經周期數)×100%。

3.2 統(tǒng)計學方法

所有數據采用SPSS20.0統(tǒng)計軟件進行處理。符合正態(tài)分布的計量資料以均數±標準差表示,比較采用t檢驗。計數資料比較采用卡方檢驗。以P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計學意義。

3.3 治療結果

3.3.1 兩組排卵情況比較

聯(lián)合組周期排卵率高于藥物組,但組間差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。聯(lián)合組未破裂卵泡黃素化綜合征發(fā)生率低于藥物組,組間比較差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。聯(lián)合組每個月經周期的周期排卵率均高于藥物組,但差異均無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。聯(lián)合組每個月經周期的未破裂卵泡黃素化綜合征發(fā)生率均低于藥物組,組間比較差異均有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。詳見表2和表3。

表2 兩組排卵情況比較

表3 兩組各月經周期的排卵情況比較

3.3.2 兩組妊娠情況比較

全部月經周期中,藥物組中妊娠 6例,妊娠率為20.0%,其中流產2例,流產率為33.3%;聯(lián)合組中妊娠16例,妊娠率為53.3%,無流產;兩組妊娠率和流產率比較,差異均有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。各月經周期中,兩組妊娠率和流產率比較,差異均有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。詳見表4和表5。

表4 兩組妊娠情況比較

表5 兩組各月經周期的妊娠情況比較

3.3.3 兩組人絨毛膜促性腺激素注射日子宮內膜厚度、A型子宮內膜比例和子宮動脈阻力指數比較

人絨毛膜促性腺激素注射日,藥物組子宮內膜厚度和A型子宮內膜比例均低于聯(lián)合組(P＜0.05),子宮動脈阻力指數高于聯(lián)合組(P＜0.05)。詳見表6。

表6 兩組人絨毛膜促性腺激素注射日子宮內膜厚度、A型子宮內膜比例和子宮動脈阻力指數比較

4 討論

排卵障礙占女性不孕癥的40%[6],枸櫞酸氯米芬是臨床常用的促排卵藥物,但枸櫞酸氯米芬治療中常出現(xiàn)高排卵率和低妊娠率。有關文獻[7]表明,枸櫞酸氯米芬導致的“高排低孕”主要原因與子宮內膜容受性受損以及未破裂卵泡黃素化綜合征高發(fā)有關。子宮內膜發(fā)育須與卵泡發(fā)育同步才能具有接受胚胎植入的能力,這種能力稱為子宮內膜容受性[8]。根據陰道超聲回聲強度,按照 GONEN Y等[9]的分型標準,將子宮內膜分為A、B、C型,A型子宮內膜最利于胚胎著床。在一定范圍內,子宮內膜厚度與臨床妊娠率呈正相關[10-11]。臨床研究[12-15]顯示枸櫞酸氯米芬的抗雌激素作用影響子宮內膜的發(fā)育成熟,減少了子宮內膜增殖期的血供,造成了增殖期細胞和腺體的發(fā)育不良,降低 A型子宮內膜率,降低了子宮內膜的容受性,使內膜發(fā)育不能與孕卵發(fā)育同步化,影響孕卵著床,造成了臨床妊娠困難和早期流產高發(fā)的情況。臨床上使用枸櫞酸氯米芬聯(lián)合戊酸雌二醇片,但枸櫞酸氯米芬聯(lián)合雌激素可增加子宮內膜厚度,但是否改善妊娠結局存在爭議。

未破裂卵泡黃素化綜合征是指卵巢有優(yōu)勢卵泡,但到排卵期LH峰后48 h卵泡不破裂或維持存在數天,顆粒細胞已發(fā)生黃素化[16]。枸櫞酸氯米芬具有抗雌激素活性和弱雌激素作用,導致促性腺激素釋放激素神經元對循環(huán)中的雌激素不敏感,不能形成促黃體生成素峰,加上卵泡生長后雌激素分泌增多,刺激腦中未被占據的 ER,過早產生一定量的促黃體生成素,令卵泡內的顆粒細胞黃素化,孕激素過早上升,反饋性引起“軸”調節(jié)失衡,從而導致不能排卵。研究顯示通過針灸[17-19]刺激穴位的作用可更加改善卵巢動脈血流灌注,促使卵泡破裂、排出。針灸治療排卵障礙與其對下丘腦-垂體-卵巢軸的調節(jié)密切相關,中藥[20-21]溫腎活血法可以改善子宮內膜容受性,降低未破裂卵泡黃素化綜合征的發(fā)生。

中醫(yī)學腎主生殖理論認為,腎藏精,主生殖,為先天之本,天癸之源。國內已普遍認為無排卵導致的不孕在中醫(yī)學屬腎虛,與腎氣-天癸-沖任-胞宮生殖軸有關,即現(xiàn)代醫(yī)學所說的下丘腦-垂體-卵巢軸?！吨芤住分杏涊d“天地氤氳,萬物化醇,男女媾精,萬物化生”。氤氳之時,男女陰陽交合,腎中精氣滿溢,精充血旺,子宮內膜容受性達到最佳狀態(tài),此時是子宮內膜接受胚胎著床的最佳時機,這與現(xiàn)代醫(yī)學提出的“種植窗期”有異曲同工之妙。枸櫞酸氯米芬促排卵后子宮內膜容受性受損,屬腎虛宮寒,寒凝血瘀以致胞宮失養(yǎng)。腹針療法是以中醫(yī)學理論為基礎,以神闕調控系統(tǒng)為核心,通過刺激腹部穴位調節(jié)臟腑失衡、恢復經脈的調節(jié)作用的一種針刺療法。引氣歸元[5]由中脘、下脘、氣海和關元4穴組成,均為深刺。中脘和下脘均屬胃脘,兩穴具有理中焦、調升降的作用;氣海為氣之海,關元培腎固本,腎又主先天之元氣,故名“引氣歸元”。四穴合用乃以后天養(yǎng)先天,進一步培元固本補腎,配合氣穴、水道、歸來,加強補腎活血之力,補腎培元、調補氣血、滋養(yǎng)胞宮之功,以調整陰陽平衡,沖任胞脈調和,使腎氣-天癸-沖任-胞宮生殖軸功能協(xié)調,腎氣足、任通沖盛則胎孕易成。腹針無明顯疼痛,臨床上較容易被接受。

在口服枸櫞酸氯米芬和戊酸雌二醇片治療基礎上,腹針可提高排卵障礙性不孕癥患者的妊娠率,降低流產率,可能與其能降低未破裂卵泡黃素化綜合征發(fā)生率、促進卵泡排出及改善枸櫞酸氯米芬對子宮內膜容受性抑制有關。