王 月，蘇 蓉，劉振華，董 琦

1青海大學醫(yī)學院，西寧810016；2中國科學院西北高原生物研究所，西寧810008

糖尿病(diabetes mellitus，DM)是一種以血糖升高為特征的代謝性疾病，常伴隨一系列累及多個組織器官的并發(fā)癥，最常見的如腎病、視網膜病變、神經病變、性功能障礙和心肌病等，可導致糖尿病患者遭受心臟病發(fā)作、中風、失明、腎功能衰竭及截肢等危害，總體生活質量下降[1,2]。根據國際糖尿病聯盟發(fā)布的最新版《全球糖尿病地圖(IDF Diabetes Atlas)》顯示，全球糖尿病(20～79歲)粗患病率為9.3%，約4.63億成人患有糖尿病，正發(fā)展成為繼癌癥、心腦血管疾病之后危害人類健康的第三大殺手[3]。

越來越多的研究證實，糖尿病的發(fā)病機制與各種信號通路有關，如胰島素信號通路[4]、碳水化合物代謝通路[5]、內質網應激相關通路[6]、涉及胰島素分泌[7]和PPAR調節(jié)[8]的通路以及染色質修飾通路[9]，這些信號通路已成為治療糖尿病新藥物靶點的主要來源，例如，胰島素增敏藥物雙胍(二甲雙胍)和噻唑烷二酮類(羅格列酮和吡格列酮)多年來通過作用于以上通路用于糖尿病的治療，但是這些抗糖尿病藥物服用后陸續(xù)發(fā)現了臨床副作用[10]。近年來中藥及其活性成分與合成化合物相比結構多樣性更大、副作用小，在治療糖尿病這一慢性疾病方面彰顯出巨大的優(yōu)勢和潛力，可成為生物活性劑的主要來源，并在新藥研究先導化合物的發(fā)現中發(fā)揮關鍵作用。研究較多的天然產物包括生物堿、酚類、萜類、黃酮類、皂苷類、多糖等均具有顯著的抗糖尿病作用，其中，大量實驗證實多數抗糖尿病藥用植物的降血糖活性歸因于皂苷的存在[11-13]。

皂苷由非糖的三萜或甾體皂苷元與糖基部分結合而成，因具有抗炎[14]、抗病毒[15]、抗腫瘤[16]、降血糖[17]及調節(jié)脂質穩(wěn)態(tài)[18]等多種生物活性而受到廣泛關注，其中，降血糖作用通過多個靶點和信號通路進行調節(jié)，主要涉及胰島素信號通路、基于碳水化合物的代謝途徑、內質網應激調節(jié)通路、PPAR調節(jié)通路、游離脂肪酸促進胰島素分泌以及多通路聯合調節(jié)。本文主要以皂苷降血糖活性涉及的信號通路為線索，對皂苷類化合物的降血糖作用進行綜述，明確體內與糖尿病治療相關的作用機理和有效機制，探索合理高效的靶點與通路用于預防糖尿病對全球健康的威脅，加深對皂苷類化合物生物活性的認識，以期為防治糖尿病發(fā)揮借鑒作用。

1 皂苷類化合物的降血糖活性及其作用機制

1.1 胰島素信號通路

1.1.1 葡萄糖轉運通路(INS-INSR-IRS-PI3K-AKT-GLUT4)

胰島素(insulin，INS)與其受體(insulin receptor，INSR)結合，引發(fā)INSR構象的變化并激活固有的酪氨酸激酶活性，促使胰島素受體底物(insulin receptor substrate，IRS)在內的多個底物磷酸化，進而通過激活下游信號分子作用于相應通路發(fā)揮降糖作用[19](見圖1)。

1.1.2 糖原合成通路(INS-INSR-IRS-PI3K-AKT-GSK3β)

激活的AKT促使糖原合成中的關鍵酶絲氨酸/蘇氨酸激酶(glycogen synthase kinase 3β，GSK3β)磷酸化，顯著抑制GSK3β的活性，GSK3β對糖原合成酶(general synthesizer，GS)發(fā)揮負調控作用，GSK3β被抑制后作用于GS使其活性升高，促進糖原合成用于降低血糖水平發(fā)揮降糖療效[25](見圖1)。

1.1.3 抑制蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP1B)

蛋白酪氨酸磷酸酶1B(protein tyrosine phosphatase 1B，PTP1B)最初從人胎盤蛋白提取物中分離，定位于內質網的細胞質表面，可使INS和IRS的酪氨酸激酶位點去磷酸化，發(fā)揮負調控作用阻礙胰島素的正常調節(jié)，已成為治療T2DM的藥物靶標[30]。研究發(fā)現PTP1B基因敲除小鼠的肌肉和肝臟可表現出更高的胰島素敏感性，因此可通過PTP1B基因敲除或采用PTP1B抑制劑提高機體胰島素的表達[31](見圖1)。

圖1 胰島素信號通路作用機制Fig.1 Mechanism of insulin signaling pathway

齊墩果酸及其衍生物是典型的PTP1B抑制劑，Liu等[32]合成了24種糖取代型齊墩果酸衍生物，在體外評價了其對PTP1B抑制和胰島素致敏反應的影響，結果顯示齊墩果酸及其衍生物對PTP1B表現出中度至良好的抑制活性，可用于糖尿病的治療。除齊墩果酸外，Zhou等[33]研究了黃芪甲苷對胰島素抵抗細胞和非酒精性脂肪性肝病模型的影響，藥物團模型匹配和分子對接的初步結果表明黃芪甲苷和PTP1B可以通過氫鍵很好地結合，酶動力學實驗表明黃芪甲苷是PTP1B的有效和特異性抑制劑，為黃芪甲苷改善胰島素抵抗提供了新的方向。Klomann等[34]擬確定苦瓜的生物活性化合物和生物化學機制對T2DM的影響，利用db/db小鼠進行分組考察，結果顯示皂苷部分使骨骼肌細胞質基質中PTP1B活性降低了25%，解釋了苦瓜在胰島素抵抗和T2DM中的抗糖尿病作用涉及的生化機制，為胰島素敏感性增加提供了機制信息。

1.2 基于碳水化合物的代謝途徑

1.2.1 AMPK調節(jié)作用

AMP活化蛋白激酶(AMP-activated protein kinase，AMPK)是碳水化合物代謝通路調節(jié)的中樞，在維持全身能量平衡中起著關鍵作用，AMPK可通過以下途徑調節(jié)碳水化合物代謝發(fā)揮降糖作用[35](見圖2)：

圖2 基于碳水化合物的代謝途徑作用機制Fig.2 Mechanism of metabolic pathway based on carbohydrate

(3)激活AMPK后可借助葡萄糖轉運蛋白1(glucose transporter type 1，GLUT1)和葡萄糖轉運蛋白4(GLUT4)將葡萄糖運輸至細胞內使葡萄糖的攝取和應用增多。Yu等[45]以鏈脲佐菌素與高脂肪飲食誘導的T2DM大鼠研究穿龍薯蕷(DiscoreanipponicaMakino)皂苷對T2DM的影響和可能的機制，以生化參數、靶蛋白和基因為參考，實驗發(fā)現穿龍薯蕷皂苷上調了AMPK和GLUT4的蛋白表達，在未來有望開發(fā)為治療糖尿病的新型強效藥物。Bai等[46]試圖探索苦瓜總皂苷如何影響棕櫚酸處理的HepG2細胞和葡萄糖處理的秀麗隱桿線蟲的葡萄糖和脂質代謝，數據表明可通過上調GLUT4表達促進葡萄糖攝取，證實苦瓜總皂苷在HepG2細胞系和秀麗隱桿線蟲中表現出調節(jié)能量代謝的能力。Kim等[47]探索絞股藍分離得到的絞股藍皂苷L和絞股藍皂苷Li對L6骨骼肌細胞AMPK激活的影響，結果表明兩種絞股藍皂苷顯著增加了L6骨骼肌細胞的GLUT4基因表達和葡萄糖攝取活性，提供了與絞股藍皂苷L和絞股藍皂苷Li活性相關的新信息，并強調了它們作為調節(jié)代謝紊亂潛在治療劑的潛在用途。

(4)沉默調節(jié)蛋白1(sirtuin1，Sirt1)對葡萄糖穩(wěn)態(tài)具有促進作用，可以提高機體對胰島素抵抗的代謝適應，同時可以增強肝臟對胰島素的敏感性[48]。有研究表明AMPK/Sirt1通路的紊亂可導致抗氧化活性降低，加速氧化應激的失衡使胰腺β細胞在高糖環(huán)境中發(fā)生凋亡，因此可通過改善AMPK/Sirt1通路發(fā)揮降糖療效[49]。Gong等[50]評估了黃芪甲苷在糖尿病小鼠和胰島素抵抗HepG2細胞中的降血糖作用和可能機制，用高通量16S rRNA基因測序分析胰島素信號通路特定成員的分子機制，揭示了黃芪甲苷作為抗糖尿病化合物通過調節(jié)AMPK/Sirt1發(fā)揮降血糖作用，可為黃芪甲苷作為一種新的潛在的T2DM治療藥物奠定基礎。Lou等[51]使用Sirt1酶活性檢測試劑盒初步評估從五葉草(LotuscorniculatusLinn.)純化的33種皂苷的Sirt1激動劑活性，結果表現出令人滿意的Sirt1激動劑活性。Tang等[52]旨在重點研究人參皂苷Rd的AMPK/Sirt1相互作用，發(fā)現人參皂苷Rd促進了AMPK的激活和Sirt1的表達，以AMPK/Sirt1相互依賴的方式逆轉了高葡萄糖誘導的NOX2激活、氧化應激、線粒體功能障礙和內皮細胞凋亡。

1.2.2 抑制α-淀粉酶和α-葡萄糖苷酶活性

食物中富含的碳水化合物經口腔或胃腸道中一系列α-淀粉酶消化水解轉化為低聚糖，隨后α-葡萄糖苷酶作用于非還原末端α-1,4-糖苷鍵使低聚糖水解成葡萄糖等能被小腸上皮細胞直接吸收的單糖，借助小腸中的鈉依賴性葡萄糖協(xié)同轉運蛋白1(sodium-glucose cotransporter 1，SGLT1)和葡萄糖轉運蛋白2(glucose transport protein 2，GLUT2)將單糖轉移至小腸上皮細胞[53](見圖2)。因此降糖類化合物可通過抑制α-淀粉酶和α-葡萄糖苷酶活性使葡萄糖從碳水化合物中釋放減弱，延遲葡萄糖吸收用于抑制餐后血糖。

Huang等[54]評價頭花蓼(PolygonumcapitatumBuch.Ham.ex D.Don)分離株的α-淀粉酶抑制活性，研究發(fā)現頭花蓼分離得到的兩種三萜皂苷類，包括2α,3β,6β,24-tetrahydroxy-olean-13-en-28-oic acid 28-O-α-L-rhamnopyranosyl-(1→3)-O-α-D-glucopyranosyl-(1→4)-O-β-D-glucopyranosyl ester和2α,3β,24-trihydroxy-olean-13-en-28-oic acid 28-O-α-L-rhamnopyranosyl-(1→4)-O-β-D-glucopyranosyl-(1→4)-O-β-D-glucopyranosyl ester對α-淀粉酶的活性分別為(51.9±2.8)%和(38.1±2.2)%，結合親和力分別為-9.4 kcal/mol和-7.8 kcal/mol，與分子對接分析一致，可以通過阻斷α-淀粉酶活性顯示出充當降血糖劑的效力。Dong等[55]建立了基于固相微萃取和超高效液相色譜/質譜法的α-葡萄糖苷酶抑制化合物的體外快速篩選方法，用該方法評估了從藜麥麩皮中提取的黃酮類和皂苷類化合物的α-葡萄糖苷酶結合活性，實驗結果表明這些化合物對α-葡萄糖苷酶具與阿卡波糖相當的強抑制作用，提出藜麥麩皮是α-葡萄糖苷酶抑制劑的潛在天然來源。Luo等[56]旨在從黃精中提取皂苷并研究其降血糖作用，在評估降血糖能力的實驗中發(fā)現黃精皂苷最初可以抑制α-淀粉酶和α-葡萄糖苷酶的活性，后通過HepG2細胞觀察皂苷對胰島素抵抗的影響，證實黃精可能在調節(jié)糖尿病方面發(fā)揮重要作用，可以發(fā)展成為一種有前途的糖尿病預防和治療的天然材料。

1.3 內質網應激調節(jié)通路

內質網應激(endoplasmic reticulum stress，ERS)與糖尿病的發(fā)生高度相關，導致ERS的刺激因素包括營養(yǎng)缺乏、病毒感染、熱休克、ROS和炎性細胞因子等，這種干擾導致內質網中未折疊或錯折疊的蛋白大量積累而引發(fā)一種細胞脅迫響應機制稱為未折疊蛋白反應(The unfolded protein response，UPR)[57]。UPR有三條重要的信號通路，包括蛋白激酶樣內質網激酶(proteinkinaseR—likeERkinase，PERK)、肌醇需求酶1(inositol requiring enzyme1，IRE1)和激活轉錄因子6(activating transcription factor 6，ATF6)[58]。研究發(fā)現抑制ERS相關的炎癥通路和氧化應激反應可以防止胰島β細胞受損，保障胰島素的正常表達進而預防和治療糖尿病。

1.3.1 內質網應激和炎癥相關途徑

ERS時引發(fā)UPR后進一步激活炎癥信號，由炎癥信號誘導的細胞凋亡會導致大量的胰島β細胞缺失，抑制胰島素的正常表達導致糖尿病的發(fā)生。UPR的IRE1信號啟動后與腫瘤壞死因子受體相關因子2(tumor necrosis factor receptor-associated factor 2，TRAF2)聯結作用于凋亡信號調節(jié)激酶1(apoptosis signal-rgulating kinase 1，ASK1)，ASK1與c-Jun氨基末端激酶(c-Jun N-terminal kinase，JNKs)相互作用后JNKs可引起白細胞介素-1(interleukin-1，IL-1)、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor alpha，TNF-α)和激酶蛋白1(activator protein 1，AP-1)等多種炎癥因子表達，進一步誘導更嚴重的炎癥反應促使胰島β細胞凋亡，同時JNKs可導致胰島素受體底物(IRS-1/2)Ser307磷酸化，抑制胰島素的正常表達[59,60]。另一種途徑IRE1、PERK和ATF6可激活核轉錄因子(nuclear factor kappa-B，NF-κB)，NF-κB轉移到細胞核內參與炎癥基因的轉錄調控，可激活炎癥小體(nucleotide- binding oligomerization domain,leucine- rich repeat and pyrin domain- containing 3，NLRP3)、促凋亡基因(cysteinyl aspartate specific proteinase-1，Caspase-1)和白細胞介素-1β等誘發(fā)炎癥導致胰島β細胞受損，產生胰島素抵抗[61](見圖3)。因此具有降糖作用的化合物可通過抑制ERS與炎癥相關通路，保障胰島β細胞活性及胰島素受體底物正常信號轉導，維持胰島素降糖療效。

Zhong等[62]研究表明酸棗仁皂苷A通過下調PERK、IRE1和促凋亡基因Caspase-12的表達抑制由ERS介導的細胞凋亡用于預防2型糖尿病腎病。Roh等[63]表明人參皂苷Mc1通過降低JNK磷酸化水平治療棕櫚酸酯誘導的脂毒性后的人肝母細胞瘤細胞的內質網應激、細胞死亡和胰島素信號受損。Deng等[64]采用蛋白質印跡法發(fā)現黃芪甲苷可以通過JNK途徑使糖尿病酮癥酸中毒幼鼠血糖水平降低并增加血清胰島素分泌。Song等[65]證實人參皂苷化合物K通過抑制NLRP3炎癥小體的活化和NF-κB信號通路在高脂飲食/鏈脲佐菌素誘導的糖尿病小鼠中對糖尿病腎病具有保護作用。Prasad等[66]表明薯蕷皂苷可降低鏈脲佐菌素誘導的糖尿病大鼠主動脈中的促炎細胞因子TNF-α、IL-1、IL-6和IL-4的表達，抑制ERS引起的主動脈炎癥。Zhu等[67]表明人參皂苷Rg5通過抑制NLRP3炎癥小體的活化減少炎癥反應以減輕糖尿病小鼠的腎損傷，可作為預防或控制糖尿病腎損傷的潛在化合物。

1.3.2 氧化應激相關的Keap1-Nrf2信號通路

氧化應激是一種由體內活性氧簇ROS生成增加的生化過程與機體抗氧化防御系統(tǒng)之間的失衡所介導的代謝功能障礙，發(fā)生氧化應激時導致內質網氧化還原狀態(tài)失衡觸發(fā)ERS，同時ERS會產生大量活性氧加劇氧化應激，對胰腺β細胞產生細胞毒作用，降低胰島素表達[68]。

PERK的底物核因子紅系相關因子2(nuclear factor erythroid2-related factor 2，Nrf2)是氧化還原狀態(tài)的主要調節(jié)因子，在細胞防御氧化應激時可抵消體內積累的ROS[69]。Kelch樣ECH相關蛋白1(recombinant Kelch like ECH associated protein 1，Keap1)是Nrf2的負調控因子，在生理條件下Keap1與存在于細胞質的Nrf2結合并抑制其活性[70]。當細胞暴露在ERS狀態(tài)時，PERK使Nrf2磷酸化促進Keap1的解離，游離的Nrf2遷移至細胞核內與編碼抗氧化酶靶基因啟動子中的抗氧化反應元件(antioxidant response element，ARE)結合促進抗氧化基因的轉錄，抗氧化酶主要包括NADPHB苯醌氧化還原酶(NAD(P)H quinone dehydrogenase 1，NQO1)、血紅素加氧酶-1(heme oxygenase 1，HO-1)和谷胱甘肽S-轉移酶(glutathione s-transferase，GST)(見圖3)。因此防治糖尿病可通過激活Keap1-Nrf2信號通路利用抗氧化酶抑制ROS的過度產生，減輕內源性氧化應激對胰腺β細胞的損傷。

圖3 內質網應激調節(jié)通路作用機制Fig.3 Mechanism of endoplasmic reticulum stress regulatory pathway

Gao等[71]研究發(fā)現人參皂苷Rg1通過調節(jié)Keap1/Nrf2/HO-1途徑保護小鼠免受鏈脲佐菌素誘導的I型糖尿病，可作為預防I型糖尿病發(fā)生和發(fā)展的潛在藥物。Zhang等[72]證實三七皂苷通過上調Nrf2介導的HO-1表達保護db/db小鼠免受糖尿病腎病的損傷。Gao等[73]研究絞股藍總皂苷對糖尿病大鼠的降糖作用，發(fā)現絞股藍總皂苷促進Nrf2進一步移位到細胞核內，激活Nrf2在鏈脲佐菌素誘導的糖尿病大鼠肝細胞核中的表達。Su等[74]發(fā)現黃芪甲苷通過增加Nrf2的表達和降低Keap1蛋白水平促進了抗氧化應激能力，改善了糖尿病大鼠的足細胞損傷。Liu等[75]探討人參皂苷Rh4明顯改善高脂飲食/鏈脲佐菌素誘導的T2DM小鼠血糖水平的作用機制，結果表明人參皂苷Rh4增加了Nrf2的表達和Nrf2核轉位，上調了HO-1和NQO1的表達，保護胰腺β細胞免受損傷進而使胰島素分泌增加。

1.4 PPAR調節(jié)通路

過氧化物酶體增殖物激活受體(peroxisome proliferators-activated receptors，PPARs)可作為糖脂平衡的重要調節(jié)因子以及治療糖尿病等代謝性疾病的重要靶點。PPARs可分為三類：PPARα、PPARδ和PPARγ，PPARα多存在于肝臟、心臟和腎臟，作用于脂肪酸和脂類代謝過程；PPARγ多在脂肪、肌肉和巨噬細胞中表達，參與脂肪生成和脂類儲存及增加胰島素敏感性和糖代謝；PPARδ表達廣泛，調控脂肪氧化和能量消耗[76]。

據報道，激活的PPARγ與維甲酸X受體(retinoid X receptor，RXR)結合，再與靶基因啟動子上游的PPAR特異性反應元件(project pokemon rom editor 2，PPRE)聯接，調控與T2DM關聯的下游靶基因的轉錄激活，使糖脂代謝相關基因表達增多[77]。PPARγ激動劑可促進脂肪細胞分化及調節(jié)胰島素作用細胞因子脂聯素的表達增強胰島素敏感性，同時PPARγ激活后可增強糖代謝過程GLUT-1和GLUT-4的表達，促進肝臟和骨骼肌對葡萄糖的攝取[78](見圖4)。因此對糖尿病的治療大多通過對PPARγ受體的激活或抑制其磷酸化實現血糖水平降低，同時有研究表明與糖尿病相關的心血管疾病可通過激活PPARα實現[79]。

在3T3-L1細胞中，研究人員采用實時聚合酶鏈式反應發(fā)現人參皂苷Rg5+Rk1混合物可以減少脂質積累并上調PPARγ的表達[80]。Sharif等[81]研究黃芪皂苷混合物的抗糖尿病作用，結果顯示可通過激活PPARγ信號轉導發(fā)揮降糖療效。Montanari等[82]測定了紫花苜蓿屬植物中一系列皂苷和皂苷元的PPARγ結合親和力和反式激活活性，發(fā)現三萜皂苷元是一種潛在的PPARγ部分激動劑。Liu等[83]表明三七皂苷阻止了高糖誘導的內皮細胞中PPARγ的下調，通過PPARγ介導的途徑對高糖誘導的內皮細胞損傷具有預防作用，可為糖尿病血管并發(fā)癥的治療提供潛在的選擇。Gao等[84]研究發(fā)現人參皂苷Re通過直接激活PPARγ途徑及增加其反應基因脂聯素的表達發(fā)揮降低胰島素抵抗的作用。El Dine等[85]檢測到分離得到的節(jié)節(jié)魚腥草皂苷(1-4部分)對PPARγ的激活倍數不超過1.5倍，1和3部分對PPARα的激活程度分別為2.25倍和1.86倍，表明分離的皂苷抗糖尿病作用可能不僅僅是激活PPARγ，與糖尿病密切相關的心血管疾病可能通過激活PPARα達成。

1.5 游離脂肪酸促進胰島素分泌

通常葡萄糖水平升高會引起糖酵解和呼吸作用增強導致ATP/ADP的比值升高，增高的比值可上調鈣離子水平刺激胰島素的分泌[35]。游離脂肪酸(free fatty acid，FFA)是機體的重要信號分子，研究發(fā)現孤立的G蛋白偶聯受體(G protein-coupled receptor，GPCR)通常包括GPR40和GPR120可充當游離FFA受體，通過作用于相應通路升高細胞內鈣離子水平使胰島素的分泌增加[86]。

GPR40主要在胰腺β細胞和胰島表達，其與游離FFA結合后通過G-蛋白信號級聯刺激細胞內鈣聚集[86]。GPR120主要存在于腸道和脂肪細胞中，與游離FFA結合后刺激胰高血糖素樣肽-1(glucagon-like peptide-1，GLP-1)的分泌，GLP-1與其受體GLP-1R結合后激活腺苷環(huán)化酶(adenylate cyclase，AC)促使環(huán)磷腺苷(cyclic adenosine monophosphate，cAMP)水平上升，進一步激活cAMP依賴的蛋白激酶A(protein kinase A system，PKA)和cAMP調節(jié)的鳥嘌呤核苷酸交換因子2(Epac2)[87,88]。PKA導致L型電壓依賴性鈣通道(voltage dependent calcium channel，VDCC)的開放和ATP敏感性鉀通道(ATP-sensitive potassium channel，KATP)的關閉，從而產生動作電位引起鈣內流[89]。Epac2通過激活RAS相關蛋白1(RAS-associated protein 1，RAP1)后作用于磷酸酯酶C(phospholipase C，PLC)，PLC將膜上的脂酰肌醇4,5-二磷酸(phosphatidylinositol (4,5) bisphosphate，PIP2)分解形成兩個信使1,4,5-三磷酸肌醇(inositol 1，4，5-trisphosphate，IP3)和二酰甘油(diacyl glycerol，DAG)，IP3和DAG后分別通過3-磷酸肌醇受體(inositol 1,4,5-triphate receptor，IP3R)和雷諾丁受體(ryanodine，RYR)增加鈣離子水平刺激胰島素的分泌[90](見圖5)。

圖5 游離脂肪酸促進胰島素分泌作用機制Fig.5 Mechanism of free fatty acids promoting insulin secretion

Cui等[91]探索千瀨津皂苷IVa對糖尿病大鼠胰腺β細胞的促胰島素作用，結果顯示千瀨津皂苷IVa通過GPR40介導的鈣離子水平刺激胰島素的分泌，具有被開發(fā)成T2DM治療劑的新潛力。Liu等[92]研究發(fā)現人參總皂苷顯著增加了GLP-1的分泌，大劑量人參總皂苷處理可提高葡萄糖負荷誘導的門靜脈GLP-1水平，并伴隨著腸道GLP-1含量的增加進而改善胰島素抵抗。Lundqvist等[93]研究絞股藍屬中草藥提取物達瑪烷型三萜皂苷誘導胰島素分泌的機制，結果表明對大鼠胰島素分泌的刺激是通過胰島β細胞中與葡萄糖偶聯刺激分泌中的PKA、KATP和VDCC步驟所介導。Kim等[94]對人參皂苷Rg3的GLP-1釋放能力進行篩選，通過藥理學方法和RNA干擾技術抑制細胞信號級聯反應發(fā)現人參皂苷Rg3對NCI- H716細胞GLP-1的分泌作用最強，10 μmol/L的人參皂苷Rg3可顯著增加胰島素的產生用于降低小鼠的血糖。

1.6 多通路聯合調節(jié)

機體降糖的各個通路可從不同途徑有效地調節(jié)血糖水平，同時各通路之間可聯合調節(jié)，協(xié)同合作地通過各種機制從不同方面更有效地發(fā)揮降糖療效，實現血糖平衡。

Xu等[95]探討膳食人參皂苷T19對胰島素抵抗的HepG2細胞和鏈脲佐菌素誘導的糖尿病小鼠糖脂代謝的調節(jié)作用，結果表明AMPK和PI3K通路共同參與調節(jié)糖脂代謝。Lu等[96]研究黃精總皂苷對糖尿病大鼠的血糖調節(jié)機制，全基因組表達譜顯示黃精總皂苷上調胰島素信號通路中GLUT4的表達，下調G6Pase的表達，在肝臟中AMPK表達增加，同時促進了脂肪組織PPARγ的表達。Yu等[97]發(fā)現人參皂苷Rg1通過激活AKT/GSK3β/Nrf2途徑保護H9C2細胞免受高葡萄糖/棕櫚酸酯誘導的損傷。Barky等[98]旨在研究海參皂苷的抗糖尿病活性，實驗結果顯示海參皂苷可顯著降低α-淀粉酶、脂聯素、IL-6和TNF-α的含量。Yuan等[99]研究表明，知母皂苷B-II可通過IRS-1/PI3K/Akt和NF-κB途徑改善HepG2細胞中棕櫚酸酯誘導的胰島素抵抗和炎癥反應。Luo等[100]發(fā)現皂苷及其次級代謝物對代謝綜合征包括胰島素抵抗、肥胖、空腹血糖水平升高等癥狀有預防作用，有效靶標涉及PPAR和AMPK等信號通路。Lin等[101]發(fā)現黃芪甲苷通過調節(jié)Sirt1和Akt/GSK3β/Nrf2信號通路改善鏈脲佐菌素誘導的胰腺β細胞凋亡和功能障礙。

2 總結與展望

本文就皂苷類化合物對糖尿病治療的關鍵信號通路進行總結，這些信號通路已成為治療糖尿病相關新藥靶點的主要來源，為皂苷在降血糖方面提供了進一步的證據，使皂苷具有開發(fā)為抗糖尿病藥物先導化合物及新型抗糖尿病新藥的潛力，以期為糖尿病的治療提供理論依據和多樣化的可能性，在一定程度上促進了中草藥活性成分開發(fā)的研究進展。

糖尿病的發(fā)病機制紛繁復雜且充滿挑戰(zhàn)，開發(fā)安全有效的抗糖尿病藥物目前仍存在些許問題：(1)盡管目前已摸索出相關作用通路，但疾病機制的復雜性表明，基于單一靶點的糖尿病治療策略仍存在明顯的缺陷，越來越多的研究證實，糖尿病的發(fā)病機制與多種信號通路聯合作用有關，但相關通路聯合作用的影響因素尚不明確，仍需不斷細化與摸索；(2)人們普遍認為遺傳和環(huán)境因素都與糖尿病的發(fā)病和發(fā)展有關，然而該病的特殊病因和確切的致病機制尚不完全清楚，皂苷治療后相應的體內代謝過程、量效關系、毒理學等方面需要在未來研究中進一步定義；(3)目前對其療效的研究大多還停留在動物實驗階段，多為觀察現象和機制推測水平，臨床研究明顯不足，某些機制仍是一種可能性的推測，在一定程度上限制了實驗結果的準確性和重復性。今后隨著現代化學和生物學等技術的不斷發(fā)展，將皂苷降血糖機理的臨床研究與現代科學方法和調控手段相結合，進一步開展深入的物質基礎、藥理作用機制及毒理學評價等研究，皂苷類化合物抗糖尿病的研究開發(fā)必將顯示出更加廣闊的應用前景。