盧成輝， 羅文海， 李欣， 杜觀環(huán)， 唐國瑤

1. 桂林醫(yī)學(xué)院口腔醫(yī)學(xué)院·附屬口腔醫(yī)院口腔黏膜病科，廣西 桂林（541001）； 2. 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院口腔科，上海（200092）； 3. 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院康復(fù)醫(yī)學(xué)科，上海（200092）； 4. 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院口腔黏膜病科，上海（200011）

灼口綜合征（burning mouth syndrome，BMS）是一種病因不明的慢性口面部疼痛疾病，不伴有明顯的臨床體征和病理損害，以口腔黏膜自發(fā)性、持續(xù)性或反復(fù)發(fā)作的燒灼樣疼痛為特征，被認(rèn)為是一種“神經(jīng)病理性疼痛”［1］，可能與社會心理、神經(jīng)病理、內(nèi)分泌或免疫等多因素有關(guān)。隨著多學(xué)科聯(lián)合診療的發(fā)展，越來越多研究者倡導(dǎo)將BMS 的疾病特點與多學(xué)科綜合治療緊密結(jié)合［2］，由患者和醫(yī)師共同制定可量化的治療方案，多視角、多方位、多途徑融合，在緩解其口腔癥狀的同時，改善社會心理功能，以提高患者的口腔健康相關(guān)生活質(zhì)量。本文將從BMS 的分型、發(fā)病因素及多學(xué)科綜合治療進(jìn)展展開綜述，為后續(xù)開展臨床實踐及相關(guān)研究提供參考。

1 BMS 分型

根據(jù)有無可識別的臨床體征將BMS分為2型［3］：①原發(fā)性BMS：沒有明確的系統(tǒng)或局部發(fā)病因素，可能與心理因素或某些未知因素有關(guān)；②繼發(fā)性BMS：由明確的系統(tǒng)或局部發(fā)病因素所引起的口腔黏膜疼痛或燒灼感（除外口腔頜面部疼痛疾病及表現(xiàn)為口腔黏膜疼痛不適的口腔疾?。８鶕?jù)24 h內(nèi)疼痛嚴(yán)重程度的波動將BMS 分為3 型［4］：①Ⅰ型BMS（約占35%）：早晨醒來時沒有明顯疼痛，晚上疼痛達(dá)到峰值，呈進(jìn)行性加重趨勢，可能與糖尿病、營養(yǎng)缺乏等系統(tǒng)性疾病有關(guān)；②Ⅱ型BMS（約占55%）：疼痛可能持續(xù)一整天，影響睡眠，通常伴有焦慮等心理障礙；③Ⅲ型BMS（約占10%）：疼痛呈間歇性，白天沒有明顯疼痛，可能與接觸過敏原有關(guān)。

2 BMS 發(fā)病因素

2.1 社會心理因素

國內(nèi)外學(xué)者逐漸重視BMS 患者的一些社會心理及情緒障礙，主要關(guān)注點在焦慮和抑郁上，尤其是中老年女性BMS 患者的舌部黏膜燒灼樣疼痛被認(rèn)為可能與社會心理因素有關(guān)［5］。一方面，BMS 患者有很高的神經(jīng)質(zhì)傾向，精神壓力可通過調(diào)節(jié)γ-氨基丁酸（gamma-aminobutyric acid，GABA）A 型受體，誘導(dǎo)下丘腦-垂體-性腺軸和下丘腦-垂體-腎上腺軸的下調(diào)，從而改變性激素水平［6］；另一方面，BMS 患者多為焦慮和抑郁性格，各種社會生活應(yīng)激事件及長期壓力往往會引發(fā)或加重癥狀［7］。

2.2 神經(jīng)病理因素

2.2.1 外周神經(jīng)纖維病變 研究報道，約20%的原發(fā)性BMS 患者有三叉神經(jīng)損害表現(xiàn)，主要累及舌神經(jīng)、下頜神經(jīng)或整個三叉神經(jīng)，許多研究也證實了BMS 患者中存在口腔黏膜局灶性的外周小神經(jīng)纖維病變［8-9］，包括上皮神經(jīng)纖維、乳頭下神經(jīng)纖維的缺失或密度減少，這可能解釋了BMS 患者口腔黏膜的溫度覺、痛覺閾值較正常人遲鈍的現(xiàn)象［10］。研究發(fā)現(xiàn)，小軀體神經(jīng)纖維的損害會使患者出現(xiàn)口腔黏膜燒灼感、疼痛感和麻木感，通常晚間癥狀最明顯，而自主神經(jīng)纖維的損害則會使患者出現(xiàn)口干、眼干等癥狀［11］，這似乎與BMS 的疾病特征相符合。另外，BMS 還可能與神經(jīng)纖維中神經(jīng)生長因子（neural growth factor，NGF）水平的增加和瞬時受體電位香草酸亞型1（transient receptor potential vanilloid 1，TRPV1）的表達(dá)及舌組織神經(jīng)纖維中P2X3 受體表達(dá)升高等相關(guān)［12］。最近的研究發(fā)現(xiàn)，同時罹患BMS 和糖尿病的患者，其血清神經(jīng)元特異性烯醇化酶水平的升高，提示了BMS 發(fā)病可能的外周神經(jīng)機制［13］。綜上所述，外周神經(jīng)纖維病變參與了BMS 發(fā)病的感覺異常和慢性疼痛機制。

2.2.2 中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變 研究認(rèn)為，BMS 的致病可能與軀體感覺神經(jīng)系統(tǒng)的損傷和大腦神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的功能障礙有關(guān)［14］，包括疼痛控制的缺乏或多巴胺能神經(jīng)傳遞的異常。BMS 患者大腦中多巴胺（dopamine，DA）水平的降低，引起了多巴胺能系統(tǒng)活性的改變，若干病例應(yīng)用左旋多巴或多巴胺受體激動劑成功治療BMS，似乎驗證了BMS 患者存在多巴胺能神經(jīng)傳遞的異常［15-16］。另外，扣帶回皮質(zhì)似乎也特別參與了BMS 患者的三叉神經(jīng)疼痛處理和調(diào)節(jié)，其通過三叉神經(jīng)傳入纖維將傷害性信號傳導(dǎo)到腦干，誘導(dǎo)左后扣帶回旁區(qū)GABA 的增加，引起N-乙酰天冬氨酸（n-acetylaspartate，NAA）的減少，而NAA 是反應(yīng)神經(jīng)元受損的重要標(biāo)志物，其濃度的下降說明BMS 與神經(jīng)元損傷有關(guān)［17］。

2.3 內(nèi)分泌因素

BMS 常見于圍絕經(jīng)期和絕經(jīng)后婦女，因此，性激素失調(diào)被認(rèn)為可能是BMS 另一個重要的致病因素。Treldal 等［18］采用局部麻醉的方式觀察BMS 患者對口腔疼痛的反應(yīng)，發(fā)現(xiàn)患者雌激素水平下調(diào)和雌激素受體上調(diào)?？赡艿慕忉屖?，由于絕經(jīng)后卵巢類固醇合成減少，引起腎上腺類固醇缺乏或功能障礙，致使類固醇對神經(jīng)組織的神經(jīng)保護作用消除；而類固醇中雌激素水平的降低還可引起機體物質(zhì)代謝的紊亂，致多巴胺、去甲腎上腺素失調(diào)及阿片樣物質(zhì)活性降低，引起交感神經(jīng)及副交感神經(jīng)功能失常［19］。以上研究表明，機體性激素水平的改變引起了與口腔軀體感覺有關(guān)的小神經(jīng)纖維的退行性改變。

2.4 免疫因素

絕經(jīng)后BMS 患者小唾液腺功能的減退或唾液腺功能障礙患者，唾液流量過少容易導(dǎo)致口腔干燥和口腔黏膜的臨床前炎癥，研究發(fā)現(xiàn)BMS 患者的唾液中促炎細(xì)胞因子水平升高，而抗炎細(xì)胞因子白細(xì)胞介素-10（interleukin-10，IL-10）水平反而降低［20］，另有超過250 種蛋白質(zhì)在BMS 患者中上調(diào)，Krief 等［21］認(rèn)為是神經(jīng)營養(yǎng)因子信號通路通過增強p75 神經(jīng)營養(yǎng)因子受體（p75 neurotrophin receptor，p75NTR）活性參與BMS 的病理生理過程，促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞凋亡，降低口腔黏膜乳頭下神經(jīng)纖維密度。另外，研究還發(fā)現(xiàn)BMS 患者的CD8+細(xì)胞計數(shù)顯著降低，而CD4+/CD8+比率顯著升高，提示其免疫功能受到了特異性抑制［22］。

3 BMS 的多學(xué)科綜合治療

3.1 口腔臨床治療

口腔臨床治療以消除局部因素和改善全身因素為主，目的是緩解口腔黏膜局部癥狀，包括處理殘根、殘冠、不良修復(fù)體（銀汞充填體、活動義齒）、糾正不良口腔習(xí)慣（伸舌自檢）、排查既往病史（例如牙體牙周疾病、唾液腺疾病、糖尿病、甲狀腺疾病、食物及藥物過敏等）、糾正不良用藥習(xí)慣（抗生素或其它藥物的濫用），可考慮輔以局部消炎止痛、營養(yǎng)周圍神經(jīng)、調(diào)節(jié)免疫和保持口腔衛(wèi)生方面的藥物治療，包括非甾體類抗炎藥、甲鈷胺片、復(fù)合維生素片、維生素B2、維生素E、谷維素、胸腺肽腸溶片、2% ～4%碳酸氫鈉含漱液等。對于長期、嚴(yán)重的口腔黏膜燒灼樣疼痛且口腔臨床治療難以緩解者，可考慮行外周神經(jīng)阻滯術(shù)：包括舌神經(jīng)阻滯、下頜神經(jīng)阻滯［23］。

3.2 心理干預(yù)

認(rèn)知行為療法（cognitive behavioral therapy，CBT）［24］及引導(dǎo)自助干預(yù)（guided self-help intervention，GSI）［25］可有效緩解BMS 患者的心理癥狀和減輕疼痛強度，CBT 聯(lián)合洋甘菊植物療法或康復(fù)新液也顯示出潛在的療效。Le 等［26］的一項單中心回顧性研究通過觀察心理干預(yù)對治療BMS 的有效性，發(fā)現(xiàn)只有36.8%患者仍需接受抗抑郁藥物治療，顯著低于心理干預(yù)前比例（63.2%）。心理干預(yù)和心理支持對BMS 的專病管理是重要的，有助于改善患者的社會心理功能，可考慮作為輔助策略。

3.3 藥物治療

對于頑固性疼痛，可考慮輔以疼痛科或神經(jīng)內(nèi)科藥物治療。研究發(fā)現(xiàn)，氯硝西泮局部或全身用藥，可緩解與BMS 患者的口腔黏膜燒灼感，但不能改善情緒、味覺障礙及口干，還可能會引起嗜睡［27］。α-硫辛酸也可減弱BMS 患者的口腔黏膜燒灼感，尤其在與加巴噴丁或CBT 同時使用時可顯著改善疼痛強度。辣椒素的慢性刺激可使機體脫敏，逐漸減弱BMS 患者的口腔黏膜燒灼感，但治療前期局部應(yīng)用后可能會立即增加燒灼感［28］。

3.4 物理治療

激光治療具有緩解疼痛和改善生物刺激效應(yīng)等作用，近年來被廣泛應(yīng)用于BMS 的疼痛控制，包括低能量激光治療（low-level laser therapy，LLLT）。研究證明LLLT 在630 ～1 064 nm 波長［29］和大于50 mW/cm2輻照度［30］范圍內(nèi)對BMS 的疼痛緩解較為有效。重復(fù)經(jīng)顱磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）作為一種無創(chuàng)、安全的物理治療方法，被廣泛應(yīng)用于神經(jīng)康復(fù)及疼痛康復(fù)領(lǐng)域，其主要通過改變大腦皮質(zhì)的興奮性達(dá)到緩解疼痛的目的，近年來也被應(yīng)用于BMS 治療的探索。Umezaki 等［31］評估前額葉高頻rTMS 治療BMS 患者的療效，發(fā)現(xiàn)在2 個月的干預(yù)后患者的疼痛強度減輕，4 個月后隨訪疼痛強度仍然穩(wěn)定，且味覺障礙也有所改善。

3.5 其它治療

中醫(yī)將BMS 稱為“舌痛”，由經(jīng)脈氣血運行不暢、不通引起。研究表明，針灸與耳穴貼敷相結(jié)合可以有效緩解患者的口腔黏膜燒灼樣疼痛癥狀，改善口腔健康相關(guān)生活質(zhì)量，這可能與口腔黏膜微循環(huán)的改善有關(guān)［32-33］。另外，BMS 患者口干癥狀的產(chǎn)生可能與空腹血糖水平高有關(guān)，甲狀腺功能減退、性激素分泌失調(diào)也可能間接導(dǎo)致口腔黏膜燒灼感，口干癥狀和皮膚病之間也有聯(lián)系［34］。因此，如Ⅰ型BMS 患者還需要婦科、皮膚科、消化內(nèi)科、內(nèi)分泌科等多學(xué)科的配合，積極治療系統(tǒng)性疾病或相關(guān)疾病，包括糖尿病、胃腸道疾病、甲狀腺疾病、喉咽反流、干燥綜合征、圍絕經(jīng)期綜合征等。

4 小 結(jié)

綜上，BMS 多學(xué)科綜合治療使灼口綜合征的管理與治療更加全面，可以最大限度地提升治療效果，緩解口腔黏膜疼痛癥狀，促進(jìn)患者社會心理功能康復(fù)，提高生活質(zhì)量。灼口綜合征的多學(xué)科綜合治療有望成為一種新的趨勢，為提升治療效果提供一種新的策略。

【Author contributions】 Lu CH, Luo WH, Li X collected relevant literatures and wrote the article. Du GH, Tang GY revised the article. All authors read and approved the final manuscript as submitted.