2023年1月3日，浙江大學(xué)國際健康醫(yī)學(xué)研究院、“一帶一路”國際醫(yī)學(xué)院、醫(yī)學(xué)院附屬第四醫(yī)院曲萌課題組和美國南加州大學(xué)Steve A. Kay課題組合作在國際期刊《PNAS》上發(fā)表了一篇研究，首次報道了生物節(jié)律核心轉(zhuǎn)錄因子復(fù)合體BMAL1::CLOCK對肝細(xì)胞癌的促進(jìn)作用。該研究發(fā)現(xiàn)，在裸鼠人源肝細(xì)胞癌移植瘤中敲減腦和肌肉芳香烴受體核轉(zhuǎn)運樣蛋白1（brain and muscle ARNT-like protein 1, BMAL1）或晝夜運動輸出周期蛋白（circadian locomotor output cycles kaput, CLOCK）基因可顯著抑制腫瘤的生長，在細(xì)胞水平表現(xiàn)為細(xì)胞周期阻滯和細(xì)胞凋亡活性升高。BMAL1::CLOCK控制多個細(xì)胞周期因子的節(jié)律性表達(dá)，經(jīng)遺傳學(xué)鑒定，研究者發(fā)現(xiàn)其中Wee1和p21共同參與了BMAL1::CLOCK對肝細(xì)胞癌生長的促進(jìn)作用。

不同于正常細(xì)胞，腫瘤細(xì)胞依賴G2/M期細(xì)胞周期檢驗點以維持基因組穩(wěn)定性。抑制G2/M期檢驗點將導(dǎo)致癌細(xì)胞攜帶DNA損傷進(jìn)行細(xì)胞分裂，造成基因組不穩(wěn)定并觸發(fā)細(xì)胞凋亡。Wee1是參與G2/M期檢驗點的關(guān)鍵激酶，敲低Wee1基因可抑制癌細(xì)胞增殖，因此wee1抑制劑已被廣泛應(yīng)用于腫瘤臨床試驗。研究發(fā)現(xiàn)BMAL1::CLOCK直接結(jié)合肝癌細(xì)胞中Wee1基因啟動子并促進(jìn)基因的轉(zhuǎn)錄。與此同時，通過調(diào)控REV-ERB表達(dá)水平，BMAL1::CLOCK間接抑制細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑p21的轉(zhuǎn)錄。作為腫瘤抑制因子，p21的高表達(dá)導(dǎo)致細(xì)胞周期的阻滯，而缺失則會誘導(dǎo)肝細(xì)胞的持續(xù)增殖及肝癌發(fā)生。該研究進(jìn)一步證明，過表達(dá)Wee1或敲減p21都可一定程度上逆轉(zhuǎn)BMAL1::CLOCK活性降低對肝癌細(xì)胞生長的抑制作用。

綜上，該研究為生物節(jié)律調(diào)控肝癌發(fā)生發(fā)展提供了分子機(jī)制，也為靶標(biāo)生物鐘小分子的開發(fā)及在肝癌治療中的應(yīng)用提供了理論基礎(chǔ)。鑒于Wee1常在肝癌組織中高度表達(dá)，而p21更傾向于低表達(dá)，未來有望在臨床研究中通過抑制BMAL1::CLOCK的活性達(dá)到糾正二者表達(dá)水平進(jìn)而治療肝癌的效果。

（摘自健康界）