柯雅蕾， 羅建沅， 王海英

(1)北京大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院， 北京 100191；2)北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院 生物化學(xué)與生物物理學(xué)系 蛋白質(zhì)修飾與細(xì)胞功能北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室， 北京 100191；3)北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部 北京大學(xué)醫(yī)學(xué)遺傳中心， 北京 100191)

支鏈氨基酸(branched chain amino acids, BCAAs)包括亮氨酸(leucine, Leu)、異亮氨酸(isoleucine, Ile)和纈氨酸(valine, Val)，由于它們的疏水側(cè)鏈都具有分支的甲基基團(tuán)而得名。作為機(jī)體必需氨基酸，BCAAs約占血漿游離必需氨基酸的40%[1]，除了參與合成蛋白質(zhì)外，其發(fā)揮營(yíng)養(yǎng)信號(hào)和代謝調(diào)節(jié)的作用也不可小覷。近年來(lái)，越來(lái)越多的研究關(guān)注BCAAs代謝與信號(hào)通路、物質(zhì)代謝及疾病之間關(guān)系密切，但結(jié)論并不完全一致。本文對(duì)BCAAs代謝的功能調(diào)控及其與疾病的關(guān)系進(jìn)行了全面的回顧和總結(jié)，以期為進(jìn)一步研究指出方向。

1 支鏈氨基酸的分解代謝

BCAAs分解代謝的起始階段有著相似的步驟——轉(zhuǎn)氨基、氧化脫羧再脫氫，隨后進(jìn)入各自分解途徑。首先，由支鏈氨基轉(zhuǎn)移酶(branched-chain amino acids aminotransferase，BCAT)催化，可逆地將α-氨基轉(zhuǎn)移至α-酮戊二酸，生成谷氨酸(glutamate, Glu)。脫氨基后的碳骨架生成支鏈α-酮酸(branched chain ketoacid, BCKA)，Leu、Ile、Val通過(guò)此步反應(yīng)分別產(chǎn)生α-酮異丙酸酯(α-ketoisocaproate, KIC)、α-酮-β-甲基戊二酸(α-keto-β-methylvalerate, KMV)和α-酮異戊酸(α-ketoisovalerate, KIV)。隨后，由支鏈α-酮酸脫氫酶(branched-chain α-ketoacid dehydrogenase, BCKDH)復(fù)合物催化氧化脫羧，不可逆地生成相應(yīng)的脂酰CoA。最終，Leu降解為乙酰乙酸和乙酰 CoA、Ile降解為丙酰CoA和乙酰CoA、Val降解為琥珀酰CoA。在大多數(shù)組織中，這些分解代謝產(chǎn)物分別進(jìn)入三羧酸循環(huán)(tricarboxylic acid cycle, TCA) (Fig.1)，以肌肉、褐色脂肪、肝、腎和心血管為著[2]，或進(jìn)入糖酵解和其他代謝途徑。

Fig.1 Summary of branched chain amino acid catabolism Branched-chain amino acid (BCAA) metabolism in the body can be divided into two steps. The first step is reversible transamination to form α-ketoisocaproate (KIC), α-keto-β-methylvalerate (KMV) and α-ketoisovalerate (KIV) respectively, by branched-chain amino acids aminotransferase (BCAT), with concomitant production of Glu from α-ketoglutarate (α-KG). The second step is irreversible oxidative decarboxylation catalyzed by the mitochondrial branched-chain α-ketoacid dehydrogenase (BCKDH) complex. The final metabolites enter the tricarboxylic acid (TCA) cycle. BCKA, branched chain ketoacid

一般而言，BCAAs的分解代謝開(kāi)始于許多表達(dá)BCAT酶的外周組織，例如骨骼肌，生成的BCKA釋放到血液循環(huán)中，再進(jìn)入肝代謝[2]。這形成了BCAAs產(chǎn)物的特殊代謝模式，主要從骨骼肌釋放，在器官間大量穿梭，隨后在肝內(nèi)氧化[3]。BCAAs在器官間穿梭有助于其發(fā)揮營(yíng)養(yǎng)信號(hào)和代謝調(diào)節(jié)的作用。

2 支鏈氨基酸代謝的調(diào)控

代謝調(diào)控通常是通過(guò)調(diào)節(jié)代謝途徑的關(guān)鍵酶實(shí)現(xiàn)的。BCAAs代謝調(diào)控的重點(diǎn)是對(duì)支鏈氨基轉(zhuǎn)移酶(BCAT)和支鏈α-酮酸脫氫酶(BCKDH)2個(gè)關(guān)鍵酶的調(diào)節(jié)。

BCAT作為BCAAs分解代謝的第1個(gè)關(guān)鍵酶，有BCATm和BCATc 2種同工酶[4]，BCATm主要定位于線(xiàn)粒體，在除肝外的各種組織中表達(dá)。其中，在胃中表達(dá)水平最高[5]。BCATc主要定位于胞質(zhì)，主要表達(dá)于大腦、卵巢和胎盤(pán)等組織[6]。BCATm在轉(zhuǎn)錄水平受到過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ輔激活因子1α (PPARγ coactivator-1α，PGC-1α)[7]、甾醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白1(sterol regulatory element-binding protein 1, SREBP1)[8]和Krüppel樣因子15(Krüppel-like factor 15, KLF15)[9]的調(diào)節(jié)。在翻譯后水平，cAMP反應(yīng)元件結(jié)合結(jié)合蛋白(cAMP-responsive element-binding (CREB)-binding protein, CBP)和SIRT4調(diào)控BCATm第44位賴(lài)氨酸的乙?；剑瑒儕ZBCAAs能夠增加BCATm乙?；⒋龠M(jìn)其泛素-蛋白酶體依賴(lài)的降解[10]。

BCKDH位于線(xiàn)粒體內(nèi)膜，由BCKA脫羧酶(E1)、二氫硫辛酰胺?；D(zhuǎn)移酶(E2)和二氫硫辛酰胺脫氫酶(E3)3個(gè)亞基組成[11]，其中E1和E2具有特異性，而E3是與丙酮酸脫氫酶(pyruvate dehydrogenase, PDH)復(fù)合物和α-酮戊二酸脫氫酶復(fù)合物共有的組分。因?yàn)锽CKDH是BCAAs分解代謝的限速酶，因此，受著更為嚴(yán)格的調(diào)控。在轉(zhuǎn)錄水平，BCKDH 也受到轉(zhuǎn)錄因子KLF15的調(diào)控[9]。在翻譯后水平，支鏈α-酮酸脫氫酶激酶(branched chain ketoacid dehydrogenase kinase, BCKDK)通過(guò)磷酸化BCKDH復(fù)合物的E1亞基抑制其脫氫酶活性[12]。線(xiàn)粒體靶向2C型絲氨酸/蘇氨酸蛋白磷酸酶(mitochondrial-targeted 2C-type Ser/Thr protein phosphatase, PPM1K)作為BCKDH的磷酸酶，與BCKDK競(jìng)爭(zhēng)BCKDH的E2亞基結(jié)合位點(diǎn)，隨后使E1去磷酸化而激活BCKDH[13]。BCKDK-PPM1K軸作為BCAA代謝調(diào)控節(jié)點(diǎn)，能夠根據(jù)BCAAs的濃度實(shí)現(xiàn)對(duì)BCKDH的調(diào)節(jié)[13]，當(dāng)膳食蛋白質(zhì)缺乏時(shí)，BCKDH轉(zhuǎn)化為非活性的磷酸化狀態(tài)，以保存用于蛋白質(zhì)合成的BCAAs。當(dāng)膳食蛋白質(zhì)過(guò)量時(shí)，其處于活性的去磷酸化狀態(tài)，負(fù)責(zé)降解過(guò)量的BCAAs。

3 支鏈氨基酸調(diào)控的信號(hào)通路

BCAAs不僅作為體內(nèi)氨基酸的氮供體和蛋白質(zhì)合成的底物，同時(shí)也是一種重要的營(yíng)養(yǎng)信號(hào)，通過(guò)激活不同的信號(hào)通路發(fā)揮作用。

哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin，mTOR) 信號(hào)通路作為蛋白質(zhì)代謝的調(diào)節(jié)中樞，可被 BCAAs激活。mTOR有mTORC1和mTORC2兩種復(fù)合體，其中mTORC1對(duì)氨基酸信號(hào)非常敏感。BCAAs通過(guò)多種途徑激活mTORC1?？寡趸瘧?yīng)激蛋白Sestrin2抑制mTORC1信號(hào)傳導(dǎo)，Leu可以直接結(jié)合Sestrin2促進(jìn)mTORC1的激活[14]。此外，亮氨酰tRNA合成酶 (leucyl-tRNA synthetase, LRS)是細(xì)胞內(nèi)Leu的傳感器，通過(guò)Vps34-PLD1激活mTORC1[15]。肌醇多磷酸激酶(inositol polyphosphate multikinase, IPMK)以輔因子的形式參與Leu對(duì)mTOR的激活，并增強(qiáng)mTORC1的下游信號(hào)傳導(dǎo)[16]。也有研究指出，BCAAs通過(guò)V-ATP 酶(v-ATPase)的級(jí)聯(lián)反應(yīng)招募mTORC1至溶酶體后被激活[17]。BCAAs通過(guò)激活mTORC1，使其下游不同的信號(hào)分子發(fā)生磷酸化，從而產(chǎn)生不同的生物學(xué)效應(yīng)，例如在心肌組織中通過(guò)激活PPAR-α促進(jìn)脂肪酸氧化[18]，在下丘腦中通過(guò)核糖體蛋白S6激酶1( S6 Kinase1, S6K1)影響機(jī)體對(duì)食物的攝取[19]，在肌肉組織中促進(jìn)蛋白質(zhì)合成[20]，在肝組織中抑制脂肪生成[21]。

AMP蛋白激酶(adenosine 5′-monophosphate-activated protein kinase, AMPK)是肌細(xì)胞能量平衡的調(diào)節(jié)器，在葡萄糖、脂質(zhì)和蛋白質(zhì)代謝中發(fā)揮著重要作用。當(dāng)能量缺乏時(shí)，補(bǔ)充不同BCAAs比例的低蛋白質(zhì)飲食可激活A(yù)MPK[22]，刺激分解代謝途徑并抑制合成代謝途徑，為細(xì)胞存活提供ATP[23]。AMPK抑制肌肉蛋白質(zhì)合成是通過(guò)抑制mTORC1復(fù)合物實(shí)現(xiàn)的[24]，在缺氧、劇烈運(yùn)動(dòng)或葡萄糖匱乏等能量應(yīng)激條件下，能夠降低肌肉蛋白質(zhì)合成[25]。例如，在骨肉瘤細(xì)胞中，為了滿(mǎn)足能量和代謝的需要AMPK活性增加而mTORC1的表達(dá)下調(diào)即印證了上述觀(guān)點(diǎn)[23]。

4 支鏈氨基酸代謝與疾病的關(guān)系

作為機(jī)體含量最多的必需氨基酸，BCAAs的代謝異常會(huì)引發(fā)一系列疾病。BCAAs代謝酶異常會(huì)引起相關(guān)的先天性代謝疾病，例如楓糖尿病(maple syrup urine disease, MSUD)和自閉癥譜系障礙(autism spectrum disorders, ASD)伴癲癇。此外，糖尿病、肝疾病和癌癥等則可能與BCAAs的代謝改變和信號(hào)功能有關(guān)。

4.1 楓糖尿病

MSUD是一種常染色體隱性的先天性代謝紊亂疾病，由線(xiàn)粒體BCKDH的功能性突變引起，BCAAs代謝受阻，相應(yīng)的酮酸衍生物在體內(nèi)蓄積，造成線(xiàn)粒體生物能功能障礙[26]。BCAAs濃度升高，與其他氨基酸競(jìng)爭(zhēng)大型中性氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1(large neutral amino acid transporter, LAT1)進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，從而造成多種神經(jīng)損傷[27]；而B(niǎo)CAAs積累的代謝物本身也具有神經(jīng)毒性，其中以L(fǎng)eu及其代謝產(chǎn)物最為顯著[28]。

4.2 神經(jīng)系統(tǒng)疾病

BCAAs與芳香族氨基酸競(jìng)爭(zhēng)，通過(guò)血腦屏障從而影響神經(jīng)遞質(zhì)水平。血腦屏障上的LAT1可以轉(zhuǎn)運(yùn)BCAAs和芳香族氨基酸，而B(niǎo)CAAs相對(duì)于芳香族氨基酸更具有競(jìng)爭(zhēng)性[4]。這種競(jìng)爭(zhēng)的結(jié)果可能影響某些神經(jīng)遞質(zhì)的合成，尤其是多巴胺、去甲腎上腺素和5-羥色胺[4]，從而影響大腦功能和行為。而如果缺乏BCAAs，芳香族氨基酸將有更多機(jī)會(huì)到達(dá)中樞神經(jīng)系統(tǒng)并產(chǎn)生相關(guān)的神經(jīng)遞質(zhì)[29]。

此外，BCAAs在大腦代謝中作為氮供體發(fā)揮著重要作用。研究已證實(shí)，Leu是大腦中合成Glu和Gln的主要氮供體[3]。Hutson等人[30]提出，BCAAs的氮穿梭在谷氨酸能神經(jīng)元中發(fā)揮重要作用。在阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease, AD)、血管性癡呆(vascular dementia, VaD)和路易體癡呆(dementia with Lewy bodies, DLB)患者的大腦中發(fā)現(xiàn)，BCATm蛋白的表達(dá)顯著增加，提示BCAAs可能參與到Glu的神經(jīng)興奮性毒性中[31]。

BCAAs穩(wěn)態(tài)對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)揮正常功能至關(guān)重要。人類(lèi)星形膠質(zhì)細(xì)胞中存在活躍的BCAAs代謝，若代謝受損，會(huì)導(dǎo)致AD患者大腦中的神經(jīng)遞質(zhì)失衡[32]。在糖尿病和AD患者中，血漿BCAAs水平顯著上升，BCAAs的積累可能是由于大腦中BCATc的下調(diào)，導(dǎo)致Leu積累，從而以mTOR依賴(lài)性方式促進(jìn)Tau蛋白的磷酸化，隨后導(dǎo)致糖尿病相關(guān)AD的發(fā)展[33]。BCKDK基因突變可導(dǎo)致ASD伴癲癇，這種先天性代謝缺陷的直接后果是BCAAs的分解代謝提高，血清和大腦BCAAs水平異常降低[34]。

4.3 糖尿病

許多報(bào)道都表明，BCAAs調(diào)控機(jī)體的糖代謝，與胰島素抵抗 (insulin resistance, IR)、肥胖和糖尿病風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)[35]。BCAAs可以通過(guò)刺激mTOR和S6K1使胰島素受體底物-1 (insulin receptor substrate 1, IRS-1)的絲氨酸殘基發(fā)生磷酸化，進(jìn)而干擾胰島素信號(hào)傳導(dǎo)[36]，在高脂/BCAA飲食誘導(dǎo)IR發(fā)生中具有重要作用[37]。研究發(fā)現(xiàn)，BCAAs是機(jī)體胰島素分泌所必需的，缺乏BCAAs會(huì)破壞機(jī)體的糖代謝穩(wěn)態(tài)。例如，BCAAs會(huì)刺激胰島素和胰高血糖素的分泌[38]；而高BCAAs暴露會(huì)導(dǎo)致IRS-1/蛋白激酶B(Akt)信號(hào)傳導(dǎo)受損和胰島素刺激的糖原合成受損[39]。然而，BCAAs是否會(huì)導(dǎo)致IR的發(fā)展或惡化尚未得出結(jié)論。有研究發(fā)現(xiàn)，在高脂飲食的動(dòng)物中，富含BCAAs的乳清蛋白飲食不會(huì)導(dǎo)致IR[40]；補(bǔ)充BCAAs不會(huì)損害肥胖、糖尿病前期受試者的糖代謝，也不是IR患者BCAAs升高的原因[41]。另有研究報(bào)道，IR是BCAAs的代謝酶表達(dá)下調(diào)使BCKAs積聚導(dǎo)致的[42]。

上述2種觀(guān)點(diǎn)聚焦于是否是BCAAs導(dǎo)致了胰島素抵抗。但另一思路是，肌肉發(fā)生的BCAAs代謝改變使BCAAs水平升高，而B(niǎo)CAAs分解代謝受損可通過(guò)擾亂氨基酸和脂肪酸代謝來(lái)促進(jìn)IR的發(fā)展[2]。例如，氨基受體減少導(dǎo)致BCAAs轉(zhuǎn)氨基障礙，以及脂肪酸氧化中產(chǎn)生的NADH和?；o酶A對(duì)BCKA脫氫的抑制作用，導(dǎo)致1型糖尿病(diabetes mellitus type 1, T1DM)患者的血漿BCAAs水平增加[43]。而對(duì)于T2DM患者肌肉中BCAT和BCKDH表達(dá)降低、BCAAs水平升高的機(jī)制，可以通過(guò)糖酵解受損和脂肪供應(yīng)過(guò)多對(duì)肌肉BCAAs轉(zhuǎn)氨和脫羧的抑制作用來(lái)解釋[44]?；谶@種觀(guān)點(diǎn)，針對(duì)BCAAs代謝的治療可使糖尿病患者受益。

1937年10月，日軍占領(lǐng)清華園，趙忠堯與梁思成一起，冒死潛返清華取回這50毫克的鐳元素。而趙忠堯則扮成難民，跟著逃難的人一起千里跋涉前往長(zhǎng)沙。35歲的趙忠堯，抱著咸菜壇子，胸口被磨出了兩道鮮紅的血印子，整整走了一個(gè)多月，才終于從北京走到了長(zhǎng)沙，原本玉樹(shù)臨風(fēng)的大學(xué)教授，變成了一個(gè)蓬頭垢面的乞丐……

4.4 肝疾病

BCAAs與肝疾病關(guān)系密切。嚴(yán)重缺乏蛋白質(zhì)的飲食與肝內(nèi)脂肪積累和非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD)有關(guān)。BCAAs減少也是肝硬化患者血液的特征性改變，這一特征與肝性腦病(hepatic encephalopathy, HE)、肌肉萎縮和肝癌(hepatocellular carcinoma, HCC)的發(fā)生及患者的不良預(yù)后相關(guān)[45]。BCAAs可通過(guò)抑制FAS基因的表達(dá)減輕非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis, NASH)相關(guān)的肝脂肪變性和肝損傷[46]。BCAAs和BCKAs可以通過(guò)mTOR途徑阻斷Akt2-INSIG2a信號(hào)傳導(dǎo)，抑制肝內(nèi)脂肪生成，誘導(dǎo)肝、肌肉和腎內(nèi)脂質(zhì)的再分配[21]，而PPM1K調(diào)節(jié)BCAAs代謝中的代謝轉(zhuǎn)錄因子ChREBP-β能激活肝內(nèi)脂肪生成[47]。有研究發(fā)現(xiàn)，血漿BCAAs濃度與NAFLD嚴(yán)重程度的相關(guān)性具有性別差異，女性血漿BCAAs濃度隨著NAFLD和肝纖維化程度加重而增加[48]。

在肝硬化早期代償時(shí)期，肝內(nèi)下降的氨解毒能力被骨骼肌代償；而隨著疾病進(jìn)展，當(dāng)骨骼肌無(wú)法代償、發(fā)生低白蛋白血癥或高氨血癥時(shí)，則被認(rèn)為是肝硬化失代償期[49]。因此，維持骨骼肌質(zhì)量并改善糖耐量可能有助于肝硬化患者預(yù)后[50]。肝硬化患者的BCAAs全身清除率增加，可能主要通過(guò)骨骼肌增加對(duì)BCAAs的代謝需求，骨骼肌從血漿中吸收氨和釋放谷氨酰胺，從而調(diào)節(jié)血氨水平[51]。

盡管BCAAs水平與肝疾病的發(fā)病機(jī)制尚未完全清楚，針對(duì)BCAAs和富含BCAAs的補(bǔ)充劑的研究已廣泛開(kāi)展，并常被推薦作為肝病的治療方法。補(bǔ)充BCAAs可改善肝硬化患者的氮平衡和肝功能，提高白蛋白水平，減少HE等并發(fā)癥，顯著提高生活質(zhì)量和預(yù)后。雖然補(bǔ)充BCAAs可能促使器官間的氨轉(zhuǎn)移，但體內(nèi)的氮總量是增加的，這可能導(dǎo)致氨積累形成惡性循環(huán)，有學(xué)者提出可以通過(guò)鋅補(bǔ)充治療來(lái)改善[49]。

4.5 心血管疾病

BCAAs代謝失調(diào)日益成為心血管疾病的特征生化改變[52]。研究證實(shí)，BCAAs的升高通過(guò)改變細(xì)胞電生理致心律失常[53]；在一般人群中也發(fā)現(xiàn)，空腹Val血漿水平與心電圖參數(shù)之間存在顯著性關(guān)聯(lián)[53]。血漿BCAAs水平升高與ST段抬高型心肌梗死和急性心力衰竭患者的長(zhǎng)期不良心血管事件獨(dú)立相關(guān)[54]，其機(jī)制可能與氧化應(yīng)激[18, 55]和代謝紊亂[9, 52, 56, 57]有關(guān)。二氫硫辛酸脫氫酶(dihydrolipoic acid dehydrogenase，PDH)作為丙酮酸氧化的限速酶，是葡萄糖氧化的關(guān)鍵調(diào)節(jié)劑。研究發(fā)現(xiàn)，BCAAs可以通過(guò)其分解代謝缺陷導(dǎo)致的糖基化修飾和直接抑制兩種方式調(diào)節(jié)PDH，使得PDH通量降低并抑制心肌細(xì)胞的葡萄糖氧化[56]。在心血管中，BCAA代謝的晝夜節(jié)律振蕩由KLF15介導(dǎo)[9]。KLF15通過(guò)GLUT4調(diào)節(jié)胰島素分泌、組織胰島素敏感性和葡萄糖吸收。葡萄糖選擇性抑制心肌細(xì)胞中KLF15轉(zhuǎn)錄，下調(diào)BCAA分解代謝以促進(jìn)心肌細(xì)胞肥大[57]。

此外，BCAAs通過(guò)調(diào)節(jié) GCN2/ATF6 信號(hào)通路激活PPAR-α，增強(qiáng)了心肌組織中的脂肪酸氧化，加劇了脂質(zhì)過(guò)氧化毒性，從而加重心肌損傷[18]。另有研究表明，BCAAs通過(guò)AMPK-ULK1途徑產(chǎn)生過(guò)量活性氧，通過(guò)自噬誘導(dǎo)心肌損傷[55]。

4.6 癌癥

不同腫瘤對(duì)BCAAs的利用是不同的，這可能與不同細(xì)胞類(lèi)型、組織起源或突變基因的腫瘤具有不同的首選能源有關(guān)(見(jiàn)Table1)。例如胰腺導(dǎo)管腺癌(pancreatic ductal adenocarcinoma, PDAC)風(fēng)險(xiǎn)增加與血漿BCAAs水平升高有關(guān),并且血漿BCAAs水平的升高先于臨床表現(xiàn)多年[60]，這一發(fā)現(xiàn)在Kras突變驅(qū)動(dòng)的胰管腺癌小鼠實(shí)驗(yàn)中也得到證實(shí)[61]。胰腺導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀黏液腫瘤(intraductal papillary mucinous neoplasm, IPMN)惡性程度越高，血漿BCAAs水平也越高[62]。與此類(lèi)似，在乳腺癌(breast cancer, BC)[63]和多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome, PCOS)[64]患者中，也觀(guān)察到血漿BCAAs水平升高。然而，高血漿BCAAs水平卻與結(jié)直腸腺癌(colorectal adenocarcinoma, CRA)風(fēng)險(xiǎn)呈負(fù)相關(guān)[65]。體外研究證實(shí)，BCAAs顯著降低胰島素引發(fā)的人結(jié)腸癌(colon cancer, CC)細(xì)胞系HCT-116和肝癌細(xì)胞系HepG2的增殖[66]。即使同樣是由Kras和p53突變驅(qū)動(dòng)的PDAC和非小細(xì)胞肺癌(non-small-cell lung cancer, NSCLC)，利用BCAAs的方式也有所不同。PDAC對(duì)BCAAs的依賴(lài)性很小，而NSCLC利用BCAAs作為氮源并增強(qiáng)BCAAs的攝取[67]?？偠灾珺CAAs在不同類(lèi)型或不同階段癌癥中的作用是不同的，這對(duì)其臨床應(yīng)用是很大的挑戰(zhàn)。

Table 1 Relationship between different cancers and BCAA levels

BCAAs分解代謝酶BCAT和BCKDH也與腫瘤進(jìn)展密切相關(guān)，是癌癥預(yù)后標(biāo)志物討論的熱點(diǎn)(見(jiàn)Table2)。目前的研究表明，大多數(shù)癌癥類(lèi)型表達(dá)高水平BCATc，并利用BCAAs分解代謝產(chǎn)生氮源、促進(jìn)細(xì)胞增殖。然而，并非所有的癌癥類(lèi)型都表達(dá)高水平的BCATc，例如BCATc在軟骨肉瘤(SW1353)中表達(dá)下調(diào)[23]。也并非所有癌癥對(duì)BCAA代謝物的需求都相同，并且BCATc的功能在不同類(lèi)型的癌癥中似乎有所不同。BCATc在BC[63, 70]、骨髓瘤[71]中過(guò)表達(dá)，通過(guò)激活mTORC1途徑促進(jìn)EC細(xì)胞增殖。在大腦中，BCATc催化BCAA分解和Glu生成，以增強(qiáng)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的生長(zhǎng)[72]。與膠質(zhì)母細(xì)胞瘤相似，軟骨肉瘤經(jīng)常攜帶IDH1基因，突變IDH1與BCATc之間存在聯(lián)系[23]。

Table 2 Relationship between BCAA metabolic enzymes and cancer development

BCAAs代謝重編程不僅體現(xiàn)在癌細(xì)胞本身，腫瘤微環(huán)境中基質(zhì)成分的代謝改變也對(duì)癌癥發(fā)生發(fā)展發(fā)揮重要作用。在PDAC中，作為基質(zhì)細(xì)胞的腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞(cancer-associated fibroblasts, CAFs)參與調(diào)節(jié)癌細(xì)胞的BCAA代謝。CAFs中高表達(dá)BCATc，上調(diào)BCAA脫氨反應(yīng)并為癌細(xì)胞提供BCKA，從而在BCATm催化下實(shí)現(xiàn)蛋白質(zhì)的從頭合成[76]。這一發(fā)現(xiàn)有助于解釋BCATm在PDAC中升高和癌細(xì)胞對(duì)BCAAs攝取增加的現(xiàn)象[78]。

5 問(wèn)題與展望

近年來(lái)，BCAAs代謝調(diào)控與疾病之間關(guān)系研究得愈發(fā)廣泛和深入。本文對(duì)BCAAs代謝、調(diào)控以及和疾病的關(guān)系進(jìn)行了綜述，發(fā)現(xiàn)仍有很多問(wèn)題亟待進(jìn)一步研究和探討。首先，在BCAAs的代謝調(diào)控方面，針對(duì)BCAT和BCADH的轉(zhuǎn)錄、轉(zhuǎn)錄后和翻譯后修飾水平調(diào)控有待進(jìn)一步深入探索，代謝調(diào)控的組織特異性也值得關(guān)注。更全面地了解代謝調(diào)控機(jī)制可以為疾病發(fā)生機(jī)制的解釋和疾病預(yù)防提供線(xiàn)索。其次，在疾病層面，目前的證據(jù)支持BCAAs代謝、其衍生物和血漿水平與IR、T2DM、肝疾病、心血管疾病和癌癥等疾病有著密切的聯(lián)系。然而，不同疾病與BCAAs水平有不同關(guān)系，甚至對(duì)同一疾病在不同背景下也有相反觀(guān)點(diǎn)。BCAAs可以通過(guò)其代謝改變和作為信號(hào)分子的兩種作用對(duì)疾病的發(fā)生發(fā)展產(chǎn)生影響，但對(duì)于多數(shù)疾病，目前尚無(wú)法確定何種作用更為主要，需要更多的研究來(lái)進(jìn)一步闡明，其中不同組織器官的代謝背景和不同疾病的發(fā)生機(jī)制等都應(yīng)當(dāng)納入考慮。我們期待，以BCAAs代謝為靶點(diǎn)的干預(yù)措施能夠改善這些疾病的預(yù)防和治療現(xiàn)狀。