韓亞如，馬國(guó)力，韓亞龍，高嘉敏，折占飛，馮玉寶*，肖 斌*

二咖啡?？鼘幩犷愄烊划a(chǎn)物植物來源、藥動(dòng)學(xué)及生物活性的研究進(jìn)展

韓亞如1，馬國(guó)力1，韓亞龍2，高嘉敏1，折占飛1，馮玉寶1*，肖 斌1*

1. 內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)，鄂爾多斯臨床醫(yī)學(xué)院，臨床藥學(xué)實(shí)驗(yàn)室，內(nèi)蒙古 鄂爾多斯 017000 2. 哈爾濱醫(yī)科大學(xué) 附屬腫瘤醫(yī)院，黑龍江 哈爾濱 150040

隨著生活水平的不斷提高，高脂、高蛋白飲食導(dǎo)致癌癥、心腦血管疾病、過敏性疾病已成為威脅人類健康的主要病因，其中抗氧化、清除自由基是重要的預(yù)防和治療方式之一。二咖啡?？鼘幩犷惢衔镌谧匀唤绶植紡V泛，具有多酚羥基結(jié)構(gòu)，生理活性多樣，包括抗氧化、抗炎、降血糖、調(diào)血脂、抑制血小板、抗微生物、抗腫瘤等，引起國(guó)內(nèi)外眾多學(xué)者的廣泛關(guān)注。由于理化性質(zhì)及藥動(dòng)學(xué)影響，其藥物開發(fā)并不完善。通過對(duì)二咖啡酰奎寧酸類化合物的植物來源、藥動(dòng)學(xué)以及生物活性研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，以期為其開發(fā)利用提供依據(jù)。

二咖啡?？鼘幩幔恍哪X血管疾?。恢参飦碓?；藥動(dòng)學(xué)；抗氧化；開發(fā)利用

近年來，隨著人們生活水平的不斷提高，高血壓、高血糖、高血脂等逐步成為威脅人類健康的主要病因，其所導(dǎo)致的慢性病如心腦血管疾病發(fā)病率逐年升高。目前我國(guó)死亡率排名第1的疾病是心腦血管疾病，且呈現(xiàn)出低齡化趨勢(shì)[1]。氧化應(yīng)激與動(dòng)脈粥樣硬化、心肌缺血、原發(fā)性高血壓等心腦血管疾病密切相關(guān)，對(duì)于氧化應(yīng)激的控制主要依靠抗氧化劑，這也是今后臨床工作的重點(diǎn)之一。雖然現(xiàn)階段抗氧化劑正被廣泛使用，但治療效果并不突出，仍需在該領(lǐng)域加強(qiáng)研究。

植物多酚是一類廣泛存在于植物體內(nèi)含有多個(gè)酚羥基的次生代謝產(chǎn)物，日益受到關(guān)注。其中咖啡酰奎寧酸類化合物存在于金銀花、忍冬、旋覆花、菊花等植物中，具有抗氧化、清除自由基、抗病毒等廣泛的生物學(xué)活性，成為藥物研發(fā)中的熱點(diǎn)。

二咖啡?？鼘幩幔╠icaffeoylquinic acids，DCQAs）是一類由奎寧酸與數(shù)目不等的咖啡酸通過酯化反應(yīng)縮合而成的酚酸類天然成分。植物中常見的DCQAs有6種，為奎寧酸母核上羥基二取代的同分異構(gòu)體，如圖1所示，主要包括1,3-DCQA（洋薊素）、1,4-DCQA、1,5-DCQA、3,4-DCQA（異綠原酸B）、3,5-DCQA（異綠原酸A）、4,5-DCQA（異綠原酸C）[2]。DCQAs在中藥系統(tǒng)藥理數(shù)據(jù)庫(kù)和分析平臺(tái)（traditional Chinese medicine systems pharmacology database and analysis platform，TCMSP）中收錄的靶點(diǎn)僅有凝血因子Ⅹa以及非受體型蛋白酪氨酸磷酸酶1，Swiss Target Prediction同源預(yù)測(cè)提示，蛋白激酶C（protein kinase C，PKC）α/δ為DCQAs潛在作用靶點(diǎn)，見表1。

1 DCQAs植物來源

DCQAs在金銀花、杜仲、旋覆花、蒼耳、白花刺參、茶葉、山楂、櫻桃、蘋果等植物中廣泛存在，也是其臨床應(yīng)用的主要藥效成分。本文通過“咖啡酰奎寧酸”“中藥”“植物”3個(gè)檢索詞，以1995—2022年為檢索年限，對(duì)中國(guó)知網(wǎng)、萬方醫(yī)學(xué)、維普數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行檢索，共篩選得到相關(guān)文獻(xiàn)2432篇，對(duì)其中的非藥用植物相關(guān)文獻(xiàn)以及重復(fù)文獻(xiàn)進(jìn)行剔除，最終篩選得到DCQAs相關(guān)藥學(xué)文獻(xiàn)124篇，對(duì)富含DCQAs的藥用植物進(jìn)行總結(jié)，見表2，其中含有異綠原酸（3,4-DCQA、3,5-DCQA、4,5-DCQA）的植物來源相對(duì)更加廣泛。

圖1 天然二咖啡酰奎寧酸化學(xué)結(jié)構(gòu)式

表1 天然二咖啡?？鼘幩崂砘再|(zhì)

已知靶點(diǎn)檢索自TCMSP數(shù)據(jù)庫(kù)，同源預(yù)測(cè)靶點(diǎn)由Swiss Target Prediction預(yù)測(cè)，clogP、logS、pa從ChemDraw Professional軟件預(yù)測(cè)

Known targets are retrieved from the TCMSP database, homology potential targets were predicted by Swiss Target Prediction, and the clogP, logS, and paare predicted from the ChemDraw Professional software

2 DCQAs藥動(dòng)學(xué)特征

藥物代謝影響著藥物的療效和毒性，藥動(dòng)學(xué)定量描述藥物進(jìn)入機(jī)體內(nèi)的動(dòng)態(tài)變化規(guī)律，對(duì)于指導(dǎo)新藥開發(fā)及臨床用藥具有重要意義。約35%的先導(dǎo)化合物因體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)特征不適宜人體而止步于臨床前研究，約40%的侯選藥物因藥動(dòng)學(xué)參數(shù)不佳而在臨床研究中淘汰[3]。

表2 天然二咖啡?？鼘幩嶂参飦碓?/p>

2.1 DCQAs在動(dòng)物體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)特征

1,5-DCQA是DCQAs中藥動(dòng)學(xué)特征研究最早且最為成熟的。楊波[4]研究發(fā)現(xiàn)，1,5-DCQA在犬和大鼠體內(nèi)分別呈非線性和線性藥動(dòng)學(xué)特征。犬和大鼠在ig 1,5-DCQA時(shí)，由于存在胃腸雙吸收位點(diǎn)，藥-時(shí)曲線均有雙峰現(xiàn)象。1,5-DCQA進(jìn)入大鼠體內(nèi)后，主要分布于肝、腎和膀胱，其中肝臟和小腸是其主要代謝部位，代謝方式主要包括甲基化、葡萄糖醛酸化、分子內(nèi)酯鍵轉(zhuǎn)移。參與其甲基化和葡萄糖醛酸化反應(yīng)的酶主要為兒茶酚--甲基轉(zhuǎn)移酶和尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶，肝臟因表達(dá)更多兒茶酚--甲基轉(zhuǎn)移酶而比小腸黏膜更易催化1,5-DCQA甲基化。肝臟和小腸轉(zhuǎn)化低濃度的1,5-DCQA生成葡萄糖醛酸化產(chǎn)物的能力相差不大，但小腸轉(zhuǎn)化高濃度的1,5-DCQA的能力比肝臟更強(qiáng)。葡萄糖醛酸化代謝物在肝中可被β-葡萄糖苷酸酶水解，繼而發(fā)揮藥效。1,5-DCQA可被大鼠腸道菌群催化生成水解、還原和異構(gòu)化產(chǎn)物。由于強(qiáng)烈的代謝、膽汁排泄及快速尿排泄，犬、大鼠iv或ig 1,5-DCQA后在體內(nèi)迅速排出，其中10%～20%經(jīng)腎排泄，70%隨糞便排出[5-6]。1,5-DCQA在犬和大鼠體內(nèi)的生物利用度分別為3.50%、0.52%，犬體內(nèi)不易蓄積，對(duì)代謝酶無誘導(dǎo)作用。膽汁排泄的葡萄糖醛酸化代謝物具有更高水溶性，可被腸道β-葡萄糖醛酸酶水解并重吸收進(jìn)入腸-肝循環(huán)，甲基化代謝物也可直接吸收進(jìn)入腸-肝循環(huán)。1,5-DCQA主要與人血白蛋白結(jié)合，可與I和II型結(jié)合位點(diǎn)發(fā)生作用，這2類位點(diǎn)結(jié)合藥物（華法林、安定等）都與1,5-DCQA存在潛在的藥物相互作用。大鼠ig 1,5-DCQA后不會(huì)對(duì)肝微粒體酶產(chǎn)生誘導(dǎo)或抑制作用[7]。

此外，Takenaka等[8]發(fā)現(xiàn)3,5-DCQA在人工消化液中穩(wěn)定，大鼠ig給藥后血漿中無原型成分檢出，而iv給藥后有90%的原型成分在30 min內(nèi)從血漿中消失。何雙鳳等[9]采用外翻腸囊模型，以3,5-DCQA為指標(biāo)考察了杏香兔耳風(fēng)提取物中總酚酸在不同腸段（空腸、回腸）中的膜通透性，發(fā)現(xiàn)3,5-DCQA的小腸滲透率低于綠原酸。3種抑制劑（阿魏酸、苯甲酸、布洛芬）可降低3,5-DCQA在回腸的滲透率，而對(duì)其空腸滲透率影響較小。3,5-DCQA的小腸吸收屬于一級(jí)動(dòng)力學(xué)過程，吸收機(jī)制為被動(dòng)擴(kuò)散，同時(shí)還存在一元羧酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白介導(dǎo)的主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)。王璨等[10]采用高效液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用儀（liquid chromatography-mass spectrometer，LC-MS）同時(shí)定量大鼠血漿中熱毒寧注射液13個(gè)潛在質(zhì)量標(biāo)志物（包括3,5-DCQA、4,5-DCQA、3,4-DCQA等），各化合物在體內(nèi)半衰期較短，消除速率快，所有化合物呈多個(gè)組織分布，具有血漿-組織/靶器官傳遞性，可作為熱毒寧注射液安全性和有效性評(píng)價(jià)的潛在質(zhì)量標(biāo)志物。詹美榕等[11]應(yīng)用LC-MS/MS技術(shù)測(cè)定大鼠ig 4,5-DCQA后血漿和尿液中的代謝物變化，分別檢測(cè)到15、16種代謝產(chǎn)物，涉及甲基化、水合、還原、葡萄糖醛酸化、硫酸酯化等反應(yīng)。吳婷等[12]測(cè)定大鼠iv脈絡(luò)寧注射液4 mL/kg后血漿中3,4-DCQA的濃度，結(jié)果表明3,4-DCQA大鼠體內(nèi)藥物半衰期為（50.08±13.78）min，藥時(shí)曲線下面積為（278.34±31.82）mg/(min·mL)，清除率為（0.001 6±0.000 2）L/min。

2.2 DCQAs在人體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)特征

劉江林等[13-14]通過對(duì)1,5-DCQA進(jìn)行人體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)研究。I期臨床藥動(dòng)學(xué)研究中，健康受試者單次1,5-DCQA（200、400和800 mg/人）后，1,5-DCQA和1,5-二阿魏酰奎寧酸（diferuoylquinic acid，DFQA）的max相似，呈劑量相關(guān)性。連續(xù)口服給藥后，1,5-DCQA在人體內(nèi)不存在時(shí)間相關(guān)性的蓄積以及誘導(dǎo)加速或抑制的代謝現(xiàn)象。而雙甲基代謝產(chǎn)物1,5-DFQA連續(xù)給藥后存在時(shí)間相關(guān)性的蓄積。II期臨床藥動(dòng)學(xué)研究中，受試者每天2次連續(xù)14 d（200、300 mg/次）口服1,5-DCQA后，不存在時(shí)間相關(guān)性的蓄積以及誘導(dǎo)加速或抑制的代謝現(xiàn)象。但其雙甲基代謝產(chǎn)物1,5-DFQA存在時(shí)間相關(guān)性的蓄積?？诜?,5-DCQA后，甲基化、葡萄糖醛酸化及甲基-葡萄糖醛酸化是其人體內(nèi)的主要代謝途徑。

隨著DCQAs生物活性的不斷揭示，今后有必要對(duì)具有顯著生物活性的不同結(jié)構(gòu)的DCQAs進(jìn)行藥動(dòng)學(xué)拓展研究。

3 DCQAs生物活性

咖啡?？鼘幩犷愄烊划a(chǎn)物在金銀花、杜仲、旋覆花、蒼耳、白花刺參等植物中廣泛存在，也是其臨床應(yīng)用的主要藥效成分。近年來國(guó)內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)咖啡?？鼘幩犷愄烊划a(chǎn)物（包括DCQAs）具有抗氧化、抗炎、降血糖、調(diào)血脂、抑制血小板、抗微生物、抗腫瘤等廣泛的生物活性[15]。

3.1 抗氧化

人體過量的活性氧會(huì)破壞DNA、蛋白質(zhì)等細(xì)胞成分，引發(fā)脂質(zhì)氧化和其他細(xì)胞毒性效應(yīng)，最終導(dǎo)致心血管疾病、衰老、癌癥、神經(jīng)退行性疾病等[15]。心腦缺血再灌注損傷在心腦血管疾病的發(fā)生發(fā)展中起主要作用。DCQAs主要的生物活性就是抗氧化，表現(xiàn)為清除氧自由基和抑制產(chǎn)生自由基的相關(guān)蛋白。

El-Askary等[16]通過體外酶抑制試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)3,5-DCQA、4,5-DCQA和3,4-DCQA體外自由基清除能力均優(yōu)于抗壞血酸，其中以3,4-DCQA活性最高，這與其結(jié)構(gòu)中兒茶酚基和3個(gè)不飽和酯基有關(guān)。谷胱甘肽是細(xì)胞抗氧化的重要成分，DCQAs可提高谷胱甘肽合成改善氧化應(yīng)激損傷[17]。Kamarauskaite等[15]通過總抗氧化能力檢測(cè)試劑盒和測(cè)量細(xì)胞色素C吸光度譜，發(fā)現(xiàn)艾草中3,5-DCQA具有自由基清除、鐵離子還原、調(diào)節(jié)線粒體功能、抗氧化和細(xì)胞色素C還原活性。Hyun等[18]通過紫外線B和可吸入顆粒誘導(dǎo)人永生化角質(zhì)形成HaCaT細(xì)胞氧化應(yīng)激損傷模型，發(fā)現(xiàn)3,4-DCQA可減輕這種氧化應(yīng)激損傷，這與含半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶（cysteine aspartate-specific protease，Caspase）和絲裂原激活蛋白激酶（mitogen-activated protein kinases，MAPKs）等促凋亡因子的抑制以及活性氧清除相關(guān)。曹旭等[19]發(fā)現(xiàn)1,5-DCQA可劑量相關(guān)性地減輕1-甲基-4-苯基吡啶離子（1-methyl-4-phenyl-pyridiniuiodide，MPP＋）導(dǎo)致的大鼠腎上腺嗜鉻細(xì)胞瘤PC12細(xì)胞的氧化應(yīng)激損傷，減少活性氧的產(chǎn)生和減少谷胱甘肽的耗竭，1,5-DCQA 50 μmol/L可顯著抑制MPP＋誘導(dǎo)的細(xì)胞突觸核蛋白的轉(zhuǎn)錄和翻譯，發(fā)揮細(xì)胞保護(hù)作用。吳吉等[20]采用紫外法測(cè)定體外清除1,1-二苯基-2-三硝基苯肼自由基活性，發(fā)現(xiàn)3,5-DCQA抗氧化活性與維生素C相當(dāng)。

Liu等[21]通過建立大鼠局灶性腦缺血-再灌注損傷模型，發(fā)現(xiàn)3,5-DCQA能夠降低誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（inductible nitric oxide synthase，iNOS）表達(dá)水平，抑制活性氧或活性氮物種的產(chǎn)生和基質(zhì)金屬蛋白酶-9（martrix metalloproteinase-9，MMP-9）轉(zhuǎn)錄，降低MMP-9對(duì)與血腦屏障緊密連接蛋白-5（claudin-5）、閉合蛋白（occludin）和緊密黏連蛋白-1（zonulae occluden-1，ZO-1）的降解，保護(hù)缺血所引起的血腦屏障損傷。黃嘌呤氧化酶（xanthine oxidase，XOD）在有氧存在時(shí)，能催化黃嘌呤進(jìn)行氧化反應(yīng)生成尿酸和活性氧，Wan等[22]通過體外抑制XOD活性實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)DCQAs對(duì)XOD的抑制活性高于單咖啡?？鼘幩?，DCQAs通過疏水作用和氫鍵作用與XOD產(chǎn)生較強(qiáng)的親和力，既減少尿酸的產(chǎn)生，也減弱了氧化應(yīng)激，對(duì)高尿酸血癥患者具有潛在預(yù)防作用。曹偉偉等[23]通過體外抑制XOD和抑制尿酸鈉誘導(dǎo)的白細(xì)胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）的構(gòu)效關(guān)系研究，發(fā)現(xiàn)藜蒿葉中1,4-DCQA、1,5-DCQA、3,4-DCQA、3,5-DCQA和4,5-DCQA抑制XOD活性與抑制尿酸鈉誘導(dǎo)的IL-1β活性呈正相關(guān)，揭示了DCQAs預(yù)防高尿酸血癥和痛風(fēng)的結(jié)構(gòu)特征。

Lim等[24]通過皮質(zhì)酮誘導(dǎo)的小鼠抑郁模型發(fā)現(xiàn)3,4-DCQA和3,5-DCQA可顯著抑制神經(jīng)元和星形膠質(zhì)細(xì)胞中單胺氧化酶的活性，從而降低活性氧，減輕小鼠的記憶喪失等抑郁癥狀。田星[25]通過過氧化氫誘導(dǎo)的人神經(jīng)母細(xì)胞瘤SH-SY5Y細(xì)胞氧化應(yīng)激損傷模型，發(fā)現(xiàn)DCQAs通過細(xì)胞外調(diào)節(jié)激酶（extracellular regulated protein kinase，ERK）、蛋白激酶B（protein kinase B，Akt）/糖原合成酶激酶（glycogen synthase kinase，GSK）-3β信號(hào)通路以及抑制線粒體凋亡相關(guān)蛋白表達(dá)發(fā)揮抗過氧化氫誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激。K?ncz?l等[26]研究發(fā)現(xiàn)細(xì)裂葉蓮蒿中3,5-DCQA及其乙酯化產(chǎn)物抗氧化活性均優(yōu)于綠原酸等單咖啡?？鼘幩犷惢衔?。Xu等[27]通過清除自由基活性實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)DCQAs異構(gòu)體之間的差異，3,5-DCQA和3,4-DCQA表現(xiàn)出相同的抗氧化活性，而4,5-DCQA在某些測(cè)定中具有比3,5-DCQA和3,4-DCQA更高的抗氧化活性。Marksa等[28]研究發(fā)現(xiàn)3,4-DCQA和3,5-DCQA的抗氧化活性在相同條件下比單咖啡酰奎寧酸的活性強(qiáng)。Bi等[29]采用叔丁基過氧化氫誘導(dǎo)大鼠心肌H9C2細(xì)胞凋亡模型研究發(fā)現(xiàn)3,5-DCQA可通過激活磷脂酰肌醇三羥基激酶（phosphoinositide-3 kinase，PI3K）/Akt信號(hào)通路來抑制心肌細(xì)胞凋亡。

3.2 抗炎

脂多糖誘導(dǎo)的小鼠單核巨噬RAW264.7細(xì)胞是常用的炎癥研究細(xì)胞模型。Hong等[30]通過該模型發(fā)現(xiàn)，3,5-DCQA通過抑制、環(huán)氧合酶-2（cyclooxygenase-2，）和腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，）基因的表達(dá)，有效抑制一氧化氮的產(chǎn)生從而發(fā)揮抗炎作用。李玉鳳等[31]研究發(fā)現(xiàn)玉葉金花中綠原酸、3,4-DCQA、3,5-DCQA、4,5-DCQA 20～100 μmol/L對(duì)細(xì)胞無毒性，且均有抗炎活性，其中3,4-DCQA可顯著抑制一氧化氮的釋放。李碧晟等[32]發(fā)現(xiàn)梔子中4,5-DCQA對(duì)RAW264.7細(xì)胞中前列腺素E2分泌有良好的抑制作用。

Wang等[33]發(fā)現(xiàn)蒼耳子中4,5-DCQA可顯著抑制脂多糖誘導(dǎo)的RAW264.7細(xì)胞中、和mRNA表達(dá)，顯著提高盲腸結(jié)扎/穿刺引起的小鼠敗血癥小鼠的存活率。萬鵬等[34]發(fā)現(xiàn)DCQAs長(zhǎng)期干預(yù)能夠顯著降低正常飲食小鼠結(jié)腸組織中炎癥因子、、、γ干擾素、和的基因表達(dá)，降低小鼠的體內(nèi)炎癥水平。唐思琪等[35]采用Griess法檢測(cè)脂多糖刺激RAW264.7細(xì)胞分泌一氧化氮水平，發(fā)現(xiàn)糙葉五加果中1,5-DCQA具有一定的一氧化氮抑制活性。Roh等[36]發(fā)現(xiàn)薰衣草葉中3,5-DCQA和4,5-DCQA能夠通過抑制激肽釋放酶5的活性，調(diào)控抗菌肽LL-37的激活，抑制促炎因子的生成。de Campos Facchin等[37]發(fā)現(xiàn)裙帶菜提取物及分離物對(duì)小鼠肺炎模型具有顯著抗炎作用，能抑制激活的白細(xì)胞和滲出液中的蛋白濃度，降低腺苷脫氨酶和髓過氧化物酶的活性及一氧化氮、TNF-α、IL-1β和IL-17A等促炎因子的水平，這些效應(yīng)可能與其成分3,5-DCQA和4,5-DCQA作用于核因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB）p65和p38 MAPK信號(hào)通路有關(guān)。劉楊等[38]發(fā)現(xiàn)3,5-DCQA可抑制膠原誘導(dǎo)關(guān)節(jié)炎大鼠關(guān)節(jié)滑膜內(nèi)的NOD樣受體熱蛋白結(jié)構(gòu)域相關(guān)蛋白3（NOD-like receptor thermal protein domain associated protein 3，NLRP3）、Caspase-1、NF-κB p65、NF-κB受體活化因子配體（receptor activator of NF-κB ligand，RANKL）的過表達(dá)，降低NF-κB抑制蛋白（inhibitor of NF-κB，IκB）-α和NF-κB p65蛋白磷酸化，抑制血漿IL-1β、IL-6、TNF-α、C-反應(yīng)蛋白、γ干擾素、IL-18水平，進(jìn)而減輕大鼠炎癥反應(yīng)。

人中性粒細(xì)胞彈性酶在急性肺損傷（acute lung injury，ALI）特有的炎癥反應(yīng)中發(fā)揮關(guān)鍵作用，Chen等[39]發(fā)現(xiàn)3,5-DCQA在體內(nèi)外對(duì)中性粒細(xì)胞彈性酶具有很強(qiáng)的選擇性抑制作用，可降低脂多糖誘導(dǎo)的ALI模型支氣管肺泡灌洗液炎癥細(xì)胞因子水平，通過抑制類固醇受體共激活子家族激酶/鳥嘌呤核苷酸交換因子Vav信號(hào)通路調(diào)節(jié)中性粒細(xì)胞功能產(chǎn)生ALI保護(hù)作用。Wang等[40]發(fā)現(xiàn)3,5-DCQA可通過抑制NF-κB/NLRP3信號(hào)通路的蛋白表達(dá)逆轉(zhuǎn)脂多糖誘導(dǎo)的ALI。

鄧穎穎等[41]發(fā)現(xiàn)sc 1,3-DCQA的家兔血清中免疫球蛋白E抗體水平可升高2倍以上，說明1,3-DCQA具有潛在致敏性。牛藝璇等[42]發(fā)現(xiàn)黑沙蒿中4,5-DCQA和3,5-DCQA可顯著抑制C48/80誘導(dǎo)的小鼠肥大細(xì)胞瘤P815細(xì)胞脫顆粒，具有潛在的抗過敏活性。

3.3 降血糖

糖尿病是一組以高血糖為特征的代謝性疾病，臨床降糖藥物包括磺脲類、雙胍類、α-葡萄糖苷酶抑制劑、二肽基肽酶（dipeptidyl peptidase，DPP）-Ⅳ抑制劑等。El-Askary等[16]發(fā)現(xiàn)3,4-DCQA、3,5-DCQA對(duì)DPP-Ⅳ和α-葡萄糖苷酶具有較強(qiáng)的體外抑制活性，3,4-DCQA還對(duì)α-淀粉酶有明顯抑制作用。顏歡等[43]通過α-葡萄糖苷酶體外抑制實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)金銀花花蕾中3,5-DCQA對(duì)除蔗糖酶及嗜熱脂肪芽孢桿菌α-葡萄糖苷酶之外的α-葡萄糖苷酶均具有抑制作用，對(duì)大鼠小腸II型α-葡萄糖苷酶抑制效果最強(qiáng)。Tong等[44]發(fā)現(xiàn)菊苣種子主要成分3,5-DCQA能夠緩解鏈脲佐菌素（streptozotocin，STZ）誘導(dǎo)的小鼠I型糖尿病的高血糖癥狀和部分損害，顯著改善糖耐量和體質(zhì)量減輕，這與循環(huán)胰島素水平升高、胰島體積保留、游離脂肪酸利用率提高和α-葡萄糖苷酶抑制有關(guān)。Etemadi-Tajbakhsh等[45]發(fā)現(xiàn)D. Don中1,5-DCQA具有明顯的α-葡萄糖苷酶抑制活性。張華婷等[46]發(fā)現(xiàn)3-咖啡?？鼘幩帷?,4-DCQA、5-咖啡?？鼘幩岷团］蜍赵茱@著提高STZ誘導(dǎo)的糖尿病小鼠糖耐量（＜0.05）。盧桃等[47]通過建立微量α-淀粉酶抑制劑體外活性檢測(cè)模型，發(fā)現(xiàn)甜葉菊毛狀根中3,5-DCQA、4,5-DCQA、綠原酸對(duì)α-淀粉酶有很好的體外抑制作用。朱曉琳等[48]通過建立牛血清白蛋白-甲基乙二醛和牛血清白蛋白-乙二醛2種蛋白質(zhì)糖基化反應(yīng)模型，發(fā)現(xiàn)馬蘭中3,4-DCQA具有很強(qiáng)的抑制牛血清白蛋白-甲基乙二醛和牛血清白蛋白-乙二醛誘導(dǎo)的蛋白質(zhì)糖基化的活性。

3.4 調(diào)血脂

動(dòng)脈粥樣硬化是心腦血管疾病的病變基礎(chǔ)，動(dòng)脈粥樣硬化的根本形成原因是高血脂，可導(dǎo)致冠心病、心肌梗死、腦血栓等。吳崇明等[49]通過建立油酸誘導(dǎo)的人肝癌HepG2細(xì)胞脂質(zhì)積聚模型，發(fā)現(xiàn)露兜簕中3,5-DCQA可提高脂質(zhì)氧化相關(guān)基因過氧化物酶體增殖物激活受體-α、肉毒堿棕櫚?；D(zhuǎn)移酶-1和酰基輔酶A氧化酶-1的表達(dá)，促進(jìn)脂肪酸β氧化，顯著抑制脂質(zhì)合成相關(guān)基因固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白（sterol regulatory element binding protein，SREBP）-1c、SREBP-2、乙酰輔酶A羧化酶、3-羥基-3-甲基戊二酸單酰輔酶A還原酶和凋亡相關(guān)因子的表達(dá)，降低脂質(zhì)積聚和細(xì)胞內(nèi)總膽固醇和三酰甘油水平，且無顯著細(xì)胞毒性。Raineri等[50]通過含激素脂肪配方誘導(dǎo)前脂肪3T3-L1細(xì)胞分化模型，發(fā)現(xiàn)經(jīng)3,5-DCQA處理的細(xì)胞沒有顯示脂滴聚集，分化過程結(jié)束時(shí)無脂質(zhì)沉積，保持了前脂肪細(xì)胞形態(tài)，同時(shí)使AMP依賴的蛋白激酶（adenosine 5′-monophosphate-activated protein kinase，AMPK）活化，抑制脂肪酸合成代謝。

3.5 抑制血小板聚集

在動(dòng)脈粥樣硬化早期階段，血小板聚集在受損的動(dòng)脈內(nèi)膜上，進(jìn)一步通過細(xì)胞因子介導(dǎo)，逐漸形成血栓。研究表明DCQAs可抑制血小板聚集，燈盞細(xì)辛注射液（含DCQAs）常與阿司匹林聯(lián)用治療心腦血管疾病，且療效顯著[51]。Chang等[52]研究發(fā)現(xiàn)咖啡酸甲酯、3,4-DCQA和甲基-3,4-DCQA可強(qiáng)烈抑制具有收縮血管作用的血栓素A2的產(chǎn)生以及二磷酸腺苷誘導(dǎo)的血小板聚集，其中甲基-3,4-DCQA可直接抑制花生四烯酸下游成分引發(fā)的血栓。Satake等[53]研究發(fā)現(xiàn)積雪草中3,5-DCQA具有較強(qiáng)的抑制大鼠血小板活化和抗凝活性。

3.6 抗微生物

整合是人類免疫缺陷病毒（Human immunodeficiency virus，HIV）-1感染宿主細(xì)胞的必需過程，因此整合酶是艾滋病治療的靶點(diǎn)。DQCAs是HIV-1整合酶抑制劑，可使整合酶中央?yún)^(qū)催化活性部位的氨基酸不可逆失活。King等[54]對(duì)DQCAs及其類似物抗HIV活性的構(gòu)效關(guān)系研究發(fā)現(xiàn)，咖啡酸、奎寧酸和綠原酸均無抗HIV活性，2個(gè)兒茶酚結(jié)構(gòu)同時(shí)存在是抗HIV所必需的，結(jié)構(gòu)中的自由羧基也必不可少。Hu等[55]通過分子建模技術(shù)發(fā)現(xiàn)，3,4-DCQA可與HIV整合酶選擇性結(jié)合，抑制其活性。雖然諸多整合酶抑制劑己見報(bào)道，但大多具有細(xì)胞毒性，而天然DCQAs具有毒性低等特點(diǎn)，有望成為新型抗HIV藥物[2]。

綠原酸類物質(zhì)可通過增強(qiáng)DNA自我保護(hù)來抑制乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）病毒感染，對(duì)HBV的體內(nèi)復(fù)制具有很好的阻礙作用。旋覆花中有效成分1,5-DCQA具有抗HBV作用[56]。楊岸奇等[57]研究表明，綠原酸類物質(zhì)4,5-DCQA和3,5-DCQA具有抗HBV病毒的作用。Hao等[58]通過-氨基半乳糖誘導(dǎo)的人正常肝HL-7702細(xì)胞損傷模型和HBV轉(zhuǎn)染的人肝癌HepG2.2.15細(xì)胞模型，發(fā)現(xiàn)3,5-DCQA可顯著提高HL-7702細(xì)胞活力，對(duì)乙肝表面抗原和乙肝e抗原表達(dá)的抑制率分別為86.9%和72.9%。此外，3,5-DCQA可顯著降低HBV共價(jià)閉合環(huán)狀DNA的含量，并顯著誘導(dǎo)HepG2.2.15細(xì)胞中血紅素加氧酶-1的表達(dá)。Ma等[59]通過測(cè)量丙型肝炎病毒復(fù)制體系中的熒光素酶活性，發(fā)現(xiàn)綠原酸和3,5-DCQA具有較強(qiáng)的抗丙型肝炎病毒的活性，分別為61%和53%。

新型冠狀病毒肺炎已成為嚴(yán)重威脅人類的呼吸系統(tǒng)疾病。Shah等[60]通過分子對(duì)接發(fā)現(xiàn)3,5-DCQA與新型冠狀病毒3CL水解酶（main protease，Mpro）受體有較高親和力，有望抑制Mpro蛋白切割mRNA及病毒組裝等相關(guān)功能。Singh等[61]通過分子對(duì)接、分子動(dòng)力學(xué)模擬和終態(tài)熱力學(xué)等方法，研究發(fā)現(xiàn)DCQAs與刺突蛋白受體結(jié)合域的重要氨基酸殘基賴氨酸Lys 417、谷氨酰胺Gln 493、酪氨酸Tyr 489、苯丙氨酸Phe 456、酪氨酸Tyr 473、谷氨酸Glu 484相互作用明顯，抑制病毒進(jìn)入宿主細(xì)胞。Bharadwaj等[62]通過分子動(dòng)力學(xué)模擬發(fā)現(xiàn)1,3-DCQA與Mpro催化袋中的保守氨基酸殘基形成強(qiáng)烈的分子間相互作用，具有潛在抗新型冠狀病毒的活性。

陶鑫等[63]通過體外抑菌實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)蒼耳草中1,3-DCQA和1,4-DCQA對(duì)金黃色葡萄球菌、大腸桿菌、綠膿桿菌和志賀氏痢疾桿菌均有一定的抑制作用。朱文卿等[64]采用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)對(duì)咖啡?？鼘幩犷惢衔镆志淖饔冒悬c(diǎn)、作用機(jī)制及相關(guān)通路進(jìn)行探討，結(jié)果表明咖啡?？鼘幩犷惢衔镆志饔冒悬c(diǎn)有75個(gè)，并通過分子對(duì)接進(jìn)行驗(yàn)證，為后期的抗菌藥物研究提供理論基礎(chǔ)?；翦\雙等[65]通過牛津杯法和最小抑菌濃度法對(duì)甘薯莖葉中9種多酚類成分（其中3,4-DCQA、3,5-DCQA、4,5-DCQA含量最高）的抑菌活性進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)各成分對(duì)革蘭陽(yáng)性菌抑制作用強(qiáng)于革蘭陰性菌，對(duì)霉菌的抑制作用最弱。Han等[66]通過微觀量熱法比較研究忍冬花中3種DCQAs對(duì)志賀芽孢桿菌生長(zhǎng)的抗菌活性，發(fā)現(xiàn)其抑菌活性序列為3,5-DCQA＞4,5-DCQA＞3,4-DCQA，其中C-5上的咖啡基酯基團(tuán)可能是對(duì)細(xì)菌細(xì)胞親和力較高的主基團(tuán)。李更森等[67]通過早期24 h靜止銅綠假單胞菌-煙曲霉混合生物被膜模型，發(fā)現(xiàn)3,5-DCQA（250 μg/mL）、3,4-DCQA（500 μg/mL）、4,5-DCQA（1000 μg/mL）與兩性霉素-B、美羅培南聯(lián)合應(yīng)用顯著提高混合生物膜內(nèi)煙曲霉菌和銅綠假單胞菌的殺滅效果，二者對(duì)真菌及細(xì)菌的殺滅具有協(xié)同作用，且呈劑量相關(guān)性。

3.7 抗腫瘤

周煜航[68]發(fā)現(xiàn)1,3-DCQA可與14-3-3τ蛋白結(jié)合，下調(diào)乳腺癌細(xì)胞的兩面神激酶（janus kinase，JAK）、Akt、原癌基因絲氨酸/蘇氨酸-蛋白激酶Raf-1、雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）等蛋白表達(dá)，抑制乳腺癌細(xì)胞的蛋白合成和細(xì)胞增值，上調(diào)B淋巴細(xì)胞瘤（B-cell lymphoma，Bcl）-2基因相關(guān)啟動(dòng)子（Bcl-2 asociated death，Bad）誘導(dǎo)乳腺癌細(xì)胞基于Caspase途徑的細(xì)胞凋亡。1,3-DCQA通過JAK/PI3K/Akt和Raf/ERK通路抑制乳腺癌增殖和轉(zhuǎn)移，激活環(huán)磷腺苷效應(yīng)元件結(jié)合蛋白（cyclic adenosine monophosphate-response element binding protein，CREB），從而上調(diào)IL-6和集落刺激因子表達(dá)，并通過Bad/Bcl-2相關(guān)X蛋白（Bcl-2 associated X protein，Bax）/Caspase-9信號(hào)通路誘導(dǎo)乳腺癌細(xì)胞凋亡[69]。王明彥[70]研究發(fā)現(xiàn)3,4-DCQA可以時(shí)間-劑量相關(guān)性地誘導(dǎo)人乳腺癌MCF-7細(xì)胞的凋亡，明顯上調(diào)MCF-7細(xì)胞中基因，下調(diào)基因。Lodise等[71]發(fā)現(xiàn)4,5-DCQA通過將前列腺癌細(xì)胞復(fù)制周期阻滯在S期而非誘導(dǎo)細(xì)胞程序性死亡來發(fā)揮強(qiáng)大的體內(nèi)抗前列腺癌作用。施琦淵等[72]發(fā)現(xiàn)奇蒿花中3,5-DCQA可抑制人宮頸癌HeLa細(xì)胞的體外增殖以及形態(tài)損傷，呈劑量相關(guān)性。王明彥[70]發(fā)現(xiàn)3,5-DCQA對(duì)人胃癌MGC-803細(xì)胞誘導(dǎo)凋亡作用呈時(shí)間-劑量相關(guān)性，3,5-DCQA（400 μg/mL）作用24 h對(duì)MGC-803細(xì)胞抑制率達(dá)到59.41%。此外，、細(xì)胞凋亡基因的相對(duì)表達(dá)與3,5-DCQA濃度呈正相關(guān)逐漸上升，而抑制凋亡蛋白Bcl-2的表達(dá)與之呈負(fù)相關(guān)。

3.8 保肝

孫燕榮等[73]發(fā)現(xiàn)1,5-DCQA（7.8～250 mg/L）對(duì)肝原代細(xì)胞無明顯毒性，并能促進(jìn)正常及四氯化碳損傷的肝細(xì)胞增殖，降低細(xì)胞上清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（glutamic pyruvic transaminase，ALT）水平，抑制四氯化碳引起的肝細(xì)胞凋亡，改變受損細(xì)胞周期。劉鑫等[74]發(fā)現(xiàn)3,4-DCQA對(duì)阿托伐他汀誘導(dǎo)肝損傷的小鼠均具有保護(hù)作用，表現(xiàn)為抑制血清谷氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（glutamic oxalacetic transaminase，AST）、ALT升高，改善肝組織病理學(xué)損傷。韓盟帝[75]采用血清指紋圖譜和灰色關(guān)聯(lián)度法分析藍(lán)盆花保肝活性的譜-效關(guān)系，在大鼠ig給藥后，有效成分3,5-DCQA的關(guān)聯(lián)度大于0.8，推測(cè)其具有較高保肝活性。肝成纖維細(xì)胞可合成膠原蛋白及其他細(xì)胞外間質(zhì)，過度合成則會(huì)導(dǎo)致肝纖維化，而后者是肝硬化的必經(jīng)階段。孫燕榮等[76-77]采用體外培養(yǎng)小鼠胚胎成纖維NIH/3T3細(xì)胞作為成纖維細(xì)胞替代模型，發(fā)現(xiàn)1,5-DCQA可顯著抑制NIH/3T3細(xì)胞增殖，且只對(duì)細(xì)胞內(nèi)的膠原合成有影響，提示1,5-DCQA抑制細(xì)胞內(nèi)膠原合成是抗肝纖維化的途徑之一，此外，1,5-DCQA可顯著降低血清AST、ALT水平及肝纖維化指標(biāo)，提高蛋白合成率，降低血清層連蛋白、透明質(zhì)酸、丙二醛、一氧化氮含量，明顯改善病理?yè)p傷，降低組織纖維化，改善超微結(jié)構(gòu)，其機(jī)制為促進(jìn)肝原代細(xì)胞增殖，改變受損細(xì)胞的增殖周期，抑制肝細(xì)胞凋亡，顯著抑制成纖維細(xì)胞增殖，降低成纖維細(xì)胞透明質(zhì)酸水平，從而保護(hù)肝臟[78]。Liu等[79]通過蛋氨酸和膽堿缺乏飲食誘導(dǎo)小鼠非酒精性脂肪肝炎模型，證實(shí)兔耳草中3,4-DCQA通過調(diào)控轉(zhuǎn)錄因子核因子E2相關(guān)因子2（nuclear factor erythroid-2 related factor 2，Nrf2）抑制氧化應(yīng)激，通過微RNA-122/缺氧誘導(dǎo)因子-1α信號(hào)通路抑制多種促纖維化因子，對(duì)非酒精性脂肪性肝炎的纖維化有顯著保護(hù)作用。

3.9 神經(jīng)保護(hù)

-甲基--天冬氨酸（-methyl--aspartic acid，NMDA）受體過度激活會(huì)導(dǎo)致大量鈣離子內(nèi)流，從而觸發(fā)下游凋亡通路，造成神經(jīng)元損傷，在神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生發(fā)展中起著重要作用。田星等[25]通過NMDA誘導(dǎo)SH-SY5Y細(xì)胞興奮性毒性損傷模型，發(fā)現(xiàn)DCQAs可通過拮抗NMDA受體亞單位，抑制NMDA受體過度激活介導(dǎo)的鈣內(nèi)流和線粒體凋亡途徑相關(guān)蛋白表達(dá)，同時(shí)作用于MAPKs、Akt/GSK-3β和CREB信號(hào)通路發(fā)揮抗NMDA興奮性毒性作用。褚曉凡等[80]通過研究DCQAs對(duì)大鼠腦缺血神經(jīng)行為學(xué)和海馬神經(jīng)細(xì)胞凋亡的影響，發(fā)現(xiàn)DCQAs可通過抑制Caspase-3蛋白表達(dá)，減少神經(jīng)細(xì)胞凋亡，發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。Xiao等[81]通過淀粉樣β1-42誘導(dǎo)的原代神經(jīng)元細(xì)胞損傷模型，發(fā)現(xiàn)1,5-DCQA通過原肌球蛋白受體激酶A、PI3K/Akt、Bcl-2/Bax和GSK-3β信號(hào)通路在原代神經(jīng)元免受β-淀粉樣蛋白Aβ42損害方面具有保護(hù)作用。盛艷梅等[82]采用體外血腦屏障模型結(jié)合高效液相色譜技術(shù)發(fā)現(xiàn)3,5-DCQA能透過血腦屏障，降低大鼠腦梗死率，增加腦缺血再灌注損傷大鼠血清谷胱甘肽過氧化物酶、iNOS活性，降低血清中丙二醛含量，改善其神經(jīng)行為學(xué)，發(fā)揮腦缺血保護(hù)作用。付學(xué)軍等[17]發(fā)現(xiàn)DCQAs能降低大腦中動(dòng)脈阻塞模型誘導(dǎo)腦缺血后的星形膠質(zhì)細(xì)胞porimin指標(biāo)的表達(dá)，發(fā)揮星形膠質(zhì)細(xì)胞保護(hù)作用。張靜等[83]發(fā)現(xiàn)1,5-DCQA和3,4-DCQA具有體外促進(jìn)大鼠大腦皮層神經(jīng)細(xì)胞存活的作用。

壓力是導(dǎo)致抑郁癥的一大危險(xiǎn)因素，研究發(fā)現(xiàn)DCQAs對(duì)小鼠神經(jīng)元萎縮具有保護(hù)作用，可減輕壓力激素引起的抑郁行為。更年期是抑郁癥的另一個(gè)危險(xiǎn)因素，Lim等[84]利用雌激素缺乏致小鼠去卵巢（ovariectomized，OVX）抑郁模型，發(fā)現(xiàn)1,3-DCQA通過上調(diào)OVX小鼠海馬神經(jīng)元iNOS的表達(dá)來恢復(fù)雌激素缺乏所致的一氧化氮缺乏，從而預(yù)防雌激素缺乏誘導(dǎo)的抑郁樣行為。1,3-DCQA通過直接調(diào)節(jié)神經(jīng)元型一氧化氮合酶表達(dá)和ERK-環(huán)磷酸腺苷（cyclic adenosine monophosphate，cAMP）反應(yīng)元件結(jié)合蛋白-腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）信號(hào)通路，增加海馬一氧化氮的形成預(yù)防雌激素缺乏誘導(dǎo)的抑郁癥樣行為。

3.10 其他

El-Askary等[16]通過人皮膚成纖維HSF細(xì)胞體外劃傷愈合模型發(fā)現(xiàn)10 μg/mL的4,5-DCQA和3,4-DCQA可促進(jìn)創(chuàng)面愈合。4,5-DCQA處理24 h后細(xì)胞遷移率增強(qiáng)，劃痕創(chuàng)面愈合，48 h后創(chuàng)面完全愈合，而3,4-DCQA僅在48 h細(xì)胞遷移增加，創(chuàng)面寬度從對(duì)照組的37%減少到23%。過量飲酒會(huì)使胃黏膜損傷，Carlotto等[85]通過乙醇誘導(dǎo)大鼠胃潰瘍模型，發(fā)現(xiàn)0.057 mg/kg 1,3-DCQA可使75%的胃黏膜免于損傷（而陽(yáng)性對(duì)照奧美拉唑?yàn)?5%）。Wu等[86]通過氨水誘導(dǎo)的小鼠咳嗽模型，發(fā)現(xiàn)款冬花中綠原酸、3,4-DCQA、3,5-DCQA和4,5-DCQA能降低氨水誘發(fā)的小鼠咳嗽頻率，使咳嗽潛伏期明顯延長(zhǎng)。其中3,5-DCQA祛痰效果最好，4,5-DCQA明顯降低白細(xì)胞水平。dos Santos等[87]發(fā)現(xiàn)2.5 mg/kg 3,5-DCQA和4,5-DCQA在小鼠扭體實(shí)驗(yàn)中表現(xiàn)出顯著的鎮(zhèn)痛作用。

謝旻皓等[88]通過體外模擬人體腸道厭氧環(huán)境，對(duì)糞樣中微生物群進(jìn)行混合培養(yǎng)，使用熒光原位雜交對(duì)菌群結(jié)構(gòu)進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)添加3,5-DCQA的培養(yǎng)基中，雙歧桿菌等有益菌的數(shù)量在36 h內(nèi)有一定程度的增長(zhǎng)，溶組織梭狀菌、普雷沃勒氏菌等的生長(zhǎng)被抑制，表明3,5-DCQA對(duì)改善人體腸道微生態(tài)、調(diào)節(jié)腸道平衡具有一定的作用。

胰島素樣生長(zhǎng)因子-1受體（insulin-like growth factor-1 receptor，IGFR）是重要的長(zhǎng)壽靶蛋白。Li等[89]通過分子對(duì)接發(fā)現(xiàn)6種咖啡?？鼘幩峋芎芎玫厍度隝GFR活性口袋，其中3,5-DCQA與IGFR的親和力最強(qiáng)?？Х弱；鼘幩峋茱@著延長(zhǎng)野生型秀麗隱桿線蟲的壽命，其中3,5-DCQA作用最強(qiáng)。3,5-DCQA通過增加機(jī)體彎曲和咽泵速度，降低腸道脂褐素水平，提高了健康壽命。進(jìn)一步的研究表明，3,5-DCQA通過抑制IGFR的活性下調(diào)胰島素/ IGFR信號(hào)通路，激活壽命調(diào)控轉(zhuǎn)錄因子DAF-16，從而誘導(dǎo)應(yīng)激反應(yīng)基因的表達(dá)發(fā)揮抗衰老作用。膠原酶主要由成纖維細(xì)胞合成分泌，可降解皮膚中的膠原蛋白和彈性蛋白，導(dǎo)致皮膚老化[90]。厚藤中3,4-DCQA、3,5-DCQA和4,5-DCQA具有顯著的體外膠原酶抑制活性（半數(shù)抑制濃度為5.8～37.2 μg/mL），有望開發(fā)為衰老藥物[91]。

4 結(jié)語(yǔ)與展望

DCQAs作為廣泛存在的一類天然產(chǎn)物，表現(xiàn)出抗氧化、抗炎、降血糖、調(diào)血脂、抑制血小板、抗微生物、抗腫瘤等生物活性[92]，具體作用機(jī)制見表3，無論是在醫(yī)療還是食品領(lǐng)域均具有良好的利用價(jià)值與發(fā)展前景。江西江中制藥與中國(guó)軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院共同研制的抗艾滋病新藥1,5-DCQA，經(jīng)過嚴(yán)格的動(dòng)物藥效學(xué)和安全性試驗(yàn)后，目前已進(jìn)入臨床試驗(yàn)。

表3 二咖啡酰奎寧酸類化合物的藥理作用及機(jī)制

續(xù)表3

藥理作用研究載體作用機(jī)制文獻(xiàn) 抑制血小板高凝大鼠模型抑制大鼠血小板活化和抗凝活性53 抗微生物HL-7702、HepG2.2.15細(xì)胞抑制HBsAg和HBeAg表達(dá)、降低HBV共價(jià)閉合環(huán)狀DNA含量，顯著誘導(dǎo)HepG2.2.15細(xì)胞中血紅素加氧酶-1的表達(dá)58 金黃色葡萄球菌、大腸桿菌、綠膿桿菌、志賀氏痢疾桿菌對(duì)金黃色葡萄球菌、大腸桿菌、綠膿桿菌和志賀氏痢疾桿菌均有一定的抑制作用63 枯草芽抱桿菌、普通變形桿菌、米曲霉、米根霉對(duì)革蘭陽(yáng)性菌抑制作用強(qiáng)于革蘭陰性菌，對(duì)米曲霉、米根霉的抑制作用最弱65 銅綠假單胞菌-煙曲霉混合生物被膜模型劑量相關(guān)性地提高混合生物膜內(nèi)煙曲霉菌和銅綠假單胞菌的殺滅效果67 抗腫瘤MCF-7、MDA-MB-231細(xì)胞下調(diào)JAK、Akt、Raf-1、mTOR等蛋白表達(dá)，抑制細(xì)胞增殖；上調(diào)Bad分子誘導(dǎo)基于Caspase途徑的細(xì)胞凋亡；通過PI3K-Akt、JAK-STAT和cAMP通路對(duì)細(xì)胞造成影響68 MCF-7、MDA-MB-231細(xì)胞通過JAK/PI3K/Akt和Raf/ERK途徑阻止乳腺癌增殖和轉(zhuǎn)移，上調(diào)CREB（CREBBP、CREB5）引起的IL6和CSF3的表達(dá)，通過Bad/Bax/Caspase-9信號(hào)通路誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡69 MCF-7、MGC-803細(xì)胞抑制MCF-7細(xì)胞的生長(zhǎng)和增值，誘導(dǎo)MCF-7細(xì)胞凋亡，上調(diào)P53、下調(diào)C-myc等基因；誘導(dǎo)MGC-803細(xì)胞凋亡，上調(diào)P53、Bax基因，下調(diào)Bcl-2基因誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡70 前列腺癌DU-145細(xì)胞將細(xì)胞復(fù)制周期阻滯在S期而非誘導(dǎo)細(xì)胞程序性死亡71 HeLa細(xì)胞劑量相關(guān)性地抑制細(xì)胞的體外增殖及形態(tài)損傷72 MGC-803細(xì)胞上調(diào)P53、Bax基因，下調(diào)Bcl-2基因的表達(dá)，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡71 保肝大鼠肝原代細(xì)胞促進(jìn)正常及四氯化碳損傷的肝細(xì)胞增殖，降低細(xì)胞上清ALT活性，抑制四氯化碳引起的肝細(xì)胞凋亡，改變受損細(xì)胞周期73 阿托伐他汀誘導(dǎo)肝損傷小鼠抑制血清AST、ALT升高，改善肝組織病理學(xué)損傷74 NIH/3T3細(xì)胞抑制細(xì)胞內(nèi)膠原合成，顯著提高細(xì)胞活力76 大鼠肝纖維化模型降低血清AST、ALT、層連蛋白、透明質(zhì)酸、丙二醛、一氧化氮水平及肝纖維化指標(biāo)，提高蛋白合成率，促進(jìn)肝原代細(xì)胞增殖，改變受損細(xì)胞周期，抑制肝細(xì)胞凋亡，抑制成纖維細(xì)胞增殖，降低透明質(zhì)酸水平，降低組織纖維化，改善超微結(jié)構(gòu)77 小鼠非酒精性脂肪性肝炎調(diào)控轉(zhuǎn)錄因子Nrf2抑制氧化應(yīng)激，通過miR-122/HIF-1α信號(hào)通路抑制多種促纖維化因子79 神經(jīng)保護(hù)大鼠腦缺血模型抑制Caspase-3蛋白表達(dá)，減少神經(jīng)細(xì)胞凋亡80 原代神經(jīng)元細(xì)胞通過原肌球蛋白受體激酶A、PI3K/Akt、Bcl-2/Bax和GSK-3β信號(hào)通路保護(hù)原代神經(jīng)元免受淀粉樣蛋白Aβ42損害81 大鼠腦梗死模型增加血清超氧化物歧化酶、谷胱甘肽過氧化物酶、iNOS活性，降低血清中丙二醛含量，改善神經(jīng)行為學(xué)82 大腦皮層神經(jīng)細(xì)胞促進(jìn)大腦皮層神經(jīng)細(xì)胞存活83 OVX致小鼠抑郁模型通過直接調(diào)節(jié)神經(jīng)元iNOS表達(dá)和ERK-CREB-BDNF信號(hào)通路84 大鼠大腦中動(dòng)脈阻塞模型降低大鼠腦缺血后的星形膠質(zhì)細(xì)胞porimin指標(biāo)的表達(dá)，發(fā)揮星形膠質(zhì)細(xì)胞保護(hù)作用17 其他HSF細(xì)胞細(xì)胞遷移增強(qiáng)，劃痕創(chuàng)面愈合16 胃黏膜損傷大鼠模型使75%的胃黏膜免于損傷（陽(yáng)性對(duì)照奧美拉唑?yàn)?5%）85 氨水誘發(fā)的小鼠咳嗽模型使咳嗽潛伏期明顯延長(zhǎng)，祛痰效果好，顯著降低白細(xì)胞水平86 小鼠扭體模型鎮(zhèn)痛作用87 糞樣中微生物群雙歧桿菌等有益菌的數(shù)量在36 h內(nèi)增加，溶組織梭狀菌、普雷沃勒氏菌等的生長(zhǎng)被抑制88 野生型秀麗隱桿線蟲增加機(jī)體彎曲和咽泵速度，降低腸道脂褐素水平，抑制IGFR活性，下調(diào)胰島素/IGFR信號(hào)通路，激活壽命調(diào)控因子DAF-1689

DCQAs具有多種生物活性，通過探究該類化合物作用機(jī)制結(jié)合臨床試驗(yàn)進(jìn)行開發(fā)應(yīng)用具有深遠(yuǎn)意義。盡管DCQAs臨床應(yīng)用價(jià)值很大，但因脂溶性差、穩(wěn)定性差、溶解性差等因素影響了其生物利用度，從而降低了其功效的發(fā)揮。盡管通過納米顆粒、乳制劑、脂質(zhì)體制劑、環(huán)糊精包合物、磷脂復(fù)合物等新型封裝技術(shù)有望改善其生物利用度，如何提高DCQAs的利用效率仍需進(jìn)一步的探索。

DCQAs藥動(dòng)學(xué)、藥效學(xué)及毒理學(xué)評(píng)價(jià)仍有不足，化合物的作用靶標(biāo)和分子機(jī)制仍不清楚。通過系統(tǒng)深入挖掘DCQAs的功能特性，并將其應(yīng)用到創(chuàng)新藥物的開發(fā)中，對(duì)于進(jìn)一步提高DCQAs產(chǎn)品附加值，拓展其應(yīng)用領(lǐng)域具有重要意義。未來可從6種DCQAs中尋找更具生物活性的先導(dǎo)化合物，再對(duì)其進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，以提高其生物活性或改善其理化性能以提高其成藥性，同時(shí)獲得有益的構(gòu)效關(guān)系，以便對(duì)DCQAs進(jìn)行更加合理的修飾和改造。此外，還需擴(kuò)大DCQAs及其衍生物的生物活性篩選類型，并對(duì)其作用機(jī)制和靶點(diǎn)進(jìn)行更深入的研究。本文對(duì)DCQAs的植物來源、藥動(dòng)學(xué)及生物活性進(jìn)行了歸納、總結(jié)，以期能對(duì)DCQAs相關(guān)新藥的研發(fā)提供參考。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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Research progress on plant origins, pharmacokinetics, and biological activities of natural dicaffeoylquinic acids

HAN Ya-ru1, MA Guo-li1, HAN Ya-long2, GAO Jia-min1, SHE Zhan-fei1, FENG Yu-bao1, XIAO Bin1

1. Laboratory of Clinical Pharmacy, Ordos School of Clinical Medicine, Inner Mongolia Medical University, Ordos 017000, China 2. The Affiliated Tumor Hospital of Harbin Medical University, Harbin 150040, China

With the continuous improvement of the living standard, high-fat and high-protein diet leading to cancer, cardiovascular and cerebrovascular diseases, and allergic diseases have become the main causes of threats to human health, of which antioxidant and free radical scavenging is one of the important prevention and treatment methods. Dicaffeoylquinic acids are widely distributed in nature, with polyphenol structure and various physiological functions including antioxidant, anti-inflammatory, hypoglycemic, lipid-lowering, platelet inhibitory, antimicrobial and anti-tumor, etc., which have attracted extensive attention from many scholars at home and abroad. Due to the influence of physicochemical properties and pharmacokinetics, its drug development is not perfect. In this paper, the plant origins, pharmacokinetics, and biological activities of natural dicaffeoylquinic acids were reviewed to provide basis for their development and utilization.

dicaffeoylquinic acids; cardiovascular and cerebrovascular diseases; plant origin; pharmacokinetics; antioxidation; development and utilization

R285

A

0253 - 2670(2023)04 - 1285 - 14

10.7501/j.issn.0253-2670.2023.04.030

2022-09-12

國(guó)家自然科學(xué)基金地區(qū)基金項(xiàng)目（82260822）；中央引導(dǎo)地方科技發(fā)展資金項(xiàng)目（2020ZY0036）；中國(guó)科學(xué)院“西部之光”青年學(xué)者資助項(xiàng)目（人字[2020] 82號(hào)）；內(nèi)蒙古自治區(qū)自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目（2022MS08034）；內(nèi)蒙古自治區(qū)衛(wèi)生健康委員會(huì)醫(yī)療衛(wèi)生科技計(jì)劃項(xiàng)目（202202379）；鄂爾多斯市科技計(jì)劃項(xiàng)目（鄂財(cái)教指[2019] 501號(hào)）

韓亞如（1997—），女，碩士研究生，研究方向?yàn)樾难軆?nèi)科學(xué)。E-mail: hyr1358545397@163.com

馮玉寶，男，主任醫(yī)師，教授，碩士生導(dǎo)師，從事心血管內(nèi)科學(xué)研究。E-mail: xnkfyb@sina.com

肖 斌，男，主任中藥師，理學(xué)博士，碩士生導(dǎo)師，從事臨床藥學(xué)研究。E-mail: michael-bin@163.com

[責(zé)任編輯 趙慧亮]