羅建君，歐國飛，蔡 曉，莫月媚，邱小倩，劉文杰

（1.肇慶市第一人民醫(yī)院中醫(yī)科；2.肇慶市第一人民醫(yī)院腫瘤科，廣東 肇慶 526000）

肺癌是我國乃至全球發(fā)病率及死亡率最高的惡性腫瘤，并且其發(fā)病率呈持續(xù)上升趨勢[1]。隨著醫(yī)療診治水平的提高，肺癌患者生存期明顯延長。據(jù)統(tǒng)計(jì)，47%～86%肺癌患者存在咳嗽[2]，通常病程長、易反復(fù)發(fā)作，較難控制。升陽益胃湯是東垣名方，功效為益氣升陽、清熱除濕，現(xiàn)代臨床宗“異病同治”之旨，運(yùn)用廣泛[3]。升陽益胃法立方之旨正合肺癌肺脾氣虛為本、水濕痰瘀為標(biāo)的病機(jī)，運(yùn)用升陽益胃湯加冬凌草治療肺脾氣虛型肺癌患者，可有效緩解咳嗽癥狀，明顯改善患者生活質(zhì)量。本研究探討升陽益胃湯加冬凌草固定組方治療的肺脾氣虛型肺癌慢性咳嗽患者的療效，探討其可能的作用機(jī)制，以期為臨床提供參考，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取 2021年1月至2022年4月肇慶市第一人民醫(yī)院收治的126例伴慢性咳嗽的肺脾兩虛型肺癌患者作為研究對(duì)象，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為升陽益胃組和對(duì)照組，各63例。升陽益胃組患者中男性40例，女性23例；年齡41～85歲，平均年齡（62.32±9.29）歲；病理類型：腺癌32例，鱗狀細(xì)胞癌14例，小細(xì)胞肺癌6例，其他6例，病理類型未能明確者5例；腫瘤專科治療情況：靶向治療16例，化療5例，化療聯(lián)合靶向治療21例，手術(shù)聯(lián)合放化療或靶向治療14例， 未予抗腫瘤治療7例。對(duì)照組患者中男性42例，女性21例；年齡35～85歲，平均年齡（62.29±9.61）歲；病理類型：腺癌35例，鱗狀細(xì)胞癌17例，小細(xì)胞肺癌5例，其他2例，病理類型未能明確者4例；腫瘤?？平?jīng)治療情況：靶向治療13例，化療4例，化療聯(lián)合靶向治療28例，手術(shù)聯(lián)合放化療或靶向治療10例， 未予抗腫瘤治療8例。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），組間具有可比性。本研究經(jīng)肇慶市第一人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者及其家屬均對(duì)研究知情并簽署知情同意書。納入標(biāo)準(zhǔn)：①西醫(yī)符合《中華醫(yī)學(xué)會(huì)肺癌臨床診療指南（2018版）》[4]中肺癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)，中醫(yī)符合《22個(gè)專業(yè)95個(gè)病種中醫(yī)診療方案》[5]中肺脾氣虛證的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②年齡＞18歲；③臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①對(duì)復(fù)方甲氧那明或升陽益胃湯成分過敏者；②合并嚴(yán)重肝、腎等重要器官功能不全者；③合并中重度感染需要接受抗生素治療者。

1.2 治療方法對(duì)照組患者口服復(fù)方甲氧那明膠囊（第一三共制藥上海有限公司，國藥準(zhǔn)字H 20033669，規(guī)格：46.5 mg/粒），93 mg/次，3次/d。升陽益胃組患者在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上給予升陽益胃湯加冬凌草治療。組方：黃芪30 g，半夏15 g，人參15 g，甘草10 g，防風(fēng)6 g，白芍藥6 g，羌活6 g，獨(dú)活6 g，橘皮6 g，茯苓10 g，澤瀉10 g，柴胡10 g，白術(shù)10 g，黃連6 g，冬凌草10 g。中藥均由肇慶市第一人民醫(yī)院煎藥房煎制，1劑/d：第一煎加水600 mL大火熬至沸騰，倒出藥汁150 mL；第二煎加熱水500 mL，小火熬至沸騰，倒出藥汁150 mL；將兩次藥汁混勻，平均分成兩份，150 mL/次，2次/d，早、晚溫服。兩組患者均連續(xù)治療4周，均不使用抗生素及其他止咳藥物。根據(jù)實(shí)體瘤療效標(biāo)準(zhǔn)[6]和咳嗽診治指南[7]，觀察治療前、治療4周及治療后4周3個(gè)時(shí)間節(jié)點(diǎn)的指標(biāo)變化。

1.3 觀察指標(biāo)①比較兩組患者療效。治愈：咳嗽、咯痰癥狀消失，肺通氣功能明顯改善，咳嗽在2周以上未復(fù)發(fā)者；好轉(zhuǎn)：咳嗽癥狀減輕，痰量減少，肺通氣功能較前有所改善；無效：咳嗽咯痰癥狀無明顯變化[8]。②比較兩組患者治療前后咳嗽狀況。按照指南推薦采用中文版萊切斯特咳嗽問卷（LCQ-MC）對(duì)咳嗽相關(guān)生活質(zhì)量進(jìn)行評(píng)估[9]。從生理、心理、社會(huì)3個(gè)維度計(jì)算分值，得分越高表示咳嗽程度越輕。③比較兩組患者治療前后免疫5項(xiàng)指標(biāo)。免疫指標(biāo)包括免疫球蛋白G（IgG）、免疫球蛋白M（IgM）、免疫球蛋白A（IgA）、補(bǔ)體C3及補(bǔ)體C4。于治療前后采集患者肘靜脈血5 mL，采用離心機(jī)（北京新時(shí)代北利醫(yī)療器械有限公司，京經(jīng)械備20180014號(hào)，型號(hào)：BY-600A）以2 000 r/min 轉(zhuǎn)速離心10 min，取上清液。采用免疫投射比濁法測定IgG、IgM、IgA、補(bǔ)體C3及補(bǔ)體C4水平。④比較兩組患者炎癥因子水平。采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測超敏C-反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、降鈣素原（PCT）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）等血清指標(biāo)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。計(jì)數(shù)資料以 [例(%)]表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，等級(jí)資料比較采用秩和檢驗(yàn)；計(jì)量資料以()表示，多時(shí)間點(diǎn)結(jié)果比較采用重復(fù)測量方差分析，兩兩比較行LSD-t檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者療效比較升陽益胃組患者整體療效顯著優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者療效比較 [例(%)]

2.2 兩組患者治療前后LCQ-MC評(píng)分比較治療4周、治療后4周時(shí)，兩組患者生理評(píng)分、心理評(píng)分、社會(huì)評(píng)分、LCQ-MC總分均顯著高于治療前，且升陽益胃組高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2 。

表2 兩組患者治療前后LCQ-MC評(píng)分比較（分，）

表2 兩組患者治療前后LCQ-MC評(píng)分比較（分，）

2.3 兩組患者治療前后免疫5項(xiàng)指標(biāo)比較治療4周、治療后4周升陽益胃組患者IgG水平均顯著高于治療前和對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。治療4周、治療后4周兩組患者IgM、IgA、補(bǔ)體C3及補(bǔ)體C4水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表3。

表3 兩組患者治療前后免疫5項(xiàng)指標(biāo)比較（g/L，）

表3 兩組患者治療前后免疫5項(xiàng)指標(biāo)比較（g/L，）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05。IgG：免疫球蛋白G；IgM：免疫球蛋白M；IgA：免疫球蛋白A。

2.4 兩組患者治療前后炎癥因子水平比較治療4周、治療后4周時(shí)，兩組患者h(yuǎn)s-CRP、PCT、IL-6水平均低于治療前，且升陽益胃組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表4。

表4 兩組患者治療前后炎癥因子水平比較()

表4 兩組患者治療前后炎癥因子水平比較()

注：與同組治療前比較，*P＜0.05。hs-CRP：超敏C-反應(yīng)蛋白；PCT：降鈣素原；IL-6：白細(xì)胞介素-6。

續(xù)表

3 討論

我國2018版《咳嗽基層診療指南》認(rèn)為手術(shù)切除肺部腫瘤、化療、放療、射頻消融術(shù)等手段能夠緩解肺癌患者的咳嗽癥狀，但對(duì)于治療后仍存在頑固性慢性咳嗽問題的患者，無相關(guān)治療建議[10]。

升陽益胃湯出自李東垣《內(nèi)外傷辨惑論》的肺之脾胃虛方，運(yùn)用五行制化之法，重用黃芪補(bǔ)氣，六君子健脾補(bǔ)肺化痰濕，培土生金；防風(fēng)、羌活、獨(dú)活、柴胡諸風(fēng)藥，既能勝濕又可疏泄肝膽木旺；澤瀉、白術(shù)、茯苓助通調(diào)水道、淡滲利水，黃連清泄心火以折陰火上乘之勢。其立方之旨正合肺癌肺脾氣虛為本、水濕痰瘀為標(biāo)的病機(jī)。本研究結(jié)果顯示，兩組患者治療后4周生理評(píng)分、心理評(píng)分、社會(huì)評(píng)分、LCQ-MC總分均顯著高于治療前，而且升陽益胃組高于對(duì)照組，提示其對(duì)咳嗽狀況的改善更明顯。

有研究表明，升陽益胃顆粒能提高大鼠跨格運(yùn)動(dòng)次數(shù)及血清中超氧化物歧化酶水平，降低血清中丙二醛水平，展現(xiàn)出明顯的抗疲勞療效[11]。人參具有免疫調(diào)節(jié)、抗氧化、抗疲勞作用，可通過多種途徑增強(qiáng)機(jī)體對(duì)腫瘤細(xì)胞的免疫能力，具有明顯的抗腫瘤能力[12]。白術(shù)則具有抗炎鎮(zhèn)痛、抑菌、調(diào)節(jié)免疫、抗腫瘤等多種作用。茯苓具有抗炎、調(diào)節(jié)免疫、抗腫瘤活性，能抑制脂多糖誘導(dǎo)的巨噬細(xì)胞活化和炎癥反應(yīng)，對(duì)急性肺損傷具有保護(hù)作用[13]。冬凌草具有抗腫瘤活性，對(duì)腫瘤有很強(qiáng)的治療作用，且不易產(chǎn)生耐藥性，可激活A(yù)MPK/Akt/mTOR信號(hào)通路，誘導(dǎo)人肺癌細(xì)胞A549的凋亡并降低其對(duì)順鉑的耐藥性；抑制細(xì)胞外ERK信號(hào)通路，阻斷人非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞H1975的遷移、侵襲和黏附[14]。 炎癥反應(yīng)不僅是肺癌患者慢性咳嗽發(fā)生發(fā)展的重要誘因，還可能影響機(jī)體免疫功能。冬凌草提取物對(duì)金黃色葡萄球菌、枯草芽孢桿菌、耐甲氧西林金黃色葡萄球菌均有明顯的抗菌活性，改善脂多糖誘導(dǎo)的急性肺損傷小鼠肺部病理學(xué)特征，降低血清hs-CRP、PCT、IL-6等炎癥因子水平，進(jìn)而減輕炎癥反應(yīng)，糾正免疫紊亂，改善臨床癥狀[15]。也有研究表明，白細(xì)胞介素-6（IL-6）在肺癌的發(fā)展中起到促進(jìn)作用，并且與肺癌的浸潤、轉(zhuǎn)移及遠(yuǎn)處擴(kuò)散相關(guān)[16]。本研究結(jié)果顯示，治療4周和治療后4周，升陽益胃組患者h(yuǎn)s-CRP、PCT、IL-6水平均低于對(duì)照組，提示升陽益胃法有助于減輕炎癥反應(yīng)。但對(duì)于抗腫瘤活性物質(zhì)及作用機(jī)制，有待進(jìn)一步研究。IgG是再次免疫應(yīng)答產(chǎn)生的主要抗體，能通過經(jīng)典途徑活化補(bǔ)體，可結(jié)合巨噬細(xì)胞、NK細(xì)胞，發(fā)揮調(diào)理作用、抗體依賴的細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用等。分泌型IgA參與黏膜局部免疫，通過與相應(yīng)病原微生物結(jié)合，阻止病原體黏附到細(xì)胞表面，并有中和毒素的作用[17]。本研究結(jié)果顯示，升陽益胃組患者IgG水平顯著提高，且持續(xù)至停藥后4周，治療期間IgA水平也有部分提升，這提示升陽益胃法有助于機(jī)體免疫調(diào)節(jié)。

綜上所述，升陽益胃湯加冬凌草治療伴慢性咳嗽的肺脾氣虛型肺癌患者效果顯著，其機(jī)制可能與調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能和抑制機(jī)體炎癥因子分泌等有關(guān)。