陳 琦 仰珈儀 王秀麗

同濟(jì)大學(xué)附屬皮膚病醫(yī)院/上海市皮膚病醫(yī)院，光醫(yī)學(xué)研究所，上海，200092

皮膚是人體最大的器官，皮膚惡性腫瘤是人類最常見的腫瘤之一，嚴(yán)重影響患者身心健康，其發(fā)病率隨著人口老齡化現(xiàn)象加重而逐年上升[1，2]。根據(jù)細(xì)胞來源以及腫瘤生物學(xué)行為，皮膚惡性腫瘤分為黑素瘤(melanomatous，MM)和非黑素瘤皮膚癌(non-melanomatous skin cancers，NMSC)。近年來，免疫檢查點(diǎn)抑制劑-程序性細(xì)胞死亡蛋白1及其配體1(programmed cell death 1 protein 1 and programmed death-ligand 1，PD-1/PD-L1)通過調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞-腫瘤細(xì)胞相互作用來充當(dāng)腫瘤抑制因子，加強(qiáng)免疫系統(tǒng)對腫瘤系統(tǒng)的識別能力，解除免疫抑制，為皮膚惡性腫瘤的治療提供了新的選擇[3]。

自2014年首個PD-1抑制劑被FDA批準(zhǔn)用于治療黑素瘤以來，已有6種PD-1抑制劑經(jīng)FDA或CFDA批準(zhǔn)上市，分別是納武利尤單抗(Nivolumab)、帕博利珠單抗(Pembrolizumab)、西米普利單抗(Cemiplimab)、特瑞普利單抗(Toripalimab)、信迪利單抗(Cindilimab)和卡瑞利珠單抗(Camrelizumab)；其中Nivolumab及Pembrolizuma被批準(zhǔn)用于黑素瘤的治療，Cemiplimab用于轉(zhuǎn)移性或局部晚期皮膚鱗狀細(xì)胞癌的治療。另有3種PD-L1抑制劑經(jīng)FDA批準(zhǔn)上市，它們分別是阿特朱單抗(Atezolizumab)、阿維魯單抗(Avelumab)和度伐魯單抗(Durvalumab),見表1。

表1 經(jīng)FDA/CFDA批準(zhǔn)的PD-1/PD-L1抑制劑及其應(yīng)用

本文就PD-1/PD-L1抑制劑在黑素瘤、皮膚鱗狀細(xì)胞癌(cutaneous squamous cell carcinoma，cSCC)、基底細(xì)胞癌(basal cell carcinoma，BCC)、默克爾細(xì)胞癌(Merkel cell carcinoma，MCC)、軟組織肉瘤及其他皮膚惡性腫瘤中的應(yīng)用及研究進(jìn)展作一綜述。

1 PD-1/PD-L1抑制劑治療皮膚惡性腫瘤

1.1 黑素瘤 自早期臨床試驗以來，PD-1抑制劑在黑素瘤治療中的發(fā)展就引起了極大的關(guān)注。獲批的PD-1抑制劑包括Nivolumab和Pembrolizumab，且在大量臨床試驗中都已取得令人較為滿意的療效[4，5]。Toripalimab也于2018年被CFDA批準(zhǔn)用于晚期黑素瘤的二線治療[6]。BRAF基因突變是黑素瘤較常見的基因突變，有該突變的晚期黑素瘤患者的一線治療藥物為BRAF/MEKi抑制劑，有研究表明PD-1抑制劑和BRAF/MEKi治療后的患者總生存期(overall survival，OS)分別為39.5個月和13.2個月，提示治療晚期黑素瘤PD-1抑制劑療效優(yōu)于BRAF/MEKi[7]。然而其總體響應(yīng)率不高仍是制約該藥在臨床中大規(guī)模使用的因素之一，PD-1抑制劑與其他療法聯(lián)合治療黑素瘤可通過潛在免疫原性作用增強(qiáng)腫瘤的免疫原性，從而提高PD-1抑制劑對免疫應(yīng)答的調(diào)節(jié)作用。CTLA-4抑制劑可增強(qiáng)T細(xì)胞的活化和增殖，Nivolumab聯(lián)合CTLA-4抑制劑治療黑素瘤后發(fā)現(xiàn)患者無進(jìn)展生存期(progression free survival，PFS)和客觀反應(yīng)率(objective response rate，ORR)更高，表明PD-1抑制劑聯(lián)合CTLA-4抑制劑可能會提高PD-1抑制劑的響應(yīng)率[8]。Pembrolizumab聯(lián)合溶瘤病毒治療晚期黑素瘤后發(fā)現(xiàn)，患者耐受性良好，ORR為62%[9]。Sundahl等[10]在一項2期臨床試驗中發(fā)現(xiàn)放射治療與Nivolumab聯(lián)合作用時，一部分PD-1抑制劑評分較低的患者僅在放射治療后開始對PD-1抑制劑響應(yīng)。另外，尚有PD-1抑制劑聯(lián)合β干擾素、阿扎胞苷和依魯替尼治療黑素瘤等臨床試驗正在進(jìn)行[11]。Toripalimab聯(lián)合阿西替尼治療亞洲人轉(zhuǎn)移性黏膜黑素瘤Ib期臨床研究表明，該聯(lián)合治療耐受性良好，表現(xiàn)出了良好的抗腫瘤作用[12]

目前，聯(lián)合治療是PD-1抑制劑治療黑素瘤的趨勢，隨著免疫療法的發(fā)展,組合方式也越來越多樣化。由于患者的個體差異、基因突變、性別等因素,不同患者對于不同療法的響應(yīng)率可能存在差異[13]。因此,在強(qiáng)調(diào)聯(lián)合治療的同時,也應(yīng)注重個體化治療。PD-L1抑制劑治療黑素瘤的響應(yīng)率略低于PD-1抑制劑[14，15]，但PD-L1抑制劑的三級以上相關(guān)不良反應(yīng)低于PD-1抑制劑[16]。隨著對PD-1/PD-L1抑制劑的深入研究以及聯(lián)合治療方案逐漸成熟，聯(lián)合治療有望成為黑素瘤患者新的福音。

1.2 皮膚鱗狀細(xì)胞癌(cSCC) 在一項開放性II期臨床試驗(NCT02760498)中，有59例轉(zhuǎn)移性或局部晚期cSCC患者接受了Cemiplimab治療，劑量為每2周3 mg/kg，靜注30 min，ORR為47%，其中完全緩解(complete remissions，CR)為7%，部分緩解(partial remissions，PR)為40%[17]。另一項I期臨床試驗(NCT02383212)中，26例轉(zhuǎn)移或晚期皮膚鱗癌患者ORR為50%[18]。基于以上兩項試驗，Cemiplimab于2018年9月獲FDA批準(zhǔn)用于轉(zhuǎn)移性或局部晚期cSCC。

此外，有7例cSCC患者應(yīng)用Nivolumab治療，每2周給藥劑量為3 mg/kg或200 mg，8～78周后，PFS為6～19.5個月，其中1例侵襲性、低分化復(fù)發(fā)性cSCC患者經(jīng)Nivolumab和西妥昔單抗聯(lián)合治療后完全緩解，5例患者部分緩解，PFS為28～48周[19-21]。在另一篇病例報道中，3例cSCC患者在放化療療效不佳的情況下使用劑量為每2周3 mg/kg的Nivolumab后，ORR為100%，其中CR為33%，PR為67%[22]。

還有一項Pembrolizumab治療不可切除或化療cSCC患者的I期臨床試驗(NCT02883556)結(jié)果顯示，19例患者的ORR達(dá)到42%，其中CR為5%，PR為37%，F(xiàn)PS為28周，其中1例患者因2級結(jié)腸炎停用，其他不良反應(yīng)(皮疹、瘙癢、疲勞、甲狀腺功能障礙、腹瀉)占63%，給藥劑量為每3周200 mg，治療周期2年[23]。另一項Pembrolizumab治療105例cSCC患者的II期臨床研究顯示，治療后患者ORR為34.3%，其中CR為3.8%，PR為30.5%[24]。有病例報道顯示經(jīng)Pembrolizumab治療后，有3例晚期鱗癌患者完全緩解，11例部分緩解，PFS為12～48周[19，20，25，26]。此外，Lavaud等[27]應(yīng)用Pembrolizumab聯(lián)合放射療法治療4例晚期cSCC患者后，ORR達(dá)100%，其中CR為25%，PR為75%，由此推測PD-1抑制劑聯(lián)合放射療法治療晚期cSCC可提高療效。

目前，已有大量研究表明PD-1抑制劑Cemiplimab(FDA批準(zhǔn)適應(yīng)癥)、Nivolumab及Pembrolizumab用于治療轉(zhuǎn)移性、局部晚期或者復(fù)發(fā)性cSCC的有效性及安全性，但反應(yīng)率有所不同，這可能與cSCC的嚴(yán)重程度差異有關(guān)。

1.3 基底細(xì)胞癌(BCC) 在一項I期臨床實驗中，研究者對1例轉(zhuǎn)移性BCC使用Cemiplimab治療，每2周靜注10 mg/kg，24周后患者PFS為32周，未報道出現(xiàn)CR的患者[28]。2例轉(zhuǎn)移性BCC患者經(jīng)Nivolumab治療，其中1例CR，1例PR，PFS為116周，其中1例有肝移植病史的患者PFS為22周[19，29]。

病例報道示5例BCC患者應(yīng)用Pembrolizumab治療，劑量為每3周2 mg/kg，2例CR，3例PR，PFS為12～72周[30-34]。Chang等[35]對16例不可切除或轉(zhuǎn)移性BCC患者應(yīng)用Pembrolizumab治療，9例(6例有轉(zhuǎn)移性疾病)接受Pembrolizumab單藥治療，每3周200 mg，7例(3例有轉(zhuǎn)移性疾病)接受Pembrolizumab聯(lián)合口服維莫德吉(150 mg)，其中單藥治療組CR為11%，PR為33%，SD為44%，DP為11%，1例患者出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)(低鈉血癥)，聯(lián)合治療組CR為29%，PR為14%，SD為57%，1年P(guān)FS為70%。研究者認(rèn)為聯(lián)合治療組反應(yīng)率并不優(yōu)于Pembrolizumab單藥治療組。

1.4 默克爾細(xì)胞癌(MCC) MCC是一種侵襲性皮膚癌，發(fā)病與紫外線照射和默克爾細(xì)胞多瘤病毒(MCPyV)感染有關(guān)，據(jù)報道，MCC細(xì)胞表面常表達(dá)PD-L1，且MCPyV特異性T細(xì)胞常表達(dá)PD-1[36]。一項多中心II期臨床研究(NCT02155647)中，88例轉(zhuǎn)移性MCC患者經(jīng)Avelumab治療后，CR為11%，PR為22%，PFS為6～28周，11%患者發(fā)生3級或4級不良事件，如淋巴球減少癥、間質(zhì)性腎炎[37]。在另一項Avelumab治療29例晚期MCC患者的研究中，給藥劑量為每2周10 mg/kg，結(jié)果示ORR為62.1%，且患者耐受性良好，未發(fā)生嚴(yán)重不良事件[38]。

在一項II期臨床中，26例未接受系統(tǒng)性治療的晚期MCC患者接受Pembrolizumab治療，給藥劑量為每3周2 mg/kg，治療后CR為15%，PR為48%，PFS為9～39周，其中有2例患者發(fā)生3級或4級不良事件，在停藥后緩解[36]。此外，一項I/II期臨床研究對25例轉(zhuǎn)移性MCC患者進(jìn)行了Nivolumab治療，給藥劑量為每2周240 mg，治療后CR為14%，PR為55%。另有病例報道示轉(zhuǎn)移性MCC患者經(jīng)Nivolumab治療后PFS為32～40周，有20%患者出現(xiàn)3級或4級不良事件[39，40]。

研究表明PD-L1抑制劑Avelumab和PD-1抑制劑Nivolumab、Pembrolizumab均可用于治療轉(zhuǎn)移或晚期MCC，在這3種免疫療法中，只有Avelumab是被FDA批準(zhǔn)可用于轉(zhuǎn)移性MCC的治療。

1.5 皮膚T細(xì)胞淋巴瘤 蕈樣真菌病(MF)和塞氏病綜合征(SS)是皮膚T細(xì)胞淋巴瘤最常見的亞型，患有晚期MF或SS的患者中位OS僅為5年[41]，MF和SS的T細(xì)胞表面常表達(dá)PD-1，因此PD-1抑制劑可用于治療這兩種疾病。一項Pembrolizumab治療24例晚期MF和SS患者的研究中，給藥劑量為每3周2 mg/kg，治療后ORR為38%(CR為8%，PR為30%)，未發(fā)生嚴(yán)重的不良事件[42]。另一項Ib期臨床研究表明，13例MF患者經(jīng)Nivolumab治療后，PR為15%，PFS為7～35周，2例SS患者經(jīng)Nivolumab治療后ORR為0%，這15例患者中有15%因肺炎、膿毒癥或肌炎等不良事件停止治療[43]。

1.6 軟組織肉瘤 目前，已有許多研究表明PD-1抑制劑可用于治療多種肉瘤，包括平滑肌肉瘤、未分化多形性肉瘤、卡波西肉瘤(KS)和血管肉瘤。Pembrolizumab單獨(dú)或聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療平滑肌肉瘤的CR/PR為0%，SD為23%～60%，DP為67%～77%[44]。也有Nivolumab治療難治性平滑肌肉瘤的報道，給藥劑量為每2周3 mg/kg[45]。Pembrolizumab單獨(dú)或聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療未分化多形性肉瘤的CR為0%～10%，PR為0%～30%，SD為30%～42%，DP為30%～58%[44]。一項Pembrolizumab治療10例唇肉瘤患者的研究中，PR為20%，SD為40%，PD為40%，6%的患者因腎炎或肺炎等停止治療，最常見的3級或以上不良事件是貧血和其他血液系統(tǒng)異常[46]。

KS的發(fā)生發(fā)展與人類免疫缺陷病毒(HIV)和人類皰疹病毒8(HHV-8)共同感染有關(guān)，這兩種病毒感染T細(xì)胞后，T細(xì)胞功能受損，細(xì)胞表面的PD-1表達(dá)增加[47]，因此PD-1抑制劑可用于治療KS。一項Nivolumab治療8例HIV感染的KS患者和Pembrolizumab治療1例KS患者的隊列研究中，給藥劑量分別為Nivolumab每2周3 mg/kg，Pembrolizumab每3周200 mg，治療后患者ORR達(dá)66.7%(CR為11%，PR為55.7%)，PFS為6～26周，且未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)[48]。此外，也有Pembrolizumab治療頭皮血管肉瘤和Nivolumab-西妥昔單抗聯(lián)合治療肉瘤樣癌后完全緩解的報道[49，50]。

1.7 其他皮膚惡性腫瘤 Pembrolizumab治療1例廣泛轉(zhuǎn)移的皮脂腺癌患者研究中，給藥劑量為每3周2 mg/kg，24周后出現(xiàn)PR，PFS為48周，但該患者在治療過程中因繼發(fā)性腎上腺功能不全而中斷治療[51]。也有Pembrolizumab治療惡性周圍神經(jīng)鞘腫瘤的研究，給藥劑量為每3周10 mg/kg或200 mg，治療21周或18周[52]。

2 PD-1/PD-L1抑制劑不良反應(yīng)

PD-1/PD-L1抑制劑治療皮膚腫瘤主要通過阻斷PD-1/PD-L1通路，調(diào)節(jié)T細(xì)胞活性介導(dǎo)免疫激活，進(jìn)而發(fā)揮抗腫瘤作用，在該過程中，亦可誘發(fā)免疫相關(guān)的不良反應(yīng)，影響患者皮膚、消化系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)等，對相應(yīng)臟器造成不同程度的損傷[53]，如Pembrolizumab治療黑素瘤常見不良反應(yīng)為疲乏、皮膚瘙癢、腹瀉、皮疹、關(guān)節(jié)痛、惡心、甲減等，Nivolumab治療黑素瘤常見不良反應(yīng)為疲乏、皮膚瘙癢、腹瀉、皮疹、惡心、白癜風(fēng)、關(guān)節(jié)痛、無力、便秘、甲減、食欲減退等，Avelumab治療MCC常見不良反應(yīng)為疲乏、輸注相關(guān)不良反應(yīng)、皮疹、惡心、腹瀉、皮膚瘙癢、無力、食欲減退、斑丘疹。發(fā)生免疫相關(guān)不良反應(yīng)后，糖皮質(zhì)激素常作為首選，但療程不宜過長，以免影響藥物療效或造成機(jī)會感染[53]。了解不同免疫抑制劑的不良反應(yīng)對于臨床指導(dǎo)用藥及治療后對不良反應(yīng)的監(jiān)測至關(guān)重要。

3 小結(jié)

PD-1/PD-L1抑制劑治療黑素瘤有效，聯(lián)合治療或成為提高治療響應(yīng)率的研究方向。PD-1/PD-L1抑制劑在晚期cSCC、BCC、MCC、皮膚軟組織肉瘤、皮脂腺癌和惡性周圍神經(jīng)鞘腫瘤中有一定應(yīng)用價值，但PD-1抑制劑在皮膚T細(xì)胞淋巴瘤中的療效不明顯。目前，免疫療法治療腫瘤已經(jīng)得到大量應(yīng)用，腫瘤微環(huán)境在腫瘤發(fā)生發(fā)展及治療中具有較大的影響作用，但如何進(jìn)一步提高PD-1/PD-L1抑制劑治療皮膚惡性腫瘤的響應(yīng)率和安全性，仍需要更多的深入研究。