陳曉萱 趙 晴 張朝霞 楊 青 陳聲利 劉 紅 張福仁

1山東大學(xué)，山東濟(jì)南，250012;2山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬皮膚病醫(yī)院(山東省皮膚病醫(yī)院)，山東省皮膚病性病防治研究所，山東濟(jì)南，250022

蕁麻疹性血管炎(urticarial vasculitis, UV)是一種臨床表現(xiàn)為蕁麻疹樣風(fēng)團(tuán)(常持續(xù)>24 h)的白細(xì)胞碎裂性血管炎。根據(jù)血清補(bǔ)體水平進(jìn)行分型，可將其分為正常補(bǔ)體性蕁麻疹性血管炎(normocomplementemic urticarial vasculitis, NUV)及低補(bǔ)體血癥性蕁麻疹性血管炎(hypocomplementemic urticarial vasculitis, HUV)[1]。常用傳統(tǒng)治療藥物包括糖皮質(zhì)激素、甲氨蝶呤、氨苯砜、硫唑嘌呤、秋水仙堿、環(huán)孢素、抗組胺藥等，但反應(yīng)率在30%～80%[2]，相當(dāng)一部分患者無(wú)應(yīng)答，且長(zhǎng)期用藥不良反應(yīng)難以接受。奧馬珠單抗是一種抗IgE人源化單克隆抗體，F(xiàn)DA于2003年批準(zhǔn)其用于治療中-重度哮喘 ,2014年擴(kuò)大適應(yīng)證用于慢性特發(fā)性蕁麻疹的治療[3，4]。奧馬珠單抗尚未獲批治療蕁麻疹性血管炎，但近年來(lái)發(fā)表的病例報(bào)道顯示其對(duì)于治療難治性NUV效果顯著，一項(xiàng)前瞻性研究對(duì)使用奧馬珠單抗治療難治性NUV患者進(jìn)行隨訪，12周后73.9%患者得到了緩解，高IgE水平患者對(duì)于該療法高效應(yīng)答。自身反應(yīng)性IgE可能在部分患者中促成 NUV 的發(fā)生，奧馬珠單抗通過(guò)結(jié)合游離IgE，同時(shí)減少IgE自身抗體來(lái)發(fā)揮作用[5]。目前奧馬珠單抗治療蕁麻疹性血管炎的相關(guān)報(bào)道有限，我們的回顧性研究評(píng)估了這種新興療法的有效性和安全性。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 本研究為回顧性研究，共納入2016年1月至2022年3月就診于山東省第一醫(yī)科大學(xué)附屬皮膚病醫(yī)院的6例采用奧馬珠單抗治療的難治性NUV患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①風(fēng)團(tuán)樣皮損，持續(xù)>24 h；②經(jīng)病理活檢診斷為UV：血管內(nèi)皮腫脹，血管周圍見(jiàn)較多中性粒細(xì)胞、嗜酸粒細(xì)胞浸潤(rùn)，血管壁有纖維蛋白樣變；③補(bǔ)體水平在正常范圍內(nèi)；④難治性：病程持續(xù)超過(guò)9個(gè)月，經(jīng)兩種以上傳統(tǒng)藥物(糖皮質(zhì)激素、秋水仙堿、甲氨蝶呤、抗組胺藥等)治療效果不佳，仍有新發(fā)皮損。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有活動(dòng)性感染或感染性疾病活動(dòng)期；②合并心、肝、腎等嚴(yán)重器官功能障礙，合并血液系統(tǒng)疾病或腫瘤；③對(duì)奧馬珠單抗及所含藥物成分過(guò)敏；④臨床資料不全可能影響研究評(píng)價(jià)。這項(xiàng)研究得到了山東第一醫(yī)科大學(xué)倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)。所有患者已對(duì)此給予書面知情同意書。

1.2 資料收集 收集患者的一般情況、既往治療、臨床癥狀、實(shí)驗(yàn)室結(jié)果、照片、奧馬珠單抗治療情況、不良反應(yīng)以及既往史、個(gè)人史。記錄患者使用奧馬珠單抗治療開(kāi)始時(shí)以及第4/8/12/16/20/24/28/32周評(píng)分情況，包括蕁麻疹性血管炎活動(dòng)性評(píng)分(UVAS)、皮膚病生活質(zhì)量指標(biāo)(DLQI)[5]。臨床反應(yīng)情況由蕁麻疹性血管炎活動(dòng)性評(píng)分(UVAS)評(píng)估， 由UV 5個(gè)主要癥狀值組成，包括風(fēng)團(tuán)、瘙癢、殘留的皮膚色素沉著、關(guān)節(jié)痛和一般癥狀(疲勞、乏力、發(fā)熱)。分?jǐn)?shù)范圍0～10，0表示沒(méi)有，10表示非常嚴(yán)重，總UVAS值被確定為5個(gè)分量表值的平均值。完全緩解和部分緩解分別定義為總UVAS改善大于或等于90%、大于或等于50%。UVAS降低低于50%的患者被認(rèn)為無(wú)反應(yīng)。生活質(zhì)量用皮膚病生活質(zhì)量指標(biāo)(DLQI)(評(píng)分范圍為0～30，其中較低的分?jǐn)?shù)表示較好的生活質(zhì)量)測(cè)量。同時(shí)收集患者治療過(guò)程中出現(xiàn)的不良反應(yīng)及不良事件。

2 結(jié)果

2.1 臨床資料 本研究納入6例患者，男女比例為1∶1，平均年齡為51.4歲，平均病程14個(gè)月，合并疾病包括乙肝(n=2)和糖尿病(n=1)，4例患者有關(guān)節(jié)疼痛，全部患者有程度不等的乏力或發(fā)熱。所有患者補(bǔ)體水平均正常，基線IgE水平在23～743 IU/mL(正常范圍0～358 IU/mL)?；颊呒韧褂锰瞧べ|(zhì)激素、甲氨蝶呤、秋水仙堿、氨苯砜、環(huán)孢素、抗組胺藥等多種藥物治療，療效不佳。臨床特征及治療情況見(jiàn)表1。

表1 患者基本信息及治療情況

2.2 療效評(píng)價(jià) 觀察期間患者的UVAS和DLQI改善如圖1,2所示，入選患者均以300 mg/4周作為初始治療劑量，部分患者(n=4)用藥期間調(diào)整到150 mg/4周。2例基線IgE高的患者(2、5)，在第4周達(dá)到部分緩解，第8周達(dá)到完全緩解；4例IgE正常的患者(1、3、4、6)在第8周時(shí)UV癥狀達(dá)到部分緩解；2例患者緩解后仍維持300 mg/4周的治療方案，4例患者(1、2、3、6)在病情緩解之后選擇150 mg/4周作為治療維持，1例(患者2)出現(xiàn)復(fù)發(fā)，恢復(fù)原治療后8周又得到完全緩解。全部患者DLQI評(píng)分在第1次隨訪(第4周)時(shí)均有明顯下降，隨后的治療過(guò)程中持續(xù)下降。截至統(tǒng)計(jì)點(diǎn)，所有患者均達(dá)到了臨床緩解，生活質(zhì)量顯著改善。

圖1 自基線至觀察點(diǎn)患者UVAS評(píng)分

圖2 患者治療前后DIQI評(píng)分情況

2.3 不良反應(yīng) 隨訪期間所有患者均未出現(xiàn)不良反應(yīng)及嚴(yán)重不良事件。

3 討論

蕁麻疹性血管炎是臨床上常表現(xiàn)為蕁麻疹樣皮膚損害的白細(xì)胞碎裂性血管炎，發(fā)病機(jī)制尚未被闡明，可由藥物、惡性腫瘤等引起。有學(xué)者認(rèn)為，該病好發(fā)于女性(60%～80%)，且以30～40歲為高發(fā)年齡。部分患者對(duì)常規(guī)療法應(yīng)答不佳，近年來(lái)已發(fā)表的有限病例報(bào)道顯示奧馬珠單抗對(duì)于難治性蕁麻疹性血管炎有良好療效[6]。

本研究納入的6例正常補(bǔ)體性蕁麻疹性血管炎患者，使用奧馬珠單抗后UVAS和DLQI均顯著降低，臨床緩解率達(dá)100%，顯示這種新型療法對(duì)于NUV療效顯著。檢索文獻(xiàn)既往報(bào)道的14例患者(表2)，85.7%的患者在注射后第4周(1次注射后)觀察到不同程度的臨床緩解，奧馬珠單抗對(duì)于所有NUV患者病情改善作用顯著，緩解時(shí)間在4～20周不等。值得關(guān)注的是，本研究中4例患者基線IgE水平在正常范圍內(nèi)，仍取得了良好的治療效果，這提示奧馬珠單抗治療使患者好轉(zhuǎn)的主要原因可能在于IgE介導(dǎo)炎癥通路上的其他細(xì)胞和炎癥介質(zhì)的減少[7]。而基線IgE水平高的UV患者表現(xiàn)出更好的治療效果：達(dá)到緩解時(shí)間更短，且緩解程度更高，這與奧馬珠單抗在慢性蕁麻疹治療中觀測(cè)到的規(guī)律相一致。

表2 奧馬珠單抗治療NUV病例報(bào)道

據(jù)已報(bào)道的病例報(bào)道，既往多種藥物治療無(wú)效的難治性NUV對(duì)奧馬珠單抗顯示出高應(yīng)答，其治療劑量與年齡、體重?zé)o關(guān)，300 mg/4周的治療方式相比于150 mg/4周更常用且療效更佳，治療方案上采用慢性蕁麻疹的治療劑量和治療間隔似乎是合理的，但就個(gè)人而言，療程選擇以及如何減藥未有統(tǒng)一結(jié)論。目前相關(guān)研究的樣本量仍有限。截至目前，尚未報(bào)道用藥的不良反應(yīng)。

綜合我們的回顧性研究和已發(fā)表的病例報(bào)道，奧馬珠單抗對(duì)于治療難治性正常補(bǔ)體性蕁麻疹性血管炎是個(gè)優(yōu)秀的選擇，對(duì)臨床癥狀改善顯著且未發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)。但研究的樣本量較小，隨訪時(shí)長(zhǎng)較短，其用藥療程、劑量以及減藥方式的選擇，仍需進(jìn)行大樣本的前瞻性研究，去證實(shí)奧馬珠單抗治療蕁麻疹性血管炎的長(zhǎng)期療效和安全性。盡管如此，本研究納入患者在IgE水平上有代表性，對(duì)闡述其治療機(jī)制有提示作用，為拓展奧馬珠單抗的臨床適應(yīng)證提供了更多證據(jù)。