秦海,張桂云,曹艷麗,宋春瑩,那開(kāi)憲

（1.北京市朝陽(yáng)區(qū)八里莊第二社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心,北京 100025;2.北京市朝陽(yáng)區(qū)小紅門社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心,北京 100023;3.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽(yáng)醫(yī)院,北京 100020）

心力衰竭（心衰）作為心臟疾病的最后階段，在過(guò)去幾十年間即使在標(biāo)準(zhǔn)抗心衰治療情況下生存率和預(yù)后仍不樂(lè)觀，近些年來(lái)隨著新治療策略的衍生又喚起人們對(duì)于改善或治好心衰的希望。現(xiàn)在抗心衰標(biāo)準(zhǔn)藥物治療已由過(guò)去“新三聯(lián)”進(jìn)入“新四聯(lián)”（血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑（ARNI）或血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑、鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑（SGLT2i）、β受體阻滯劑和鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑（MRA））時(shí)代[1-6]，使心衰的再住院率和病死率有了大幅度降低，進(jìn)一步降低射血分?jǐn)?shù)，降低心衰（HFrEF）患者主要心血管不良事件發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。近四年來(lái)筆者在兩個(gè)社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心病房及門診應(yīng)用“新四聯(lián)”治療16例HFrEF患者，取得較好臨床效果，治療體會(huì)如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 回顧性選取1999年3月-2022年4月期間在八里莊第二社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心及小紅門社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心住院或門診接受治療的臨床資料完整的16例HFrEF患者作為研究對(duì)象。其納入標(biāo)準(zhǔn)是：患者符合《中國(guó)心力衰竭診斷和治療指南2018》中關(guān)于HFrEF的診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]；心功能NYHA分級(jí)為Ⅱ-Ⅳ級(jí)；心力衰竭病史超過(guò)1年；所有心衰患者均伴有糖尿??；自愿參與新四聯(lián)治療，能夠按時(shí)復(fù)查，依從性好。排除標(biāo)準(zhǔn)是：有急性失代償性心力衰竭；癥狀性低血壓，收縮壓＜100mmHg（1mmHg=0.133kPa）；既往出現(xiàn)血管性水腫；估算腎小球?yàn)V過(guò)率（eGFR）≤30mL/（min·1.73m2）；血清鉀≥5.2mmol/L；存在重度肝功能損害；精神疾??；急性冠脈綜合征；伴惡性腫瘤者；惡性心律失常及對(duì)新四聯(lián)藥物過(guò)敏者。男10例，女6例；其年齡為46-77歲，平均年齡為（62.48±5.29）歲；其中冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病（冠心?。?例、高血壓性心臟病6例、擴(kuò)張型心肌病2例；紐約心臟病協(xié)會(huì)心功能分級(jí)為Ⅱ級(jí)、Ⅲ級(jí)、Ⅳ級(jí)的患者分別有4例、10例、2例。

1.2 治療方法 所有患者依據(jù)其具體病情服用洋地黃、β受體阻滯劑、安體舒通、呋塞米、降糖藥物等，β受體阻滯劑選用富馬酸比索洛爾（規(guī)格為：5mg×10片），富馬酸比索洛爾起始劑量為2.5mg，每天1次，后續(xù)根據(jù)血壓、心率調(diào)整劑量，每1-2周增加劑量，最大劑量為每次10mg，每天1次。安體舒通20mg/d。在這些藥物治療的基礎(chǔ)上同時(shí)口服沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉片（規(guī)格50mg，100mg），沙庫(kù)巴曲纈沙坦起始劑量為每次50mg（個(gè)別25mg），每天2次，根據(jù)患者的病情及血壓情況，將劑量逐漸增加到200mg，每天2次。根據(jù)患者血糖情況，調(diào)整降糖藥物并給予達(dá)格列凈10mg/d，密切監(jiān)測(cè)患者血糖水平。

1.3 觀察指標(biāo) 共觀察3個(gè)月。治療前后主要觀察以下內(nèi)容：①心功能分級(jí)：依據(jù)美國(guó)紐約心臟病協(xié)會(huì)（NYHA）分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)分為Ⅰ級(jí)、Ⅱ級(jí)、Ⅲ級(jí)、Ⅳ級(jí)；觀察治療前后心功能變化；②心功能：采用心臟超聲測(cè)量治療前后左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）、左心室舒張末徑（LVEDD）。③治療前、后取血檢查N末端B型利鈉肽原（NT-proBNP）；④治療前后做6分鐘步行試驗(yàn)；⑤治療過(guò)程中認(rèn)真觀察并記錄患者用藥前后血壓、心率、體質(zhì)量（kg）、24h尿量（ml），服用利尿劑劑量（mg/d）并密切觀察患者藥物不良反應(yīng)。

1.4 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 顯效：患者心力衰竭的臨床癥狀消失，心功能分級(jí)（NYHA分級(jí)）改善大于或等于2級(jí)，雙肺濕啰音、雙下肢水腫消失；有效：臨床癥狀明顯得到改善，心功能分級(jí)（NYHA分級(jí)）改善大于或等于1級(jí)，雙肺濕啰音、雙下肢水腫較治療前減輕；無(wú)效：患者的臨床癥狀及心功能分級(jí)、雙肺濕啰音、雙下肢水腫與治療前相比未得到改善?？傆行蕿轱@效率和有效率之和。6min步行試驗(yàn)，依據(jù)步行距離分4個(gè)等級(jí)：Ⅰ級(jí)：距離短于300m；Ⅱ級(jí)：距離300-374m；Ⅲ級(jí)：距離375-450m；Ⅳ級(jí)：距離大于450m；如果步行距離短于300m提示預(yù)后不良。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 研究數(shù)據(jù)采用SPSS22.0軟件進(jìn)行分析，計(jì)數(shù)資料以例數(shù)（%）表示，行χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料以±s表示，行t檢驗(yàn)，P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療前后臨床療效比較 治療3個(gè)月后心率、體質(zhì)量（kg）、24h尿量（ml），服用利尿劑劑量（mg/d）均比治療前改善，見(jiàn)表1。其中24h尿量及心率較治療前改善明顯（P＜0.01），體質(zhì)量（kg）及服用利尿劑劑量（mg/d）治療后較治療前下降（P＜0.05）。

表1 新四聯(lián)治療前后相關(guān)臨床參數(shù)比較

2.2 治療前后心功能比較 治療前按照紐約心臟病協(xié)會(huì)心功能分級(jí)為Ⅱ級(jí)、Ⅲ級(jí)、Ⅳ級(jí)的患者分別有4例、10例、2例。治療后Ⅰ級(jí)、Ⅱ級(jí)、Ⅲ級(jí)、Ⅳ級(jí)的患者分別是4例、10例、2例及0例。顯效4例，有效12例，無(wú)效0例，總有效率100%。治療后LVEF、LVEDD、NT-proBNP及六分鐘步行試驗(yàn)較治療前改善（見(jiàn)表2），其中LVEF及NTproBNP較治療前顯著改善（P＜0.01），LVEDD及六分鐘步行試驗(yàn)較治療前有改善（P＜0.05）。

表2 新四聯(lián)治療前后心功能參數(shù)比較

2.3 治療前后不良反應(yīng) 新四聯(lián)治療期間不良反應(yīng)皮疹一例，皮疹呈丘疹樣，主要分布在四肢，未停服新四聯(lián)藥物，給予開(kāi)瑞坦及鈣劑后好轉(zhuǎn)。低血壓4例，減少諾心妥劑量后恢復(fù)，并適當(dāng)延長(zhǎng)諾心妥遞增劑量時(shí)間，再未發(fā)生低血壓。

3 討論

以往認(rèn)為“金三角”（ACEI/ARB+β受體阻滯劑+鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑）是HFrEF治療模式，“金三角”能夠改善HFrEF患者遠(yuǎn)期預(yù)后。近些年來(lái)，多種能改善預(yù)后的新型心衰治療藥物不斷涌現(xiàn)，尤其是血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑（ARNI）、鈉葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑（SGLT2i）的問(wèn)世，使得改善HFrEF預(yù)后的藥物治療模式從“金三角”晉階為“新四聯(lián)”（ARNI或ACEI/ARB+SGLT2i+BB+MRA）[1-3]。新近的研究表明[3-7]，與傳統(tǒng)的“金三角”治療相比，盡早聯(lián)合使用“新四聯(lián)”藥物治療，能夠進(jìn)一步降低HFrEF患者全因死亡、心血管死亡和因心衰住院的風(fēng)險(xiǎn)，延長(zhǎng)無(wú)事件生存期。盡管應(yīng)用新四聯(lián)治療HFrEF的例數(shù)較少，但也使筆者看到新四聯(lián)的療效明顯優(yōu)于新三聯(lián)。應(yīng)用新四聯(lián)后臨床相關(guān)指標(biāo)如心率、體質(zhì)量（kg）、24h尿量（ml）及服用利尿劑劑量（mg/d）都有明顯改善，心功能參數(shù)如LVEF、LVEDD、NT-proBNP及六分鐘步行試驗(yàn)也明顯改善。國(guó)內(nèi)外臨床試驗(yàn)均表明新四聯(lián)療法的近期及遠(yuǎn)期療效優(yōu)于“金三角”方案。其原因如下[5-7]：沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉片能夠抑制HFrEF患者腦啡肽酶的釋放，腦啡肽酶對(duì)人體中多種肽類物質(zhì)具有破壞作用，也包括心力衰竭發(fā)作時(shí)心臟組織分泌出來(lái)的各種利鈉肽，后者將會(huì)加重心臟負(fù)荷、促進(jìn)心臟重構(gòu)。血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑（ARNI）可以通過(guò)同時(shí)抑制血管緊張素受體和腦啡肽酶，起到利鈉利尿、舒張血管以及預(yù)防和逆轉(zhuǎn)心肌重構(gòu)的作用。SGLT2i具有促進(jìn)尿糖排泄以及排水排鈉的作用，HFrEF患者好發(fā)于中老年人群，而此類人群普遍合并糖尿病等并發(fā)癥，即便是無(wú)糖尿病，也可以通過(guò)該藥物促進(jìn)體內(nèi)多余水分的排泄，使得鈉離子隨同尿液一同排出體外，避免了鈉離子內(nèi)流對(duì)心肌組織帶來(lái)的損傷，由此降低心血管系統(tǒng)損傷程度。許多心衰藥物必須從低劑量開(kāi)始，以降低低血壓或液體潴留風(fēng)險(xiǎn)，例如腎素-血管緊張素-醛固酮（RAAS）系統(tǒng)抑制劑、腦啡肽酶抑制劑和β受體阻滯劑。相比之下，SGLT-2抑制劑的起始劑量便是目標(biāo)劑量，且開(kāi)始治療后，通常不伴有可能導(dǎo)致劑量減少或治療中斷的不良事件。許多心衰治療藥物每天需要服用兩次（如某些RAAS抑制劑等），但SGLT-2抑制劑每天僅需服用一次，用藥依從性可明顯提高。研究表明，使用SGLT-2抑制劑達(dá)格列凈或恩格列凈可降低高鉀血癥風(fēng)險(xiǎn)，尤其是在接受螺內(nèi)酯或依普利酮治療的患者中。近年來(lái)，越來(lái)越多國(guó)內(nèi)外權(quán)威臨床指南及專家共識(shí)明確推薦新四聯(lián)作為心衰基礎(chǔ)治療藥物。國(guó)內(nèi)外指南特別強(qiáng)調(diào)[2-4,6-7]，對(duì)所有HFrEF患者，無(wú)禁忌證的情況下，應(yīng)盡早啟動(dòng)“新四聯(lián)”治療，以改善預(yù)后。我國(guó)指南特別指出[4]：由于“新四聯(lián)”藥物都具有一定程度的降壓作用，因此患者基線血壓水平?jīng)Q定了啟動(dòng)的模式，提出收縮壓≥100mmHg（1mmHg=0.133kPa）為安全啟動(dòng)“新四聯(lián)”的條件。指南還建議[4-7]：為盡早達(dá)成“新四聯(lián)”，應(yīng)優(yōu)先聯(lián)合藥物治療；為減少聯(lián)合啟動(dòng)可能存在的低血壓風(fēng)險(xiǎn)，強(qiáng)調(diào)小劑量藥物聯(lián)合啟動(dòng)；同時(shí)也強(qiáng)調(diào)在患者耐受的范圍內(nèi)及時(shí)遞增藥物劑量[尤其是ARNI（或ACEI/ARB）和BB]，一般建議在4周內(nèi)遞增至目標(biāo)劑量或最大耐受劑量。并指出：即使采用最小劑量，部分患者仍不能耐受“新四聯(lián)”藥物同時(shí)啟動(dòng)，則可以先啟動(dòng)1-2類藥物，若患者能夠耐受，則在2-4周內(nèi)逐漸達(dá)成“新四聯(lián)”，并逐步遞增劑量至目標(biāo)劑量或最大耐受劑量。這一點(diǎn)筆者體會(huì)較深，曾經(jīng)有4例患者同時(shí)啟動(dòng)新四聯(lián)治療，立即出現(xiàn)低血壓、頭暈、乏力癥狀，隨后改變用藥方案，先啟動(dòng)1-2類藥物，若患者能夠耐受，則在2-4周內(nèi)逐漸增加另外兩種藥物，當(dāng)患者耐受后再逐步遞增劑量至目標(biāo)劑量或最大耐受劑量。這四例患者均沒(méi)有達(dá)到200mg/bid的靶劑量，均以50mg/bid（2例）及100mg/bid（2例）為最大耐受劑量。值得指出的是，對(duì)于擴(kuò)張性心肌病患者諾心妥的起始劑量一定要低，否則易發(fā)生低血壓。其中有兩例擴(kuò)張性心肌病患者均以25mg/bid作為起始劑量，如果以50mg/bid作為起始劑量，患者易發(fā)生低血壓。而且對(duì)于擴(kuò)張性心肌病患者每一次遞增劑量的時(shí)間一定要延長(zhǎng)。

在應(yīng)用新四聯(lián)藥物時(shí)還需要注意下述問(wèn)題[4,6-7]：對(duì)合并2型糖尿病的患者：建議優(yōu)先啟動(dòng)SGLT2i藥物；合并心肌梗死的患者，應(yīng)優(yōu)先啟動(dòng)ARNI/ACEI/ARB和β阻滯劑；對(duì)合并蛋白尿或慢性腎病患者：長(zhǎng)期服用ARNI/ACEI/ARB、SGLT2i和MRA類藥物具有降低蛋白尿和改善腎功能的作用，因此建議優(yōu)先考慮這幾類藥物，但要特別注意腎功能波動(dòng)和高鉀血癥的問(wèn)題。新四聯(lián)藥物維持量服用過(guò)程中，若新出現(xiàn)eGFR下降至＜30ml/（min·1.73m2），建議首先暫停MRA；ARNI/ACEI/ARB劑量減半，同時(shí)應(yīng)分析腎功能下降的可能原因并給予處理。肌酐水平升高≥100%或eGFR下降至＜20ml/（min·1.73m2），則停用ARNI/ACEI/ARB和SGLT2i。一旦eGFR恢復(fù)至≥30ml/（min·1.73m2），則建議重新啟動(dòng)ARNI/ACEI/ARB和SGLT2i，并謹(jǐn)慎遞增劑量達(dá)到目標(biāo)劑量或最大耐受量后，eGFR仍持續(xù)穩(wěn)定≥30ml/（min·1.73m2）則重新啟動(dòng)MRA。血鉀5.1-5.5mmol/L，不宜啟動(dòng)和加量MRA和ARNI/ACEI/ARB；正在使用者，不必減量，建議開(kāi)始降鉀治療。血鉀5.6-6.5mmol/L，應(yīng)減量MRA和ARNI/ACEI/ARB。啟動(dòng)降鉀治療。血鉀＞6.5mmol/L，停用MRA和ARNI/ACEI/ARB，立即開(kāi)始降鉀治療。如果降鉀治療后血鉀≤5.0mmol/L，重新啟動(dòng)或加量MRA和ARNI/ACEI/ARB時(shí)，均須密切監(jiān)測(cè)血鉀水平，并積極尋找和糾正可能引起血鉀升高的誘因。

以往多項(xiàng)藥物試驗(yàn)均未獲得改善HFpEF/HFmrEF臨床預(yù)后的結(jié)果。近些年來(lái)終于有了突破性進(jìn)展，SGLT2i和ARNI治療HFpEF（部分包含HFmrEF）的臨床研究結(jié)果，改寫了沒(méi)有藥物能夠改善HFpEF遠(yuǎn)期預(yù)后的歷史[4-5]。值得注意的是，從預(yù)防到治療，SGLT2抑制劑是唯一可覆蓋心衰全程管理的藥物[4-6]。近三年來(lái)筆者也應(yīng)用SGLT2i和ARNI治療HFpEF，取得了滿意效果。