（中國科學院上海藥物研究所）

近日，中國科學院上海藥物研究所、中科中山藥物創(chuàng)新研究院李佳課題組聯(lián)合浙江大學藥學院劉滔課題組在Leukemia雜志發(fā)表了最新研究成果“Dual inhibition of CHK1/FLT3 enhances cytotoxicity and overcomes adaptive and acquired resistance in FLT3-ITD acute myeloid leukemia”。該成果首次提出并驗證了雙靶向CHK1/FLT3能夠克服FLT3抑制劑耐藥，是一種克服急性髓系白血病患者對FLT3抑制劑治療適應性和獲得性耐藥的新策略，并開發(fā)出具有良好成藥性的雙靶向CHK1/FLT3抑制劑候選藥物30（TLX83）。

急性髓系白血?。╝cute myeloid leukemia，AML）是由骨髓、外周血或髓外組織中的髓樣原始細胞異常增生導致的一種惡性血液腫瘤。近年來，AML發(fā)病率和耐藥突變持續(xù)上升，其中FLT3突變是AML中最常見的基因突變，約占30%（Leukemia，2019，33：299-312）。FLT3-ITD突變是AML患者的獨立預后不良因素之一，具有易復發(fā)、生存時間短的特點，且對傳統(tǒng)化療響應不佳。靶向抑制FLT3是抗FLT3突變AML的重要手段，米哚妥林（midostaurin）、吉列替尼（gilteritinib）和奎扎替尼（quizartinib）等FLT3抑制劑已在美國或日本批準上市，但FLT3抑制劑用藥后的適應性及獲得性耐藥是目前臨床亟需解決的關(guān)鍵問題。

本研究基于CHK1抑制劑與FLT3抑制劑聯(lián)用具有協(xié)同增效及對抗適應性耐藥的潛力，提出雙靶向抑制CHK1/FLT3的創(chuàng)新藥物研發(fā)概念，并確定了雙靶向抑制FLT3/CHK1的臨床前候選分子TLX83，它不僅能夠強效抑制多種FLT3獲得性突變細胞生長、對抗細胞因子誘導的適應性耐藥，而且能夠顯著提高多種FLT3突變AML荷瘤小鼠生存期。機制研究顯示，TLX83能顯著抑制FLT3與CHK1相關(guān)通路，下調(diào)c-Myc通路，并顯著激活p53通路；p53敲除顯著逆轉(zhuǎn)TLX83對抗適應性耐藥的能力，表明p53通路激活在TLX83克服FLT3抑制劑適應性耐藥中起著重要作用。

TLX83成藥性良好，在包括人在內(nèi)的多種種屬肝微粒體中代謝穩(wěn)定，小鼠、大鼠以及犬口服藥物代謝性質(zhì)良好，無明顯骨髓抑制等血液毒性，具有較好安全窗。目前正在對TLX83開展全面的系統(tǒng)臨床前研究，預計2023年申報臨床。

中科院上海藥物所、中科中山藥物創(chuàng)新研究院周宇波研究員、李佳研究員和浙江大學劉滔副教授為論文共同通訊作者，中科中山藥物創(chuàng)新研究院助理研究員姜凱龍博士、副高級實驗師胡小蓓、浙江大學藥學院博士研究生李學梅以及上海藥物所中級工程師王暢為共同第一作者。該工作獲得了廣東省高水平新型研發(fā)機構(gòu)、廣東省高水平創(chuàng)新研究院、國家自然科學基金委、浙江省自然科學基金委、上海市科學技術(shù)委員會等經(jīng)費的資助。