甘明月,黃金花,藍翔,彭錦英,李飛燕

（廣東醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院兒童醫(yī)學(xué)中心,廣東 湛江 524000）

性早熟是常見發(fā)育異常疾病，包括周圍性性早熟（PPP）及中樞性性早熟（CPP）兩種類型[1]，表現(xiàn)為女童8歲前、男童9歲前出現(xiàn)第二性征發(fā)育[2]，早期若不及時治療，可能會造成骨骺閉合，影響身高，同時也會讓患兒產(chǎn)生恐懼、自卑等心理[3]，降低身心健康程度，所以如何防治小兒性早熟成為重要研究課題。以往臨床常采用醋酸甲地孕酮治療性早熟患兒[4]，該藥屬于孕激素，能夠調(diào)節(jié)性激素，抑制促性腺激素分泌，不過難以提高患兒身高。有報道指出[5]，注射用醋酸亮丙瑞林緩釋微球能夠降低睪丸、卵巢反應(yīng)，抑制垂體-性腺系統(tǒng)功能，使卵巢與子宮正常發(fā)育，且能延緩骨骺閉合?；诖?，本文以2019年12月-2021年12月的88例性早熟患兒為例，就注射用醋酸亮丙瑞林緩釋微球?qū)π栽缡旎純旱呐R床療效與安全性展開分析。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2019年12月-2021年12月廣東醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院兒童醫(yī)學(xué)中心收治的88例性早熟患兒作為研究對象，遵循隨機數(shù)字表法將病例分為對照組和觀察組，每組44例。對照組：年齡6-9歲，平均（7.5±1.1）歲，病程5-21個月，平均（13.0±0.6）個月；觀察組：年齡6-10歲，平均（7.7±1.3）歲，病程5-22個月，平均（13.5±0.8）個月。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審批通過。納入標(biāo)準(zhǔn)：①均為女童；②參照《女性性早熟的診治共識》[6]確診為CPP；③8歲前有第二性征，線性生長加速；④監(jiān)護人知曉研究，自愿參與。排除標(biāo)準(zhǔn)：①PPP者；②研究所用藥物不耐受者；③異性性早熟者；④先天性畸形者；⑤嚴重心肝腎功能不全者；⑥未按時就診、失訪者。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

1.2 方法 對照組：口服醋酸甲地孕酮片，每日3次，每次2mg。

觀察組：行醋酸甲地孕酮片（同對照組）+注射用醋酸亮丙瑞林緩釋微球（用法用量：皮下注射，每次100μg/kg，間隔4周用藥1次）治療。

治療時間：1年。

1.3 觀察指標(biāo) 將性激素指標(biāo)、生長指標(biāo)、影像學(xué)指標(biāo)、Tanner乳房分期、治療有效率、不良反應(yīng)發(fā)生率作為觀察指標(biāo)。（1）性激素指標(biāo)：取3ml空腹肘靜脈血，血液樣本予以離心處理（10min、3000r/min），采用全自動電化學(xué)發(fā)光免疫分析儀檢測促黃體生成素（LH）、雌二醇（E2）、促卵泡生成素（FSH）[7]；（2）生長指標(biāo)：包括體重、身高、骨齡（拍攝左手腕關(guān)節(jié)正位片，按G-P圖譜法判斷）[8]；（3）影像學(xué)指標(biāo)：以彩色多普勒超聲儀檢查子宮容積、卵巢容積、卵泡直徑[9]；（4）Tanner乳房分期：統(tǒng)計IV期、III期、II期例數(shù)；（5）治療有效率：①無效：性激素指標(biāo)無降低，子宮、卵巢、乳房無縮??；②有效：性腺軸有所抑制，子宮、卵巢、乳房有所減??；③顯效：性激素指標(biāo)顯著降低，子宮、卵巢、乳房顯著減??；④治愈：性激素、子宮、卵巢恢復(fù)至幼稚狀態(tài)，乳房縮小至正常水平；⑤計算總有效率（有效率+顯效率+治愈率）[10]；（6）不良反應(yīng)發(fā)生率：觀察用藥反應(yīng)，且監(jiān)測肝腎功能、尿液分析、甲狀腺功能五項、心電圖等安全指標(biāo)。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 以SPSS23.0處理數(shù)據(jù)，計量資料以(±s)表示，采用t檢驗，計數(shù)資料以[n(%)]表示，采用χ2檢驗，以P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療有效率比較 經(jīng)癥狀觀察及數(shù)據(jù)統(tǒng)計，在治療有效率方面，觀察組（95.45%）高于對照組（79.55%），P＜0.05，見表1。

表1 兩組患者治療有效率比較[n(%)]

2.2 兩組患者性激素指標(biāo)比較 治療前，組間LH、E2、FSH水平對比無明顯差異，P＞0.05；治療1年后，兩組LH、E2、FSH水平均低于治療前，且觀察組低于對照組（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組患者性激素指標(biāo)比較(±s)

表2 兩組患者性激素指標(biāo)比較(±s)

注：較之本組治療前：*P＜0.05。

組別 n LH（mU/ml） E2（pmol/L） FSH（mU/ml）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 44 3.97±0.26 3.29±0.30* 22.68±3.55 17.48±1.92* 3.87±0.35 3.11±0.23*觀察組 44 4.01±0.29 2.44±0.32* 22.49±3.23 11.25±1.88* 3.91±0.36 2.52±0.21*t 0.681 12.854 0.263 15.379 0.528 12.566 P 0.498 0.000 0.794 0.000 0.599 0.000

2.3 兩組患者生長指標(biāo)比較 治療前，組間體重、身高、骨齡對比無明顯差異，P＞0.05；治療1年后，兩組體重、身高均高于治療前，且觀察組高于對照組（P＜0.05），兩組骨齡低于治療前，且觀察組低于對照組（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組患者生長指標(biāo)比較(±s)

表3 兩組患者生長指標(biāo)比較(±s)

注：較之本組治療前：*P＜0.05。

組別 n 體重（kg） 身高（cm） 骨齡（年）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 44 25.33±2.43 26.53±2.64* 123.59±3.54 127.95±2.85* 9.32±1.14 8.64±0.93*觀察組 44 25.42±2.45 29.36±2.27* 123.28±3.47 131.54±2.69* 9.22±1.09 7.63±0.81*t 0.173 5.392 0.013 6.076 0.421 5.432 P 0.863 0.000 0.989 0.000 0.675 0.000

2.4 兩組患者影像學(xué)指標(biāo)比較 治療前，組間子宮容積、卵巢容積、卵泡直徑對比無明顯差異，P＞0.05；治療1年后，兩組子宮容積、卵巢容積、卵泡直徑均低于治療前，且觀察組低于對照組（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組患者影像學(xué)指標(biāo)比較(±s)

表4 兩組患者影像學(xué)指標(biāo)比較(±s)

注：較之本組治療前：*P＜0.05。

組別 n 子宮容積（ml） 卵巢容積（ml） 卵泡直徑（mm）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 44 3.28±0.56 2.76±0.29* 2.74±0.46 1.97±0.33* 6.11±1.07 4.25±0.78*觀察組 44 3.30±0.59 2.05±0.21* 2.72±0.50 1.32±0.29* 6.03±1.05 3.47±0.62*t 0.163 13.153 0.195 9.814 0.354 5.193 P 0.871 0.000 0.846 0.000 0.724 0.000

2.5 兩組患者Tanner乳房分期比較 治療前，組間Tanner乳房II、III、IV期無差異，P＞0.05；治療1年后，觀察組Tanner乳房II期更佳，P＜0.05，組間對比III、IV期無差異，P＞0.05，見表5。

表5 兩組患者Tanner乳房分期比較[n(%)]

2.6 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表6。

表6 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較[n(%)]

3 討論

性早熟是以月經(jīng)初潮提前、過度生長等為主要表現(xiàn)的常見病癥，與飲食因素（如過度食用保健滋補品、肉禽類等，容易增加體脂含量與瘦素分泌，加速促性腺激素分泌，進而出現(xiàn)性早熟）、環(huán)境因素（例如農(nóng)藥、雌激素等明顯影響兒童生長發(fā)育的環(huán)境內(nèi)分泌干擾物，或是家庭變故、父愛缺失等）、遺傳因素等有關(guān)，由于嚴重影響患兒心理、生理健康，所以臨床強調(diào)盡早診療。當(dāng)前性早熟的主要治療目的是延緩骨骺閉合時間、抑制性腺發(fā)育、改善成年終身高，且常采用藥物療法，例如以往常采用醋酸甲地孕酮，該藥借助下丘腦負反饋作用，能夠抑制性腺激素釋放，且能抑制卵泡發(fā)育排卵，進而改善性早熟患兒癥狀，不過臨床實踐中發(fā)現(xiàn)單用此藥效果有限[11]，且難以實現(xiàn)改善患兒身高的目的，所以尚需完善治療方案。

本次研究表明，注射用醋酸亮丙瑞林緩釋微球應(yīng)用在性早熟患兒中有較好效果。第一，性激素指標(biāo)能夠反映性器官發(fā)育狀況，了解患兒性早熟疾病程度，本次監(jiān)測兩組LH、E2、FSH水平，其中LH、FSH是糖蛋白激素，能夠促進卵泡成熟、促進排卵以及加速子宮發(fā)育，而E2則是天然雌激素，能夠促進第二性征、性器官發(fā)育，研究結(jié)果顯示治療后觀察組性激素指標(biāo)、影像學(xué)指標(biāo)、Tanner乳房分期、治療有效率更佳，P＜0.05，與李文靜[12]等學(xué)者的報道一致，其對39例對照組中樞性性早熟患兒進行醋酸甲地孕酮片治療，而在另外39例試驗組中樞性性早熟患兒中加用注射用醋酸亮丙瑞林微囊型緩釋劑，結(jié)果顯示試驗組LH（1.42±0.51）U/L、E2（10.06±2.18）ng/L、FSH（2.74±0.62）U/L均低于對照組（3.42±0.42）U/L、（15.08±2.72）ng/L、（3.77±0.73）U/L，P＜0.05，提示注射用醋酸亮丙瑞林緩釋微球能夠促進CPP女童健康發(fā)育，分析原因：注射用醋酸亮丙瑞林緩釋微球?qū)儆诖傩韵偌に仡愃幬?，能夠用于治療子宮肌瘤、前列腺癌等疾病，可以促進腦垂體發(fā)育，且對LH受體有較好親和力，可以借助激素負反饋機制抑制CPP女童垂體-性腺功能發(fā)育[13]，同時也能降低腦垂體對于促性腺激素的敏感度，進而減少LH、FSH等分泌，控制E2水平，抑制第二性征發(fā)育，而與醋酸甲地孕酮聯(lián)用則能進一步增強療效。第二，本研究顯示觀察組生長指標(biāo)更佳，P＜0.05，與羅海伶[14]等學(xué)者的報道一致，其以108例性早熟女童為例，A組接受醋酸甲地孕酮片治療，而B組加用注射用醋酸亮丙瑞林，結(jié)果顯示B組治療3個月時的身高為（137.84±16.54）cm，高于A組（129.64±15.66）cm，P＜0.05，提示單用醋酸甲地孕酮難以控制骨骼生長，亦無法改善身高，而加用注射用醋酸亮丙瑞林緩釋微球時，由于此藥能夠降低骨骺閉合速度[15]，所以還能改善身高、體重等發(fā)育指標(biāo)。第三，本研究亦顯示兩組雖然均出現(xiàn)了一些不良反應(yīng)，不過癥狀輕微，無需進行其他治療，表明加用注射用醋酸亮丙瑞林緩釋微球有一定的安全性，但是因本研究樣本量有限，為保障患兒用藥安全，故尚需通過大樣本研究進一步觀察注射用醋酸亮丙瑞林緩釋微球不良反應(yīng)情況。

綜上所述，注射用醋酸亮丙瑞林緩釋微球能夠有效治療性早熟患兒，具有推廣價值。