許婷婷，胡超蘇，李寶生

1.中國臨床腫瘤學(xué)會頭頸腫瘤專家委員會；2.中國醫(yī)師協(xié)會腫瘤放射治療醫(yī)師分會

1 概述

頭頸部鱗狀細胞癌（squamous cell carcinoma of the head and neck，SCCHN）起源于上皮細胞，常發(fā)生于口腔、咽部和喉部等部位［1］。除鼻咽癌外，大部分SCCHN的危險因素與吸煙及飲酒相關(guān)，部分口咽癌與人乳頭狀瘤病毒（human papilloma virus，HPV）感染相關(guān)［2］。據(jù)統(tǒng)計，2020年全世界范圍內(nèi)唇癌/口腔癌、喉癌、口咽癌和下咽癌的新發(fā)病例估計約74萬例，死亡病例約36萬例［3］。中國國家癌癥中心2022年發(fā)布的數(shù)據(jù)顯示，中國唇癌/口腔癌、喉癌、口咽癌和下咽癌的新發(fā)病例和死亡病例數(shù)分別約為7.8萬例和4.0萬例［4］。

由于病變部位隱蔽，早期癥狀不典型，大多數(shù)SCCHN患者在確診時已處于局部晚期，單一的治療手段無法獲得令人滿意的療效，通常需要多學(xué)科的綜合治療模式［5］。對于無法行根治性手術(shù)或有器官功能保留需求的患者，目前的首選治療是基于標準劑量順鉑的同期放化療（chemoradiotherapy，CRT）。一項納入19 805例非轉(zhuǎn)移性SCCHN患者（其中約90%為Ⅲ期或Ⅳ期）的meta分析［6］表明，同期CRT對比單純放療5和10年絕對生存獲益分別為6.5%（33.6%vs27.1%）和3.6%（20.9%vs17.3%）。然而即便接受了規(guī)范治療，仍有約一半的患者在初次治療2年內(nèi)發(fā)生復(fù)發(fā)和（或）轉(zhuǎn)移［2］。另外，CRT相關(guān)的近期和遠期毒性也不容忽視，在治療前需要詳細評估患者的耐受性，尤其是對于無法耐受標準劑量順鉑治療的患者，在治療策略的選擇上要兼顧治療效果、器官毒性和器官功能。

SCCHN 中普遍存在表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）高表達，且與較差的生存預(yù)后相關(guān)［7］。臨床前研究顯示，EGFR高表達比低表達的腫瘤具有更強的放射抵抗性［8］，加入抗EGFR單抗后可增加放療的敏感性［9］，考慮可能與放療誘導(dǎo)的細胞凋亡增加有關(guān)。此外，抗EGFR單抗可通過影響細胞周期、DNA損傷修復(fù)及血管生成等多種途徑發(fā)揮放療增敏作用［9-12］。

臨床上常用的抗EGFR單抗包括西妥昔單抗、尼妥珠單抗和帕尼單抗等。其中西妥昔單抗是人鼠嵌合型免疫球蛋白G1（immunoglobulin G1，IgG1）抗EGFR單抗，通過與細胞外EGFR特異性結(jié)合，競爭性阻斷內(nèi)源性EGFR天然配體，阻礙EGFR二聚體的形成，它還能夠通過誘導(dǎo)EGFR內(nèi)吞使受體數(shù)量下調(diào)，從而阻止腫瘤細胞內(nèi)因EGFR激活引起下游相關(guān)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的活化，抑制腫瘤細胞生長［13-15］。除對EGFR的直接阻斷作用外，西妥昔單抗還可以通過抗體依賴的細胞介導(dǎo)的細胞毒作用（antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity，ADCC）［16］或促進T細胞的免疫活化等機制發(fā)揮抗腫瘤作用［17］。針對局部晚期SCCHN的Ⅲ期研究顯示，對比單純放療，放療聯(lián)合西妥昔單抗可顯著改善局部區(qū)域控制（locoregional control，LRC），延長總生存期（overall survival，OS）［18-19］?；谶@些研究結(jié)果，西妥昔單抗在2004年和2006年分別獲得歐洲藥品管理局（European Medicines Agency，EMA）、美國食品藥品管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）的批準，用于與放療聯(lián)合治療局部晚期SCCHN。2022年6月，西妥昔單抗聯(lián)合放療治療局部晚期SCCHN適應(yīng)證在中國獲批［20］，是目前唯一獲批治療SCCHN的抗EGFR單抗。尼妥珠單抗是人源型IgG1抗EGFR單抗［21］，作用機制與西妥昔單抗類似，2008年在中國獲批用于與放療聯(lián)合治療EGFR表達陽性的Ⅲ～ Ⅳ期鼻咽癌［22］。帕尼單抗是全人源的IgG2型抗EGFR單抗，ADCC效應(yīng)較弱［23］，在SCCHN中應(yīng)用的注冊臨床試驗未取得預(yù)期結(jié)果，因此目前無相關(guān)適應(yīng)證。

西妥昔單抗與放療聯(lián)合的方案為國內(nèi)局部晚期SCCHN患者提供了有效、低毒的治療選擇。然而，如何在臨床工作中合理應(yīng)用抗EGFR單抗仍面臨挑戰(zhàn)，包括抗EGFR單抗適用人群的判定標準、應(yīng)用時機、聯(lián)合方案的選擇及不良事件管理等都需要進一步明確和規(guī)范。本共識小組以循證醫(yī)學(xué)證據(jù)為基礎(chǔ)、相關(guān)指南為依據(jù)，經(jīng)充分討論形成《抗EGFR單抗治療局部晚期頭頸部鱗狀細胞癌臨床共識（2023年版）》，旨在幫助臨床醫(yī)師合理規(guī)范應(yīng)用抗EGFR單抗治療局部晚期SCCHN患者，使患者的獲益最大化。

2 局部晚期SCCHN多學(xué)科綜合治療模式

《中國臨床腫瘤學(xué)會（CSCO）頭頸部腫瘤診療指南（2022年版）》［5］建議局部晚期SCCHN患者采用多學(xué)科綜合治療模式。如患者適宜手術(shù)，可接受手術(shù)治療并根據(jù)術(shù)后病理學(xué)檢查結(jié)果決定術(shù)后輔助放療或同期CRT。如患者不適宜手術(shù)（包括具有嚴重合并癥、自身原因拒絕手術(shù)、腫瘤負荷大預(yù)計無法完整切除、手術(shù)可能造成重要功能缺失等），可選擇同期CRT。放療聯(lián)合標準劑量順鉑是目前推薦的同期CRT方案。對于不適宜使用順鉑，即無法耐受標準劑量順鉑治療的人群，可選擇單純放療或放療聯(lián)合西妥昔單抗治療。

3 無法耐受標準劑量順鉑治療的參考判定標準

以順鉑為基礎(chǔ)的同期CRT是局部晚期SCCHN首選的非手術(shù)治療策略，其中順鉑在放療同步期間（100 mg/m2，每3周1次）的累積劑量顯著影響預(yù)后，一般認為總的累積劑量達到200 mg/ m2是有效劑量［24-26］，但受急性和遠期毒性的影響，并非所有患者都能耐受這一強度的治療［27］，治療相關(guān)毒性對長期生存患者生活質(zhì)量的影響值得重視。一項回顧性研究［28］分析了局部晚期SCCHN患者接受CRT的有效性和安全性，發(fā)現(xiàn)與接受單純放療的患者（n=73）相比，接受同期CRT的患者（n=90）不良反應(yīng)發(fā)生率顯著增加，主要包括2～ 3級口腔干燥（92.2%vs37.0%）、3級黏膜炎（74.5%vs50.7%）、3級吞咽困難（82.2%vs47.9%）和3級疼痛（28.9%vs9.6%）等。同樣，對于三項美國腫瘤放射治療協(xié)作組（Radiation Therapy Oncology Group，RTOG）研究的合并亞組分析［29］顯示，在230例可評估的使用順鉑為基礎(chǔ)的同期CRT患者中，99例（43%）患者發(fā)生嚴重的遠期毒性。

為降低同期CRT的毒性，有研究曾嘗試采用每周1次順鉑方案代替每3周1次順鉑方案。在印度的非劣效性Ⅲ期隨機對照研究［30］中，順鉑30 mg/m2單周方案組（n=150）的估計2年LRC率顯著低于標準的3周方案組（順鉑100 mg/ m2，每3周1次；n=150）（58.5%vs73.1%，P=0.014）。另一項印度研究［31］發(fā)現(xiàn)，單周劑量提高到40 mg/m2后2年LRC率可獲得與3周方案（順鉑100 mg/m2，每3周1次）類似的結(jié)果（52.6%vs47.4%）。然而，由于該研究中患者所接受的放療技術(shù)比較落后，70%以上均為鈷-60照射，因此該研究的證據(jù)級別仍值得商榷。

考慮到順鉑（100 mg/m2）每3周用藥仍為標準方案，而藥物劑量和頻率的調(diào)整可能削減療效，因此在局部晚期SCCHN患者接受同期CRT前，建議對患者進行順鉑治療的耐受性和治療毒性的評估，盡早識別不宜使用標準劑量順鉑治療的患者，進而使臨床決策更加合理。2016年由亞太地區(qū)頭頸部腫瘤專家討論形成的共識意見［32］對不宜使用順鉑治療的人群進行了定義。參考該意見，本共識專家組經(jīng)討論認為，如果患者存在以下情況則為不宜使用標準劑量順鉑治療的人群：①美國東部腫瘤協(xié)作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）體力狀態(tài)（performance status，PS）評分≥2；② 腎功能不全，內(nèi)生肌酐清除率（creatinine clearance，Ccr）值＜50 mL/min；③≥2級神經(jīng)病變或聽力損傷/耳鳴；④ 心功能不全，紐約心臟病協(xié)會（New York Heart Association，NYHA）心功能分級≥Ⅱ級；⑤ 對鉑類藥物過敏。此外，對于存在以下任意一項高危因素的患者，建議使用順鉑治療時需謹慎：①年齡＞70歲；② ECOG PS評分≥1；③患者主觀整體評估法（Patient-Generated Subjective Global Assessment，PG-SGA）評分≥3分；④ 腎功能不全，Ccr值為50～ 60 mL/min；⑤ 1級神經(jīng)病變或聽力損傷/耳鳴；⑥ 心功能不全，NYHA心功能分級Ⅰ級，左心室射血分數(shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）≤50%；⑦ 人類免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）感染和獲得性免疫缺陷綜合征（acquired immunodeficiency syndrome，AIDS）CD4+T淋巴細胞計數(shù)＜200 個/ μL；⑧ 既往鉑類（包括誘導(dǎo)化療）藥物治療（累積劑量 ≥200 mg/m2）。尤其對于存在≥2條上述高危因素的患者應(yīng)考慮避免使用標準劑量順鉑治療（表1）。

表1 局部晚期SCCHN中不宜使用標準劑量順鉑治療和需謹慎使用順鉑治療人群的判定標準

專家意見 1：建議在CRT前評估患者對標準劑量順鉑治療的耐受性和治療毒性。不宜使用標準劑量順鉑治療的人群為：ECOG評分≥2；Ccr＜50 mL/min；存在≥2級神經(jīng)病變或聽力損傷/耳鳴；NYHA心功能分級≥Ⅱ級；對鉑類藥物過敏。對于存在≥2條高危因素的患者也應(yīng)避免使用標準劑量順鉑治療。

4 抗EGFR單抗聯(lián)合放療/同步CRT治療局部晚期SCCHN

Bonner等［18］的隨機Ⅲ期臨床研究對比了Ⅲ、Ⅳ期［1998 年美國癌癥聯(lián)合委員會（American Joint Committee on Cancer，AJCC）分期系統(tǒng)］SCCHN患者（口咽癌、喉癌和下咽癌）接受放療聯(lián)合西妥昔單抗（n=211）及單純放療（n=213）的療效，發(fā)現(xiàn)放療聯(lián)合西妥昔單抗可顯著改善中位LRC時間（24.4個月vs14.9個月，P=0.005），并延長患者中位OS（49.0個月vs29.3個月，P=0.030）。長期隨訪［19］發(fā)現(xiàn)，放療聯(lián)合西妥昔單抗組患者的生存率更高，兩組患者5年OS率分別為45.6%和36.4%，安全性方面，放療聯(lián)合西妥昔單抗的毒性可控，并未明顯增加口腔黏膜炎、放射性皮炎和吞咽困難等的發(fā)生率及持續(xù)時間，患者依從性較高，未對患者生活質(zhì)量造成不良影響，并且在接受西妥昔單抗治療的患者中，出現(xiàn)≥2級皮疹者的OS顯著優(yōu)于未出現(xiàn)皮疹或1級皮疹者（P=0.002）。

一項基于美國國立癌癥研究所旗下的監(jiān)測、流行病學(xué)和最終結(jié)果（Surveillance，Epidemiology，and End Results，SEER）數(shù)據(jù)庫的回顧性研究［33］，在1 335例接受放療的局部晚期SCCHN患者中，比較了放療期間同步使用高劑量順鉑（≥200 mg/m2，n=264）、低劑量順鉑（30～ 40 mg/m2或更低，n=259）或卡鉑（n=353）的生存結(jié)果，發(fā)現(xiàn)低劑量順鉑及卡鉑組患者的OS均劣于高劑量順鉑組。日本的回顧性研究［34］在不適合順鉑治療的局部晚期SCCHN患者中，比較了放療聯(lián)合卡鉑（n=29）或放療聯(lián)合西妥昔單抗（n=18）的療效和安全性，結(jié)果顯示，卡鉑和西妥昔單抗組的3年LRC率分別為56%和58%（P=0.740），中位OS分別為91.9和35.5個月（P=0.380），差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，但卡鉑聯(lián)合放療組3～ 4級血液學(xué)毒性發(fā)生率更高（中性粒細胞減少34%，貧血28%，血小板減少28%），而西妥昔單抗組僅發(fā)生1例 貧血。

CONCERT-2試驗［35］是一項多中心隨機（2∶3）對照Ⅱ期研究，在151例接受治療的Ⅲ～ Ⅳb期SCCHN患者中，對比放療聯(lián)合標準劑量順鉑（100 mg/m2，每3周1次）（n=61）和放療聯(lián)合帕尼單抗（n=90）的療效和安全性。結(jié)果顯示，兩組2年LRC率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（61%vs51%，P=0.06），最常見的3～ 4級不良事件發(fā)生率在放療聯(lián)合標準劑量順鉑組為40%，放療聯(lián)合帕尼單抗組為42%，兩組的嚴重不良反應(yīng)發(fā)生率分別為40%和34%，提示帕尼單抗聯(lián)合放療相比放療聯(lián)合標準劑量順鉑并不能帶來更多獲益。

對于經(jīng)評估不考慮使用標準劑量順鉑治療的患者，可以選擇放療聯(lián)合西妥昔單抗或卡鉑作為替代方案。

HPV陽性口咽癌是預(yù)后較好的口咽癌亞型［36］，有研究嘗試予以低強度治療來減輕毒性，提高患者長期生活質(zhì)量。其中在根治性放療中替代高劑量順鉑化療是研究方向之一，如采用西妥昔單抗替代高劑量順鉑與放療聯(lián)合用于HPV陽性口咽癌。然而，相關(guān)研究并未達到預(yù)期終點。RTOG 1016［37］是一項隨機、多中心、非劣效研究，納入了805例HPV陽性的口咽癌患者，旨在證明放療聯(lián)合西妥昔單抗（n=399）與放療聯(lián)合順鉑（n=406）相比，能否在減少毒性的同時不降低療效，中位隨訪4.5年，放療聯(lián)合西妥昔單抗未能達到預(yù)設(shè)的非劣效界值［風(fēng)險比（hazard ratio，HR）=1.45，非劣效標準為HR=1.4］。另一項放療聯(lián)合順鉑或西妥昔單抗治療低危HPV陽性口咽癌患者（De-ESCALaTE HPV）的研究［38］也獲得了類似結(jié)論，即接受標準同期CRT（順鉑100 mg/m2，每3周1次）治療的患者中位OS和無進展生存期（progressionfree survival，PFS）均優(yōu)于放療聯(lián)合西妥昔單抗的患者。在Trans-Tasman放射腫瘤學(xué)組（Trans-Tasman Radiation Oncology Group，TROG）的一項研究（TROG 12.01）［39］中，每周1次順鉑（40 mg/m2）同步放療的效果仍然優(yōu)于西妥昔單抗聯(lián)合放療。進一步分析CD103表達水平與HPV陽性口咽癌患者預(yù)后相關(guān)性的研究［40］表明，在接受西妥昔單抗聯(lián)合放療（n=145）的患者中，CD103高表達組（≥30%，n=44）組的3年無失敗生存率（failure-free survival，F(xiàn)FS）顯著高于CD103低表達組（＜30%，n=101）（92%vs74%，P＜0.001），3年OS率（100%vs86%，P＜0.001）也更高；而在接受順鉑聯(lián)合放療的患者（n=144）中，未發(fā)現(xiàn)CD103表達水平與預(yù)后的相關(guān)性。因此，在CD103高表達的HPV陽性口咽癌患者中抗EGFR靶向治療的價值有待進一步探索。目前尚無HPV陰性口咽癌的大樣本研究，因此治療方面同SCCHN。

HPV陽性口咽癌根治性放療期間尚無證據(jù)顯示可以用抗EGFR單抗替代標準劑量順鉑。

此外，也有一些Ⅲ期隨機對照研究旨在探索在同期CRT的基礎(chǔ)上加用抗EGFR單抗可使患者獲益。RTOG-0522研究［41］納入895例局部晚期SCCHN患者（T2N2-3M0或T3-4，任何N，M0），隨機接受同期CRT（加速分割放療：72 Gy/42次，6周完成，其中第1～ 12天為每天2次照射；順鉑100 mg/m2，第1、22天）或在CRT基礎(chǔ)上聯(lián)合西妥昔單抗治療，兩組完成2個周期順鉑的比例均超過90%，但西妥昔單抗組無生存優(yōu)勢［兩組患者的3年P(guān)FS率（61.2%vs58.9%；P=0.76）、3年OS率（72.9%vs75.8%；P=0.32）差異均無統(tǒng)計學(xué)意義］，且聯(lián)合西妥昔單抗顯著增加了3～ 4級口腔黏膜炎（43%vs33%，P=0.002）和照射野內(nèi)皮炎（25%vs15%，P＜0.001）的發(fā)生率。該研究進一步分析發(fā)現(xiàn)，KRAS突變患者能夠從聯(lián)合西妥昔單抗的治療中獲益，第1年P(guān)FS（HR=0.31，95% CI：0.10～ 0.94，P=0.040）和1～ 2年OS率（HR=0.19，95% CI：0.04～ 0.86，P=0.030）均有改善［42］。國內(nèi)一項針對T4b期下咽癌的小樣本回顧性研究［43］的多因素分析顯示，使用抗EGFR單抗治療的患者OS更優(yōu)，但是該組患者治療的異質(zhì)性較大，結(jié)論還有待前瞻性研究的證實。一項印度的Ⅲ期隨機研究［44］表明，與放療同步順鉑30 mg/m2的周方案相比，在CRT基礎(chǔ)上聯(lián)合尼妥珠單抗組的PFS有所改善（HR=0.69，95% CI：0.53～ 0.89，P=0.004），但OS差異無統(tǒng)計學(xué)意義（HR=0.84，95% CI：0.65～ 1.08，P=0.163），而尼妥珠單抗組的黏膜炎發(fā)生率更高（66.7%vs55.8%，P=0.010），但該研究采用了非標準劑量的順鉑同步化療作為對照，因而CRT組3年P(guān)FS率僅為45.8%，明顯低于以往的對照研究，因此解讀研究結(jié)果需要謹慎。一項Ⅱ期隨機研究（CONCERT-1）［45］同樣嘗試在CRT（順鉑100 mg/m2，每3周1次）基礎(chǔ)上聯(lián)合帕尼單抗治療局部晚期SCCHN，結(jié)果顯示，2年LRC率未見明顯提高（68%vs61%），且帕尼單抗的加入增加了毒性?；谏鲜鲅芯拷Y(jié)果，不常規(guī)推薦同期CRT期間聯(lián)合抗EGFR單抗治療。

放療聯(lián)合西妥昔單抗可作為經(jīng)誘導(dǎo)化療后出現(xiàn)順鉑相關(guān)毒性患者的治療選擇。由于多西他賽+順鉑+5-氟尿嘧啶（TPF）誘導(dǎo)化療方案可能引起嚴重不良反應(yīng)，后續(xù)再進行聯(lián)合順鉑的同期CRT可能會導(dǎo)致順鉑毒性累積，因此部分研究探討了誘導(dǎo)化療后的根治方案的優(yōu)化?！吨袊R床腫瘤學(xué)會（CSCO）頭頸部腫瘤診療指南（2022年版）》［5］指出，考慮到順鉑的累積毒性，在使用以順鉑為基礎(chǔ)的誘導(dǎo)治療后，不推薦再使用標準劑量順鉑的同期化療方案。意大利的一項研究［46］顯示，在同步治療（CRT或放療聯(lián)合西妥昔單抗）前加用TPF誘導(dǎo)化療可以改善患者生存情況，包括和不包括誘導(dǎo)化療組患者的中位OS分別為54.7和31.7個月（P=0.031），中位PFS分別為30.5和18.5個月（P=0.013）。亞組分析顯示，誘導(dǎo)化療后同步聯(lián)合西妥昔單抗獲益趨勢更大，推測西妥昔單抗可能對經(jīng)鉑類藥物誘導(dǎo)化療后殘留的耐藥腫瘤細胞具有更好的增敏作用［46］。另一項研究［47］在153例初治Ⅲ或Ⅳ期喉癌/下咽癌患者中比較了TPF誘導(dǎo)化療后放療同期聯(lián)合順鉑和放療同期聯(lián)合西妥昔單抗的療效和安全性。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，兩組3個月時的保喉率相近，分別為93%和95%。該研究的長期隨訪結(jié)果表明，兩組的5年OS率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（66.6%vs66.9%，P=0.900），但放療同期聯(lián)合西妥昔單抗組患者有更好的耐受性和手術(shù)挽救成功率（最后1次評估時，放療聯(lián)合西妥昔單抗組局部復(fù)發(fā)后手術(shù)成功的患者有6例，而順鉑組為0例）［48］。

因此，經(jīng)誘導(dǎo)治療后，如腫瘤達到完全或部分緩解，后續(xù)可選擇單純放療或放療聯(lián)合西妥昔單抗治療，如未達到可考慮手術(shù)治療。

專家意見2：放療同步聯(lián)合標準劑量順鉑是包括HPV陽性口咽癌在內(nèi)的標準非手術(shù)治療。CRT聯(lián)合抗EGFR單抗不作為常規(guī)推薦。對于無法耐受標準劑量順鉑的患者，或在接受TPF誘導(dǎo)化療后出現(xiàn)順鉑相關(guān)毒性的患者，可選擇放療聯(lián)合西妥昔單抗方案。

5 抗EGFR單抗在含誘導(dǎo)治療的綜合治療中的應(yīng)用

歐洲癌癥治療與研究組織（European Organization for Research and Treatment of Cancer，EORTC）24971（TAX 323）和TAX 324研究［49-50］確立了TPF方案成為局部晚期SCCHN的標準誘導(dǎo)化療方案，但TPF誘導(dǎo)化療并未在CRT基礎(chǔ)上進一步改善生存。Haddad等［51］的研究顯示，TPF方案序貫CRT對比單純CRT未提高OS率，且誘導(dǎo)化療組中性粒細胞缺乏伴發(fā)熱的患者更多。之后另兩項類似的Ⅲ期研究［52-53］也未能證實誘導(dǎo)化療在局部晚期SCCHN中的價值，且TPF三藥聯(lián)合方案的毒性如骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)等需引起關(guān)注。

但誘導(dǎo)治療在縮瘤、降期及保喉方面的優(yōu)勢得到多項早期研究［26，54-57］的證實，且TPF方案比PF方案在患者生存方面更有優(yōu)勢［49-50］。在RTOG 91-11研究［57］中，誘導(dǎo)化療聯(lián)合放療（誘導(dǎo)化療組，n=173）與同步CRT（CRT組，n=172）均較單純放療（單純放療組，n=173）顯著改善無喉切除生存率，而誘導(dǎo)化療組和CRT組間OS差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但長期隨訪發(fā)現(xiàn)CRT組非癌癥相關(guān)的死亡率高于誘導(dǎo)化療組（10年時分別為69.8%和52.8%，P=0.030）。因此，盡管同期CRT仍是局部晚期SCCHN的標準非手術(shù)治療手段，但其遠期毒性也需要引起關(guān)注，誘導(dǎo)治療在綜合治療中的意義仍然值得肯定，尤其是通過優(yōu)化誘導(dǎo)治療方案來降低毒性、提高緩解率是研究的重點。

2010年，美國匹茲堡大學(xué)的一項小樣本研究［58］在誘導(dǎo)化療方案（多西他賽+順鉑）中加入西妥昔單抗（TPE方案），發(fā)現(xiàn)患者可獲得長期生存和良好的安全性。后續(xù)多項研究陸續(xù)證實含西妥昔單抗的誘導(dǎo)治療方案對于局部晚期SCCHN患者是一種有效且毒性較低的方案。一項德國研究［59］在起初入組的Ⅲ/Ⅳ期喉咽癌患者中比較了TPF±西妥昔單抗誘導(dǎo)方案，希望獲得更好的誘導(dǎo)應(yīng)答率，從而增加保喉患者的比例，研究過程中因毒性問題（64例患者中出現(xiàn)4例治療相關(guān)死亡）而更改方案，后續(xù)112例入組患者不再接受5-氟尿嘧啶治療，方案調(diào)整為TP對比TPE，顯示兩種方案的無喉切除生存率和OS率相似，但TPE方案毒性更低，誘導(dǎo)治療相關(guān)死亡更少。奧地利的一項頭對頭比較研究［60］結(jié)果表明，TPE與TPF方案3個月的客觀緩解率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（74.5%vs63.3%，P=0.109），治療400 d后的OS率（86.1%vs78.5%）和PFS率（70.0%vs66.5%）接近，TPE組嚴重不良反應(yīng)發(fā)生率低，證實了在誘導(dǎo)治療中用西妥昔單抗代替5-氟尿嘧啶的可行性。

因此，在誘導(dǎo)治療中，對于無法耐受5-氟尿嘧啶毒性的患者，可用西妥昔單抗代替5-氟尿嘧啶，選擇TPE作為誘導(dǎo)治療方案。

專家意見3：對于擬行誘導(dǎo)治療的局部晚期SCCHN患者，目前的標準誘導(dǎo)方案為TPF，在無法耐受5-氟尿嘧啶毒性的患者中，TPE也是可選擇的誘導(dǎo)治療方案。

6 放療聯(lián)合抗EGFR單抗治療相關(guān)不良反應(yīng)的管理

早期預(yù)防、早期識別和及時干預(yù)是管理不良反應(yīng)的總體原則。早期預(yù)防應(yīng)在開始治療之前進行，以患者宣教和治療前評估為主，引導(dǎo)患者對不良反應(yīng)建立正確的認知和有效防護的意識。早期識別要求醫(yī)師和患者在治療過程中主動監(jiān)測相關(guān)反應(yīng)，并進行鑒別診斷，如確認則要及時干預(yù)，實施個體化治療。

6.1 痤瘡樣皮疹

研究［61-62］發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用西妥昔單抗治療后，超過80%的患者會出現(xiàn)特征性皮膚不良反應(yīng)，如痤瘡樣皮疹、甲溝炎、皮膚干燥和瘙癢、黏膜炎等。其中，痤瘡樣皮疹最為常見，發(fā)生率為60%～ 80%，大多數(shù)表現(xiàn)較輕［62］。痤瘡樣皮疹可在開始治療后2 d～ 6周內(nèi)出現(xiàn)，停止治療1個月后消退。痤瘡樣皮疹主要表現(xiàn)為紅色毛囊性丘疹和膿皰，應(yīng)注意與普通痤瘡鑒別。治療前的風(fēng)險評估包括患者是否存在任何暴露于抗EGFR治療后可能惡化的先前存在的皮膚病，如牛皮癬、粉刺、紅斑痤瘡、特應(yīng)性皮炎、嚴重干燥癥、魚鱗病和濕疹。主動干預(yù)包括：避免穿緊身鞋和衣服；避免直接暴露在陽光下；避免接觸可能導(dǎo)致皮膚干燥的產(chǎn)品（如燙水、含乙醇的化妝品）；避免胡須過長，定期剃須，事先涂抹剃須膏，之后使用潤膚劑和保濕須后水；用潔面乳和溫水卸妝；正確剪指甲等。

根據(jù)皮疹嚴重度分級進行針對性治療及調(diào)整西妥昔單抗治療劑量：①1級皮疹［＜10%體表面積（body surface area，BSA），伴或不伴瘙癢和觸痛］無需調(diào)整藥物劑量或停藥，可不予處理或局部外用紅霉素軟膏等抗生素類藥物。② 2級皮疹（10%～ 30%BSA，伴或不伴瘙癢和觸痛；或丘疹/膿皰累及范圍＞30%BSA，但癥狀輕微者）無需調(diào)整藥物劑量或停藥，可局部外用抗生素、1～ 2周中效糖皮質(zhì)激素等藥物，直到皮疹消退至1級，如病變以丘疹為主時無需全身治療，如以膿皰為主時可服用米諾環(huán)素100 mg/ d，多西環(huán)素100 mg/d，連續(xù)服藥≥4周，直至癥狀消退，膿皰皮疹消退同時皮疹消退至1級可以恢復(fù)西妥昔單抗治療。③3～ 4級皮疹（3級：丘疹/膿皰累及范圍＞30%BSA，且伴中到重度癥狀；4級：危及生命）需暫停西妥昔單抗治療，同2級皮疹進行針對性治療，待皮疹改善至2級可重新開始西妥昔單抗治療（250 mg/m2），如果皮疹再次出現(xiàn)，則相應(yīng)將西妥昔單抗劑量減量50 mg/ m2，第3次出現(xiàn)3級以上皮疹，需等待恢復(fù)至2級，西妥昔單抗劑量再減量50 mg/m2，如果皮疹仍反復(fù)出現(xiàn)，則需永久停用西妥昔單抗，推薦劑量調(diào)整方案見表2［62-64］。④ 4級皮疹需永久停用靶向治療藥物，收治入院，進行皮損處病原生物學(xué)培養(yǎng)并開始系統(tǒng)性使用抗生素±糖皮質(zhì)激素治 療［62-64］。

表2 放療聯(lián)合西妥昔單抗治療局部晚期SCCHN期間誘發(fā)丘疹膿皰型皮疹（3級）的劑量調(diào)整方案

6.2 口腔黏膜炎

口腔黏膜炎是放療相關(guān)的常見急性毒性反應(yīng)。在接受放療的頭頸癌患者中，口腔黏膜炎的發(fā)生率在80%以上［65-66］，其中在接受同期CRT的患者中發(fā)生率更高［65］。傳統(tǒng)放療技術(shù)聯(lián)合西妥昔單抗并不顯著增加口腔黏膜炎的發(fā)生率［18］，而接受調(diào)強放療時，暴露于低劑量照射的正?？谇火つし秶鷶U大，聯(lián)合抗EGFR單抗可能增加黏膜對低劑量放射線的敏感性。

放療前應(yīng)做好患者宣教工作，加強患者對CRT不良反應(yīng)的認知，指導(dǎo)其做好相關(guān)不良反應(yīng)的心理準備，在治療前和治療中做好皮膚和口腔等護理工作。建議每天檢查口腔黏膜，及時消除可引起損傷的隱患，如不合適的義齒等。多飲水或使用人工唾液保持口腔濕潤，可短期使用唇膏滋潤口唇。每天4～ 6次采用柔軟牙刷、含氟牙膏、牙線及不含乙醇的生理鹽水或堿性漱口水清潔口腔［67-68］。如裝有金屬牙，可在金屬牙和口腔黏膜之間填充保護材料以減小摩擦。

放療期間建議患者戒煙、戒酒，多飲水，避免熱性、酸性及辛辣食物［67］。金銀花飲劑有助于口腔黏膜炎的恢復(fù)，可適當服用。在藥物預(yù)防和治療方面，可選擇非甾體類抗炎藥、鋅補充劑、利多卡因漱口水、阿片類藥物、口腔黏膜保護劑、生長因子及細胞因子類藥物等，如繼發(fā)感染則應(yīng)進行局部或全身抗感染治療［69-71］。不推薦全身使用黏膜保護劑。在口腔黏膜損傷愈合前，盡量少帶義齒。如在聯(lián)合西妥昔單抗時出現(xiàn)3～ 4級口腔黏膜炎，需暫停西妥昔單抗治療直至黏膜反應(yīng)降至2級或以下［72］，必要時暫停放療。

6.3 放射性皮炎

放射性皮炎是放療過程中常見的皮膚不良反應(yīng)。與單純放療或CRT相比，放療聯(lián)合西妥昔單抗相關(guān)皮炎出現(xiàn)時間更早、程度更嚴重，一般在治療開始后1～ 2周內(nèi)出現(xiàn)，并在治療結(jié)束后1～ 2周內(nèi)消退［73］。鑒于西妥昔單抗聯(lián)合放療相關(guān)皮炎與放療/CRT相關(guān)皮炎有所差別，一項歐洲專家共識對放療聯(lián)合西妥昔單抗相關(guān)皮炎提出了分級和管理意見（表3）［73］。

表3 基于歐洲專家共識的放療聯(lián)合西妥昔單抗相關(guān)放射性皮炎的分級管理建議

專家意見4：根據(jù)放療聯(lián)合西妥昔單抗相關(guān)不良反應(yīng)進行分級管理，1～ 2級經(jīng)積極對癥處理后可繼續(xù)治療，3～ 4級需暫停西妥昔單抗治療直至不良反應(yīng)降至2級以下，必要時暫停放療。

7 展望

7.1 免疫檢查點抑制劑

近年來，多種針對程序性死亡［蛋白］-1（programmed death-1，PD-1）/程序性死亡［蛋白］配體-1（programmed death ligand-1，PDL1）的免疫檢查點抑制劑在復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移SCCHN中的療效已經(jīng)獲得肯定［74-75］，而在CRT或根治性放療中加用免疫檢查點抑制劑能否為局部晚期SCCHN患者帶來獲益成為近年來的研究熱點之一。遺憾的是，已公布的兩項免疫檢查點抑制劑聯(lián)合CRT的Ⅲ期臨床研究（JAVELIN H&N-100［76］和KEYNOTE-412［77］）均未達到研究的主要終點。KEYNOTE-412研究［77］顯示，帕博利珠單抗聯(lián)合CRT與安慰劑聯(lián)合CRT的2年無事件生存率（主要終點）分別為63.2%和56.2%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（HR=0.83，95% CI：0.68～ 1.03，P=0.043，未達到優(yōu)效性閾值）。此外，有研究在根治性放療中同步西妥昔單抗和PD-1/PD-L1單抗治療，期望能為局部晚期SCCHN患者，尤其是為不能耐受標準劑量順鉑的患者提供一種低毒、有效的選擇，然而前期的探索結(jié)果令人失望。Ⅲ期GORTEC-REACH研究［78］針對不適合鉑類藥物治療的局部晚期SCCHN患者隊列，在西妥昔單抗+放療的基礎(chǔ)上聯(lián)合PD-L1單抗阿維魯單抗，發(fā)現(xiàn)未顯著提高患者的2年P(guān)FS率（P=0.15）（主要研究終點），且在LRC、遠處轉(zhuǎn)移方面也無優(yōu)勢，而在適合鉑類藥物治療的隊列中，放療+西妥昔單抗+阿維魯單抗的方案因中期分析達到無效終點而提前終止。DUCRO研究［79］是一項開放標簽、多中心的單臂Ⅰ/Ⅱ期研究，在PD-L1聯(lián)合陽性評分（combined positive score，CPS）＞1的局部晚期SCCHN中評估了抗PD-L1單抗德瓦魯單抗聯(lián)合放療和西妥昔單抗方案的療效，主要終點是2年P(guān)FS率，但研究因為監(jiān)管問題提前終止。前期公布的數(shù)據(jù)顯示，在中位隨訪11.5個月時，入組患者（6/9）的1和2年P(guān)FS率分別為77.7%和58.3%，但研究樣本量太小，該方案的有效性尚需進一步考證［80］。因此，目前在局部晚期SCCHN根治性放療同步采用抗EGFR單抗+PD-1/PD-L1單抗的價值仍不明確。

此外，也有Ⅰb期研究［81］探索在西妥昔單抗聯(lián)合放療方案中加入細胞毒性T淋巴細胞相關(guān)抗原4（cytotoxic T lymphocyte associated antigen-4，CTLA-4）抑制劑伊匹木單抗對Ⅲ～ ⅣB期SCCHN的毒性和最佳聯(lián)合劑量，初步證實了在西妥昔單抗聯(lián)合放療的基礎(chǔ)上加用伊匹木單抗的安全性，有待后續(xù)的Ⅱ期研究結(jié)果。

7.2 放療增敏劑

除西妥昔單抗外，另一種在Ⅲ期臨床試驗中證實有效的放療增敏藥物是尼莫拉唑（nimorazole）。尼莫拉唑是一種可靶向乏氧腫瘤細胞的放療增敏藥物。來自丹麥的一項Ⅲ期研究［82］表明，尼莫拉唑聯(lián)合放療可顯著提高聲門上型喉癌和口咽癌患者的LRC率。目前尼莫拉唑僅在丹麥獲批。此外，xevinapant是一種口服的抗凋亡蛋白抑制劑，具有良好的放療增敏效果，曾獲美國FDA突破性療法認定，用于與標準化療及放療方案聯(lián)合治療初治無法切除的局部晚期SCCHN，在Ⅱ期隨機研究［83］中，xevinapant聯(lián)合標準CRT顯示出更優(yōu)的療效，目前Ⅲ期TrilynX研究［84］正在開展，期待未來xevinapant與抗EGFR單抗聯(lián)合應(yīng)用于放療增敏的臨床實踐。

8 結(jié)語

以標準劑量順鉑為基礎(chǔ)的同期CRT是局部晚期SCCHN患者的標準非手術(shù)治療模式。但也應(yīng)注意CRT的毒性和耐受性。與單純放療相比，西妥昔單抗聯(lián)合放療可顯著提高局部晚期SCCHN患者的生存率。本共識建議，對于無法耐受標準劑量順鉑的患者，可選擇放療聯(lián)合西妥昔單抗的方案。對于有縮瘤、降期或器官功能保留需求、擬行誘導(dǎo)治療的患者，標準誘導(dǎo)治療方案為TPF，對于不能耐受TPF毒性的患者，可用西妥昔單抗替代5-氟尿嘧啶，采用TPE方案?？紤]到順鉑的累積毒性，在使用含順鉑誘導(dǎo)治療后，不推薦再使用標準劑量順鉑的同期化療方案，誘導(dǎo)治療后腫瘤退縮良好的，后續(xù)可選擇單純放療或放療聯(lián)合西妥昔單抗治療。對于放療聯(lián)合西妥昔單抗的相關(guān)不良反應(yīng)，可以通過治療前預(yù)防、治療過程中早期識別和及時干預(yù)進行全面、分級管理。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

《抗EGFR單抗治療局部晚期頭頸部鱗狀細胞癌臨床共識（2023年版）》 專家組

顧 問：

李寶生 山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院

組 長：

胡超蘇 復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院

副組長：

郭 曄 同濟大學(xué)附屬東方醫(yī)院

陳曉鐘 浙江省腫瘤醫(yī)院

林少俊 福建省腫瘤醫(yī)院

易俊林 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院

執(zhí)筆人：

許婷婷 復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院

編 委（以姓名漢語拼音字母為序）：

白春梅 北京協(xié)和醫(yī)院

董 頻 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一人民醫(yī)院

馮 梅 四川省第三人民醫(yī)院

高 勁 中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院

韓 非 中山大學(xué)腫瘤防治中心

韓亞騫 湖南省腫瘤醫(yī)院

何 俠 江蘇省腫瘤醫(yī)院

胡廣原 華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬同濟醫(yī)院

李 光 中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院

陸雪官 復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院

任國欣 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院

石 梅 空軍軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院

孫 艷 北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院

陶 磊 復(fù)旦大學(xué)附屬眼耳鼻喉科醫(yī)院

王佩國 天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院

王孝深 復(fù)旦大學(xué)附屬眼耳鼻喉科醫(yī)院

楊坤禹 華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院

張欣欣 解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心

朱國培 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院

朱小東 廣西醫(yī)科大學(xué)附屬武鳴醫(yī)院、廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院