華金根，彭雙福，危萃萍，孔令玲，鄧輝，李勝旭

肝硬化屬于臨床消化內(nèi)科常見疾病，以肝臟彌漫性、纖維性病變?yōu)橹饕卣?。隨著機(jī)體肝硬化程度的不斷增加，病變部位繼發(fā)食管靜脈曲張、門靜脈高壓性胃病等均可能誘發(fā)急性上消化道出血(AUGIB)，加劇肝臟功能損傷[1]。目前，內(nèi)鏡手術(shù)、三腔二囊管壓迫止血、外科手術(shù)及藥物是AUGIB主要治療手段，其中內(nèi)鏡手術(shù)、外科手術(shù)及壓迫止血對(duì)醫(yī)師臨床經(jīng)驗(yàn)要求較高，且并發(fā)癥較多，預(yù)后不良的可能性較大；藥物治療能夠針對(duì)AUGIB具體病機(jī)，利用藥物的血管收縮、擴(kuò)張作用控制局部出血。奧曲肽、生長抑素均為t1/2較長的止血藥物，兩者藥理機(jī)制類似，主要通過抑制腎素—血管緊張素—醛固酮系統(tǒng)來調(diào)節(jié)肝臟門靜脈壓力，阻止血管破裂,在此基礎(chǔ)上聯(lián)合凝血酶可加速血小板聚集、促進(jìn)凝血塊形成[2-3]。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，從根源上控制該病發(fā)展的關(guān)鍵不僅是控制出血，而在于阻止火氣上行，調(diào)和氣血，臨床傾向于采取中西醫(yī)結(jié)合治療以強(qiáng)化療效。研究指出，在以上藥物治療基礎(chǔ)上采用茯苓、當(dāng)歸、黃芪等健脾止血的中藥進(jìn)行治療，能夠彌補(bǔ)單行西藥治療在調(diào)和氣血、健脾養(yǎng)胃方面的不足，并可改善患者微循環(huán)[4]?；谝陨险f法，現(xiàn)觀察健脾止血湯聯(lián)合三聯(lián)西藥(生長抑素、奧曲肽、血凝酶)治療肝硬化并AUGIB的療效，旨在為臨床肝硬化并AUGIB的中西醫(yī)結(jié)合治療提供參考，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2021年2—12月于鷹潭市中醫(yī)院進(jìn)行治療的肝硬化并AUGIB患者60例作為研究對(duì)象，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組(n=30)與觀察組(n=30)。對(duì)照組：男15例，女15例；年齡為34～70(55.61±6.45)歲；病程為23～56(42.50±6.82)h；出血量為583～2 153(1 634.88±254.35)ml。觀察組：男13例，女17例；年齡為34～69(53.21±6.78)歲；病程為23～57(43.21±6.78)h；出血量為583～2 158(1 630.89±256.41)ml。2組性別、年齡、病程、出血量比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。患者及其家屬已知曉本研究目的、流程并簽署知情同意書。本研究經(jīng)鷹潭市中醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

1.2 病例選擇標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：滿足《肝硬化門靜脈高壓食管胃靜脈曲張出血的防治指南》[5]中的肝硬化并AUGIB的診斷標(biāo)準(zhǔn)，體格檢查可見黑便，伴血紅蛋白(Hb)下降。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并血液系統(tǒng)疾病、嚴(yán)重器質(zhì)性病變者；(2)合并肝腎功能綜合征者；(3)近期有內(nèi)窺鏡或肝臟手術(shù)治療史者。

1.3 治療方法 2組入院后均行個(gè)體化輸血等治療，必要時(shí)采取手術(shù)或內(nèi)鏡治療以緩解急性病變。

1.3.1 對(duì)照組：對(duì)照組采用生長抑素(深圳瀚宇藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H20044100)、注射用醋酸奧曲肽(江蘇奧賽康藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H20090291，規(guī)格：0.1 mg)、蛇毒血凝酶注射液[兆科藥業(yè)(合肥)有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H20060895，規(guī)格：1 ml∶1 U]三聯(lián)治療。(1)生長抑素：首次給藥0.25 mg，靜脈推注；后續(xù)給藥量為2.5 mg/次，將藥品溶入0.9%氯化鈉溶液250 ml中靜脈滴注，止血后維持靜脈滴注24 h。(2)奧曲肽：首次給藥100 μg，靜脈推注；后續(xù)給藥量為25 μg/h，持續(xù)靜脈滴注24 h。待患者出血量降至合理范圍后，再維持治療3 d。(3)蛇毒血凝酶：立即予以0.25～0.50 U靜脈注射，同時(shí)給予1 U肌肉注射，后1次/d靜脈注射1 U，維持3 d。同時(shí)，取3 mg溶于5%葡萄糖注射液60 ml中，以6 ml/h的速度持續(xù)靜脈泵入，根據(jù)患者耐受度及出血控制效果合理調(diào)節(jié)滴速；待患者出血停止后繼續(xù)維持用藥72 h以防二次出血。治療7 d后觀察療效。

1.3.2 觀察組：觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)合健脾止血湯：三七粉、炙甘草各6 g，大黃炭9 g，當(dāng)歸、地榆、茜草、血余炭、茯苓各12 g，金櫻子、制何首烏、黨參、白術(shù)各15 g，益母草、黃芪各30 g。加水煎煮2次，取汁300 ml作為1劑，分早晚服用，持續(xù)服用7 d。治療7 d后觀察療效。

1.4 觀察指標(biāo)與方法 (1)止血時(shí)間與住院時(shí)間：滿足以下4項(xiàng)，即無嘔血或頻繁黑便、Hb、紅細(xì)胞計(jì)數(shù)(RBC)及血細(xì)胞比容(PCV)無繼續(xù)下降、脈搏為60～100次/min、血壓為90/60 mmHg，即為出血停止。(2)門靜脈內(nèi)徑、血流量：分別于治療前1 d、治療7 d后采用美國GE公司生產(chǎn)的LOGIQ E9型彩色多普勒超聲檢測儀檢測門靜脈內(nèi)徑及血流量。(3)再出血率。(4)不良反應(yīng)總發(fā)生率。

1.5 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 療效評(píng)估參考《肝硬化門靜脈高壓食管胃靜脈曲張出血的防治指南》[5]，其中患者臨床癥狀消失，體征趨于穩(wěn)定，潛血實(shí)驗(yàn)陰性，Hb、RBC及PCV無繼續(xù)下降為顯效；患者臨床癥狀改善，生命體征鮮有波動(dòng)，隱血試驗(yàn)陰性，Hb、RBC及PCV無繼續(xù)下降為有效；患者臨床癥狀無變化，生命體征異常，隱血試驗(yàn)陽性，Hb、RBC及PCV繼續(xù)下降為無效?？傆行?(顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。

2 結(jié) 果

2.1 臨床療效比較 對(duì)照組顯效10例(33.33%)，有效12例(40.00%)，無效8例(26.67%)，總有效率為73.33%。觀察組顯效13例(43.33%)，有效15例(50.00%)，無效2例(6.67%)，總有效率為93.33%。觀察組治療總有效率高于對(duì)照組(χ2=4.320，P=0.038)。

2.2 止血時(shí)間、住院時(shí)間比較 觀察組止血時(shí)間、住院時(shí)間短于對(duì)照組(P<0.05)，見表1。

表1 對(duì)照組與觀察組止血時(shí)間、住院時(shí)間比較

2.3 門靜脈內(nèi)徑、血流量比較 2組治療前門靜脈內(nèi)徑、門靜脈血流量比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療7 d后，2組門靜脈內(nèi)徑、門靜脈血流量較治療前減小，且觀察組小于對(duì)照組(P<0.01)，見表2。

表2 對(duì)照組與觀察組治療前后門靜脈內(nèi)徑及血流量比較

2.4 再出血率、不良反應(yīng)總發(fā)生率比較 對(duì)照組再出血8例，再出血率為26.67%；觀察組再出血1例，再出血率為3.33%，觀察組再出血率低于對(duì)照組(χ2=4.706，P=0.030)。2組不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=1.000)，見表3。

表3 對(duì)照組與觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率比較 [例(%)]

3 討 論

AUGIB是肝硬化常見并發(fā)癥，AUGIB的形成會(huì)導(dǎo)致機(jī)體血小板功能受損，此階段出現(xiàn)的門靜脈高壓會(huì)加劇食管胃底靜脈曲張程度，導(dǎo)致血管破裂出血，病情進(jìn)展較快。外科手術(shù)、內(nèi)科藥物均為臨床控制AUGIB進(jìn)展的主要手段，且隨著中西醫(yī)結(jié)合治療觀念在臨床的不斷深入，AUGIB治療過程中常加入針對(duì)性中藥，并與西藥聯(lián)合發(fā)揮協(xié)同作用。

3.1 對(duì)門靜脈高壓狀態(tài)的影響 門靜脈高壓是推動(dòng)AUGIB發(fā)展的重要因素，肝硬化病情發(fā)展期間肝細(xì)胞受損、肝內(nèi)纖維組織增生、細(xì)胞結(jié)節(jié)形成等病理性變化均會(huì)阻礙門靜脈血液回流，最終促使門靜脈血管在高壓狀態(tài)下破裂[6]。中醫(yī)認(rèn)為，以上微循環(huán)的異常變化起病于肝脾，肝為聚血之處，肝之疏泄關(guān)系到氣機(jī)升發(fā)，而肝中惡血不去，新血難以生成，故應(yīng)以“活血化瘀”為治療重點(diǎn)[7]。健脾止血湯方中當(dāng)歸、茯苓、白術(shù)等多味藥物均屬于活血行血之要藥，主要通過刺激冠狀動(dòng)脈凝血因子來改善機(jī)體血液循環(huán)，同時(shí)減輕機(jī)體氧化應(yīng)激損傷。方中黃芪作為君藥，能夠發(fā)揮健脾利氣、除濕消腫、解毒散結(jié)之效，對(duì)肝臟門靜脈及脾靜脈中血管層粘連蛋白、Ⅲ型膠原活性進(jìn)行抑制，阻止血管層粘連蛋白在肝竇內(nèi)皮細(xì)胞間隙沉積而加劇肝纖維化，同時(shí)延緩Ⅲ型膠原合成速度，避免以上有形成分破壞肝臟微循環(huán)，從而促進(jìn)門靜脈、脾靜脈血液回流，恢復(fù)肝臟正常的血流灌注[8]。

本研究結(jié)果顯示，與聯(lián)合健脾止血湯治療的觀察組相比，對(duì)照組治療后的門靜脈內(nèi)徑、門靜脈血流量較小，提示西藥聯(lián)合健脾止血湯在肝硬化并AUGIB患者肝臟血流動(dòng)力學(xué)改善方面的作用較明顯。在健脾止血湯方中，多味藥物阻止門靜脈及脾靜脈中有形成分沉積、減輕肝臟氧化應(yīng)激反應(yīng)、延緩肝纖維化進(jìn)程，使患者門靜脈血流阻力得以減小，與門靜脈關(guān)聯(lián)的腸系膜上靜脈等血管內(nèi)部血液循環(huán)得以改善，繼而促進(jìn)肝臟血液回流。運(yùn)用健脾止血湯破血、行血的同時(shí)對(duì)血液循環(huán)進(jìn)行合理調(diào)控，有助于化除凝結(jié)于肝絡(luò)的惡血，促進(jìn)新血回流。同時(shí)，借助生長抑素、奧曲肽等藥物抑制胰島相關(guān)激素、胃蛋白酶等激素以及擴(kuò)血管物質(zhì)分泌，減少肝臟動(dòng)脈血流量、降低肝內(nèi)血管阻力，加以凝血酶活化出血部位凝血因子、加快血小板聚集，可有效“止血不留瘀”，借助健脾止血湯對(duì)肝臟血流動(dòng)力學(xué)的調(diào)節(jié)、改善作用來增強(qiáng)患者血流灌注的穩(wěn)定性，阻止門靜脈因回流受阻而形成高壓。

3.2 對(duì)臨床指標(biāo)及療效的影響 本研究結(jié)果顯示，與對(duì)照組比較，觀察組治療總有效率更高，且止血時(shí)間、住院時(shí)間更短，提示這一聯(lián)合療法在肝硬化并AUGIB治療中應(yīng)用價(jià)值較高。既往臨床常采用的三聯(lián)西藥療法雖能夠利用凝血酶、生長抑素及奧曲肽等藥物的選擇性激素抑制、促血小板聚集功能來增強(qiáng)肝臟血液凝固能力，但AUGIB患者起病后所形成的門靜脈高壓不僅會(huì)影響肝臟血流動(dòng)力學(xué)，還可能累及內(nèi)臟神經(jīng)代謝、微循環(huán)系統(tǒng)，導(dǎo)致脾胃功能減退，進(jìn)而加大病情控制難度，或因微循環(huán)改善效果不足而難以穩(wěn)定肝臟門靜脈壓力。以上病理性變化的原因被認(rèn)為與“火盛、氣傷”有關(guān)，針對(duì)以上病機(jī)進(jìn)行針對(duì)性化除或能進(jìn)一步穩(wěn)固療效[9]。在三聯(lián)西藥協(xié)同下調(diào)擴(kuò)血管受體表達(dá)、調(diào)節(jié)細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)、抗肝臟損傷作用的基礎(chǔ)上聯(lián)合健脾止血湯，可進(jìn)一步祛除肝臟血流灌注中有形成分，活血化瘀，行氣散結(jié)，調(diào)節(jié)肝腎相關(guān)經(jīng)絡(luò)的氣血液循環(huán)，改善肝臟微循環(huán)，進(jìn)而確保肝臟能夠維持氣之生發(fā)、血之貯藏調(diào)節(jié)。黨參、當(dāng)歸、茯苓等可促進(jìn)肝臟新生血液回流，及時(shí)補(bǔ)足陽氣，加以益母草、當(dāng)歸配伍發(fā)揮引血下行、阻止風(fēng)火上擾等作用，可加快肝臟及相關(guān)器官功能恢復(fù)速度，縮短患者康復(fù)進(jìn)程[10]。

3.3 對(duì)安全性的影響 本研究中，觀察組再出血率較對(duì)照組低，2組不良反應(yīng)總發(fā)生率比較無明顯差異，提示聯(lián)合治療較能夠改善肝硬化并AUGIB患者預(yù)后。與單行西藥治療相比，聯(lián)合健脾止血湯較能夠考慮到微循環(huán)紊亂對(duì)肝硬化并AUGIB病情控制效果的影響，解除局部門靜脈高壓、促進(jìn)靜脈血液回流的同時(shí)阻止惡血凝結(jié)于肝，凈化血液環(huán)境，使得營養(yǎng)物質(zhì)在肝臟血管中得以順利完成代謝、交換活動(dòng)，降低再出血率，而中藥配伍調(diào)節(jié)整體氣機(jī)、維持微循環(huán)穩(wěn)定性的作用或是保證治療安全性的主要原因。

綜上所述，對(duì)肝硬化并AUGIB患者應(yīng)用健脾止血湯聯(lián)合三聯(lián)西藥治療可取得顯著療效，可改善其肝臟血流動(dòng)力學(xué)，縮短其治療時(shí)間，降低再出血率，保證治療安全性。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突。