張繼榮，羅佳，唐靜怡

肺癌在全球致死癌癥中位居首位，據(jù)流行病學(xué)統(tǒng)計(jì)，全球每年因肺癌死亡的病例約有180萬[1]。我國是人口大國，受吸煙、環(huán)境污染、不健康飲食等因素的影響，我國肺癌患病率始終居高不下，在全球肺癌患者中約占1/3，目前已成為社會公共衛(wèi)生問題。根據(jù)細(xì)胞類型可將肺癌分為小細(xì)胞肺癌、非小細(xì)胞肺癌，后者更為常見，占比高達(dá)80%～85%。外科手術(shù)是臨床治療早期非小細(xì)胞肺癌的有效手段，尤其是Ⅰ期患者能夠治愈。據(jù)調(diào)查，Ⅰ期非小細(xì)胞肺癌患者術(shù)后5年生存率超過70%[2]。然而，多數(shù)非小細(xì)胞肺癌患者早期癥狀不明顯，待發(fā)現(xiàn)時(shí)病情已發(fā)展至晚期，此時(shí)手術(shù)切除的意義較小，為延長患者的生命周期，患者多采用化療方法來延緩病情進(jìn)展。相關(guān)研究表明，化療對延長晚期肺癌患者的生存周期有限，大部分患者延長時(shí)間不足2年，且晚期肺癌患者身體素質(zhì)極差，對高強(qiáng)度化療耐受能力有限[3]。免疫療法是臨床治療惡性腫瘤的新型手段，其應(yīng)用效果已逐漸被學(xué)術(shù)界認(rèn)可?，F(xiàn)觀察信迪利單抗聯(lián)合白蛋白結(jié)合型紫杉醇治療晚期非小細(xì)胞肺癌的效果及其對免疫功能的影響，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 回顧性選取2018年5月—2020年5月湖南省腫瘤醫(yī)院收治的80例晚期非小細(xì)胞肺癌患者作為研究對象，其中腺癌34例，鱗癌28例，腺鱗癌18例。根據(jù)治療方案分為對照組和試驗(yàn)組，各40例。對照組中男23例，女17例；年齡41～69(54.4±13.2)歲；病程1～5(2.7±1.4)年；TNM分期：Ⅲ期22例，Ⅳ期18例。試驗(yàn)組中男24例，女16例；年齡40～70(54.9±13.6)歲；病程1～6(3.2±1.6)年；TNM分期：Ⅲ期23例，Ⅳ期17例。2組臨床資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 病例選擇標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合《NCCN非小細(xì)胞肺癌診治指南》中的晚期非小細(xì)胞肺癌相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)經(jīng)影像學(xué)檢查、生化及病理學(xué)檢查確診為晚期非小細(xì)胞肺癌；(3)功能狀態(tài)(KPS)評分≥60分；(4)預(yù)計(jì)生存時(shí)間>3個(gè)月；(5)TNM分期為Ⅲ～Ⅳ期；(6)患者對本研究知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)小細(xì)胞肺癌者；(2)合并嚴(yán)重器質(zhì)性疾病如腎衰竭者；(3)合并腹腔積液、胸腔積液等疾病者；(4)合并其他癌性疾病者；(5)合并嚴(yán)重感染性疾病如顱內(nèi)感染等者；(6)合并自身免疫性疾病、精神疾病者；(7)臨床依從性較差者；(8)既往接受過靶向藥物治療者。

1.3 治療方法 對照組患者接受白蛋白結(jié)合型紫杉醇治療，即予以175 mg/m2注射用白蛋白結(jié)合型紫杉醇(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H20183378，規(guī)格：100 mg)靜脈滴注，每3周給藥1次。試驗(yàn)組患者接受信迪利單抗聯(lián)合白蛋白結(jié)合型紫杉醇治療，即在化療第1天，予以200 mg信迪利單抗注射液[信達(dá)生物制藥(蘇州)有限公司生產(chǎn),國藥準(zhǔn)字S20180016，規(guī)格：10 ml/100 mg]靜脈滴注；第2天予以注射用白蛋白結(jié)合型紫杉醇，用法用量同對照組，上述方案每3周進(jìn)行1次。2組均連續(xù)治療12周。

1.4 觀察指標(biāo)與方法 (1)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)：分別在患者治療前、治療12周后抽取其空腹肘靜脈血，采用流式細(xì)胞儀(BD FACSCanto Ⅱ型號)檢測T淋巴細(xì)胞亞群，包括CD3+、CD4+、CD8+，并計(jì)算CD4+/CD8+；采用全自動酶標(biāo)儀(ELx800型號)測定患者腫瘤標(biāo)志物，包括癌胚抗原(CEA)、血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、轉(zhuǎn)化生長因子β1(TGF-β1)。(2)不良反應(yīng)：統(tǒng)計(jì)2組患者治療期間腹瀉、乏力、咯血、高血壓、蛋白尿、口腔黏膜炎、皮膚毒性反應(yīng)發(fā)生情況。

1.5 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 參照實(shí)體瘤免疫相關(guān)療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(irRECIST)評估非小細(xì)胞肺癌患者的治療效果，完全緩解(CR)：治療12周內(nèi)，患者病灶完全消失，且無新病灶出現(xiàn)；部分緩解(PR)：治療12周內(nèi)，患者腫瘤負(fù)荷較基線減少50%以上；穩(wěn)定(SD)：治療12周內(nèi)，患者腫瘤負(fù)荷較基線減少50%及以下，或腫瘤負(fù)荷增加了不到25%；進(jìn)展(PD)：治療12周內(nèi)，患者腫瘤負(fù)荷較基線增加25%以上，或有新病灶出現(xiàn)。CR率、PR率、SD率之和為治療總有效率。

2 結(jié) 果

2.1 治療效果比較 對照組中CR 0例、PR 9例(22.50%)、SD 17例(42.50%)、PD 14例(35.00%)，總有效率為65.00%(26/40)；試驗(yàn)組中CR 0例、PR 18例(45.00%)、SD 16例(40.00%)、PD 6例(15.00%)，總有效率為85.00%(34/40)。故試驗(yàn)組治療總有效率高于對照組(χ2=4.267，P=0.039)。

2.2 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較 治療前，2組CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+及CEA、VEGF、TGF-β1水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療12周后，試驗(yàn)組CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+均高于本組治療前，2組CEA、VEGF、TGF-β1水平低于本組治療前，且試驗(yàn)組CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+高于對照組，CEA、VEGF、TGF-β1水平低于對照組(P<0.05),見表1。

表1 對照組與試驗(yàn)組治療前后實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較

2.3 不良反應(yīng)比較 2組治療期間腹瀉、乏力、咯血、高血壓、蛋白尿、口腔黏膜炎、皮膚毒性反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表2。

表2 對照組與試驗(yàn)組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率比較 [例(%)]

3 討 論

隨著現(xiàn)代診療技術(shù)的進(jìn)步，癌性疾病的治療取得了重大突破，致使惡性腫瘤病死率降低，然而非小細(xì)胞肺癌仍是導(dǎo)致人們死亡的主要癌癥之一?；熓侵委熗砥趷盒阅[瘤的主要手段之一，白蛋白結(jié)合型紫杉醇為新一代紫杉醇藥物，其是用白蛋白納米技術(shù)制造出的一種化療藥物，其將納米作為載體，不僅能夠確保藥物快速送達(dá)病灶組織，增加紫杉醇對癌細(xì)胞的殺傷能力，還能延長藥物在病灶上的停留時(shí)間，提高藥物生物利用度[4]。此外，相較于普通紫杉醇，白蛋白結(jié)合型紫杉醇能降低過敏反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，其引起的神經(jīng)毒性反應(yīng)、骨髓抑制反應(yīng)發(fā)生率降低。但受病情、不良反應(yīng)、機(jī)體耐受力等多因素影響，晚期非小細(xì)胞肺癌患者經(jīng)化療治療常難以取得理想的治療效果，特別是機(jī)體免疫功能異常，會嚴(yán)重影響化療藥物的抗腫瘤效應(yīng)。如何提高晚期非小細(xì)胞肺癌患者免疫功能、延緩癌細(xì)胞擴(kuò)散速度成為當(dāng)代醫(yī)師亟待解決的問題。

隨著醫(yī)療技術(shù)的進(jìn)步，廣大學(xué)者對惡性腫瘤的病因展開深入研究，提出了基因致癌理論，并研發(fā)了高端生物技術(shù)—腫瘤免疫治療技術(shù)，為抗癌治療開辟了新的研究方向[5]。信迪利單抗是我國自主研發(fā)的程序性死亡受體1(PD-1)抑制劑，何斯怡等[2]采用信迪利單抗聯(lián)合化療(白蛋白結(jié)合型紫杉醇)治療35例非小細(xì)胞肺癌(研究組)，將35例單純采用白蛋白結(jié)合型紫杉醇治療的患者(對照組)作為臨床對照，結(jié)果顯示，研究組疾病控制率達(dá)到85.71%，明顯高于對照組的45.71%，證實(shí)了信迪利單抗聯(lián)合白蛋白結(jié)合型紫杉醇抗癌的有效性。本研究結(jié)果顯示，試驗(yàn)組治療后總有效率達(dá)到85.00%，CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+明顯升高，且高于對照組，進(jìn)一步證實(shí)了信迪利單抗聯(lián)合白蛋白結(jié)合型紫杉醇治療晚期非小細(xì)胞肺癌的有效性，并可增強(qiáng)機(jī)體免疫力，分析原因?yàn)椋盒诺侠麊慰鼓芘c機(jī)體T細(xì)胞表面的PD-1進(jìn)行特異性結(jié)合，阻斷PD-1與腫瘤內(nèi)PD-L1的結(jié)合，從而增強(qiáng)T淋巴細(xì)胞活性，使受損的腫瘤免疫監(jiān)測機(jī)制逐漸修復(fù)，強(qiáng)化腫瘤免疫應(yīng)答能力，進(jìn)而提高抗腫瘤效果[6]。

腫瘤標(biāo)志物是臨床診斷惡性腫瘤病情、判斷預(yù)后的重要指標(biāo)[7]。其中，CEA為多糖蛋白復(fù)合物，廣泛存在于直腸、結(jié)腸癌組織及胚胎腸黏膜上。醫(yī)學(xué)界將5 μg/L作為CEA的臨界值，在肺癌診斷中，CEA陽性率為40%～80%，病理類型、腫瘤分期不同，CEA表達(dá)水平也不同，臨床常將其作為評估肺癌進(jìn)展及預(yù)后的輔助指標(biāo)[8]。VEGF是具有高度特異性的促血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子，其對血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖具有促進(jìn)作用，且能維持血管的通透性，對新生血管生成具有重要作用；此外，VEGF也是免疫抑制因子，隨著惡性腫瘤病情進(jìn)展，VEGF釋放量增加，機(jī)體會發(fā)生免疫逃逸，進(jìn)而加重血管異常分化[9-10]。TGF-β1多由實(shí)質(zhì)細(xì)胞生成，可存在于所有組織中，在正常情況下，其以無活性的前提復(fù)合物的形式廣泛存在于肺、腎、骨等組織內(nèi)，對細(xì)胞分化、增殖具有調(diào)節(jié)作用。當(dāng)機(jī)體出現(xiàn)癌性細(xì)胞后，TGF-β1被激活并通過TRF發(fā)揮生物學(xué)作用，已有研究證實(shí)其在原發(fā)性腎癌、肝癌等多種惡性腫瘤患者中呈高表達(dá)，且其對腫瘤轉(zhuǎn)移具有潛在的誘導(dǎo)作用，不僅會直接激活VEGF，生成新的血管，而且可提高纖維蛋白酶等活性，加快基質(zhì)降解速度，誘導(dǎo)癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移[11]。本研究結(jié)果顯示，2組治療12周后CEA、VEGF、TGF-β1水平明顯下降，試驗(yàn)組各指標(biāo)低于對照組，證實(shí)了信迪利單抗聯(lián)合白蛋白結(jié)合型紫杉醇治療晚期非小細(xì)胞肺癌可更有效地改善腫瘤標(biāo)志物表達(dá)，延緩病情進(jìn)展，這主要是因?yàn)樾诺侠麊慰箍赏ㄟ^調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能來改善腫瘤微環(huán)境，抑制相關(guān)腫瘤標(biāo)志物生成?；熕幬飼Χ嘞到y(tǒng)造成損傷，引發(fā)一系列不良反應(yīng)，進(jìn)而增加患者的生理痛苦，還會加重患者心理反應(yīng)，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。因此，信迪利單抗是否會加重藥物不良反應(yīng)也成為腫瘤科醫(yī)師關(guān)注的重點(diǎn)。大型多中心研究表明，癌癥患者在化療基礎(chǔ)上使用信迪利單抗后無新增不良反應(yīng)出現(xiàn)，其引起的不良反應(yīng)以胃腸道反應(yīng)、血液學(xué)毒性反應(yīng)為主，且癥狀較輕微，多為1～2級。本研究結(jié)果顯示，2組各不良反應(yīng)發(fā)生率比較無明顯差異，且以1～2級為主，尚能控制，對患者的損傷程度相對較低，且患者經(jīng)對癥處理后各癥狀均明顯緩解，證實(shí)加用信迪利單抗并不會增加不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，具有一定的安全性。但本研究樣本量有限、研究時(shí)間較短，未能追蹤患者的總體生存時(shí)間及遠(yuǎn)期預(yù)后，未來將以此為方向展開研究。

綜上所述，信迪利單抗聯(lián)合白蛋白結(jié)合型紫杉醇治療晚期非小細(xì)胞肺癌的效果優(yōu)于白蛋白結(jié)合型紫杉醇單一治療，其更有效地提高機(jī)體免疫力，降低腫瘤標(biāo)志物水平，延緩疾病進(jìn)展，且具有一定的安全性。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突。