吳昕煜，黃香

南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤科，江蘇 南京 210029

乳腺癌是全球女性發(fā)病率最高的惡性腫瘤，近年來我國的乳腺癌發(fā)病率一直居高不下［1］。在所有乳腺癌患者中，3%～8%的患者在首次診斷時(shí)即已出現(xiàn)轉(zhuǎn)移，而約30%的初診早期乳腺癌患者亦終將經(jīng)歷疾病進(jìn)程而出現(xiàn)復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移。近年來盡管晚期乳腺癌的治療取得了一些進(jìn)展，但轉(zhuǎn)移性乳腺癌仍然是難以治愈的，其5年生存率僅為27%［2-3］。

對(duì)于晚期乳腺癌患者，我們的治療目的是延長患者的生存時(shí)間，改善患者的生活質(zhì)量?；熓寝D(zhuǎn)移性乳腺癌患者的主要治療手段，尤其對(duì)于人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）陰性乳腺癌，包括晚期三陰性乳腺癌（triple negative breast cancer，TNBC）、內(nèi)分泌治療耐藥的激素受體（hormone receptor，HR）陽性乳腺癌［4］，化療仍然起著中流砥柱的作用［3，5］。蒽環(huán)類和紫杉類藥物是乳腺癌化療的兩大基石藥物，但對(duì)于蒽環(huán)及紫杉類藥物治療失敗的晚期乳腺癌患者，目前并無標(biāo)準(zhǔn)治療方案。傳統(tǒng)的化療藥物長春瑞濱、吉西他濱、卡培他濱均為可選策略，但療效有限，且通常伴隨嚴(yán)重的骨髓抑制、手足綜合征等不良反應(yīng)，亟需更有效、更安全的新型化療藥物用于轉(zhuǎn)移性乳腺癌的后續(xù)治療，為晚期患者帶來生存獲益［5］。

艾立布林是一種新型微管動(dòng)力抑制劑，其為軟海綿素B 的合成類似物，通過與微管末端的高親和力結(jié)合，引起不可逆的有絲分裂堵塞，導(dǎo)致細(xì)胞死亡［6］。艾立布林雖為微管抑制劑，但其作用機(jī)制與傳統(tǒng)的微管抑制劑紫杉烷類不同，這使得艾立布林對(duì)于紫杉類藥物耐藥的患者依然有效［7］。此外艾立布林還具有非細(xì)胞毒效應(yīng)，包括血管重塑，增加其他藥物在腫瘤微環(huán)境中的灌注；同時(shí)還可逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞的表皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化，抑制腫瘤的浸潤和轉(zhuǎn)移［8-9］。

艾立布林對(duì)于HER2陰性晚期乳腺癌患者的治療作用已在多項(xiàng)臨床研究中得到證實(shí)。EMBRACE研究（305 研究）顯示，艾立布林單藥相較于醫(yī)生選擇的治療方案（treatment of physician's choice，TPC）能夠顯著延長轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的總生存期（overall survival，OS）（13.1個(gè)月vs.10.6個(gè)月，HR 0.81，P=0.014）［10］。隨后一系列艾立布林對(duì)比傳統(tǒng)化療藥物治療晚期乳腺癌患者的臨床研究顯示，與卡培他濱對(duì)照組相比，艾立布林顯著延長TNBC 患者的中位OS 達(dá)5 個(gè)月（14.4 個(gè)月vs.9.4 個(gè)月，HR 0.702，P=0.006），延長HER2 陰性人群的中位OS 達(dá)2.6 個(gè)月（16.1個(gè)月vs.13.5個(gè)月，HR 0.77，P=0.026）［11-12］。一項(xiàng)納入了530例來自我國35家中心既往接受過2～5種化療方案的局部復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的研究顯示，艾立布林相較于長春瑞濱顯著改善中位無進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS），且因不良事件導(dǎo)致治療終止、劑量調(diào)整和劑量延遲的患者比例更低［13］。根據(jù)此項(xiàng)研究結(jié)果，2019年中國國家藥品監(jiān)督管理局已批準(zhǔn)艾立布林用于治療既往接受過至少2種化療方案（包括蒽環(huán)類和紫杉類）治療的局部復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者。

由于艾立布林在中國上市時(shí)間較短，且初始價(jià)格昂貴未納入醫(yī)保，國內(nèi)僅少部分乳腺癌患者使用過艾立布林，因此艾立布林在中國復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中的療效與安全性數(shù)據(jù)仍有待進(jìn)一步完善。本回顧性研究旨在觀察艾立布林對(duì)中國HER2陰性復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的療效和安全性，并探索影響艾立布林臨床療效的因素。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象

本研究患者的納入標(biāo)準(zhǔn)為：①知情并簽署知情同意書；②年齡≥18歲；③經(jīng)組織病理學(xué)證實(shí)的術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移或初診Ⅳ期乳腺癌患者；④免疫組織化學(xué)和/或熒光原位雜交技術(shù)（fluorescence in situ hybridization，F(xiàn)ISH）檢測(cè)HER2 陰性；⑤按照實(shí)體腫瘤的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（response evaluation criteria in solid tumors，RECIST 1.1），至少有1個(gè)可測(cè)量病灶；⑥美國東部腫瘤協(xié)作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）體能狀態(tài)評(píng)分≤2 分；⑦預(yù)計(jì)生存期≥3 個(gè)月；⑧重要臟器功能基本正常，化療前血常規(guī)以及肝腎功能檢查基本正常，無治療禁忌證。

回顧性收集來自南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院2020 年1—2021 年11 月經(jīng)艾立布林治療的60 例轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的臨床資料。腫瘤分期根據(jù)美國癌癥聯(lián)合委員會(huì)（American Joint Committee on Cancer，AJCC）制定的第8 版TNM 分期確定。HER2 陰性乳腺癌的定義為原發(fā)灶或轉(zhuǎn)移灶組織標(biāo)本免疫組織化學(xué)HER2 為0/1+或HER2 為2+且FISH 檢測(cè)為陰性。HR陽性定義為雌激素受體和/或孕激素受體陽性。HR陰性定義為ER陰性且PR陰性。分子亞型由以上標(biāo)準(zhǔn)分為Luminal 型乳腺癌（HR 陽性HER2 陰性）和TNBC（HR 陰性HER2 陰性）以精確評(píng)估生物標(biāo)志物的作用。

1.2 方法

1.2.1 治療

患者接受以艾立布林為基礎(chǔ)的全身抗腫瘤治療方案，每周期的第1天和第8天，以1.4 mg/m2的劑量在60 min 內(nèi)靜脈滴注艾立布林，21 d 為1 個(gè)周期，治療持續(xù)到疾病進(jìn)展（disease progression，PD）、不良反應(yīng)無法耐受或患者拒絕繼續(xù)治療。每個(gè)治療周期后，進(jìn)行血常規(guī)及生化檢查。根據(jù)醫(yī)生的判斷預(yù)防性應(yīng)用粒細(xì)胞集落刺激因子。

1.2.2 療效評(píng)估及不良反應(yīng)

本研究的評(píng)估終點(diǎn)包括PFS，定義為開始艾立布林治療至第1次發(fā)生疾病進(jìn)展或任何原因死亡的時(shí)間間隔；OS，定義為開始艾立布林治療至至患者死亡或末次隨診的時(shí)間。中位PFS定義為50%的患者達(dá)到的無進(jìn)展生存時(shí)間，中位OS定義為50%的患者達(dá)到的生存時(shí)間。

所有可測(cè)量病灶均有治療前的基線測(cè)量，定期進(jìn)行影像學(xué)檢查和測(cè)量［14］。按照RECIST 1.1標(biāo)準(zhǔn)：完全緩解（complete response，CR）為所有目標(biāo)病灶完全消失。部分緩解（partial response，PR）為與基線相比，所有目標(biāo)病灶的直徑之和縮小≥30%。PD為所有目標(biāo)病灶直徑之和，較研究中的最小值增加≥20%，且直徑之和的絕對(duì)值至少增加5 mm，或出現(xiàn)1 個(gè)或多個(gè)新發(fā)病灶。疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）為靶病灶減小的程度未達(dá)PR，或增加未達(dá)PD。客觀緩解率（objective response rate，ORR）為療效評(píng)估達(dá)CR或PR的患者百分比；疾病控制率（disease control rate，DCR）為療效評(píng)估為CR、PR或SD的患者百分比。

不良反應(yīng)根據(jù)美國國立癌癥研究所不良反應(yīng)事件通用術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)（National Cancer Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Events，NCI-CTCAE 5.0）進(jìn)行記錄。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用Stata 13.1分析軟件，患者臨床特征采用描述性分析進(jìn)行評(píng)價(jià)，具體分類用構(gòu)成比表示，采用Kaplan-Meier 法繪制生存曲線并計(jì)算中位生存時(shí)間的95%CI。單因素分析采用Log-rank 檢驗(yàn)，多因素分析采用COX 多因素回歸模型。所有P值及置信區(qū)間均采用雙側(cè)檢驗(yàn)，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基本人口學(xué)及疾病特征

患者年齡為28～78歲，中位年齡為50.5歲（95%CI 48.36～53.81歲），ECOG 評(píng)分0分3例，1分56例，2分1 例。初診Ⅳ期乳腺癌患者7 例占入組患者的11.67%。在發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者中，多發(fā)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移最常見（56.06%），其次為肺轉(zhuǎn)移（53.03%）和肝轉(zhuǎn)移（46.97%）；40.91%的患者有3 個(gè)以上轉(zhuǎn)移部位。分子亞型為Luminal 型、TNBC 的患者分別為33 例（55.00%）和27例（45.00%）。Ki67≤14%的患者7例（11.67%），15%～30%的患者8例（13.33%），≥30%的43 例（71.67%）。既往針對(duì)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性疾病的中位化療線數(shù)為2（95%CI：1.94～3.02）。在所有曾應(yīng)用過紫杉類藥物進(jìn)行治療的患者中，20例患者僅在輔助/新輔助階段應(yīng)用過紫杉類化療（33.33%），10 例僅晚期應(yīng)用（16.67%），有28 例（46.67%）在輔助/新輔助階段及晚期階段均接受紫杉類藥物治療；大部分患者僅在新輔助/輔助治療階段接受了蒽環(huán)類治療（46/60，69.70%）。艾立布林作為1～3 線、≥4 線化療的患者分別占56.67%和43.33%；18 例（30.00%）患者接受艾立布林單藥治療，42例（70.00%）患者接受艾立布林聯(lián)合方案治療。在以艾立布林為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療方案中，抗血管生成藥物最常用（31/60，51.67%），共有5 例患者接受聯(lián)合化療，分別為環(huán)磷酰胺（2/45，4.44%），卡培他濱（3/45，6.67%）。

2.2 臨床療效

中位隨訪時(shí)間為5 個(gè)月，全組患者的中位PFS為4.30個(gè)月（95%CI：3.86～5.69個(gè)月）（圖1），中位OS數(shù)據(jù)尚未成熟。60 例患者均可評(píng)價(jià)療效，其中CR 1 例（1.67%），PR 14 例（23.33%），SD 31 例（51.67%），PD 14 例（23.33%）。ORR 為25.00%，DCR 為76.67%。Luminal 型乳腺癌患者的中位PFS為3.53個(gè)月，TNBC 患者的中位PFS為4.87個(gè)月（P=0.119）。是否為初診Ⅳ期、分子分型、Ki67指數(shù)、轉(zhuǎn)移部位數(shù)、是否內(nèi)臟受累、是否肝/腦/肺轉(zhuǎn)移均與艾立布林療效不相關(guān)（圖2A～J）。艾立布林單藥應(yīng)用對(duì)比聯(lián)合用藥方案療效有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（2.93個(gè)月vs.4.70個(gè)月，P=0.042）（圖2L）。艾立布林1～3 線應(yīng)用的患者中位PFS 較4 線以上治療的患者更長，但未達(dá)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（4.70 個(gè)月vs.3.07 個(gè)月，P=0.056）（圖2K）。Log-rank 檢驗(yàn)單因素分析見表1。

表1 單因素分析：Log-rank檢驗(yàn)Table 1 Univariate analyses of factors predicting progression-free survival in patients treated with eribulin

圖1 應(yīng)用艾立布林總?cè)巳篜FS的Kaplan-Meier曲線Figure 1 Kaplan-Meier plot for PFS in patients treated with eribulin

圖2 根據(jù)潛在預(yù)測(cè)因素分組的無進(jìn)展生存期的Kaplan-Meier曲線Figure 2 Kaplan-Meier curves for PFS according to potential predictive factors

將單因素分析中P＜0.15的臨床特征納入多因素分析，校正年齡后，提示化療線數(shù)是艾立布林治療HER2 陰性晚期乳腺癌患者PFS 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（HR：2.153，95%CI：1.01～4.60，P=0.048），艾立布林4線以上治療對(duì)比1～3線的患者，發(fā)生終點(diǎn)事件的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。檢驗(yàn)?zāi)Ｐ蜐M足風(fēng)險(xiǎn)比例（proportionalhazards，PH）假定。多因素Cox回歸分析見表2。

表2 多因素分析：Cox回歸Table 2 Multivariate analyses of factors predicting progression-free survival in patients treated with eribulin

2.3 安全性

艾立布林治療相關(guān)的最常見不良事件（adverse event，AE）為血液學(xué)不良反應(yīng)，包括：中性粒細(xì)胞減少（63.33%），其中Ⅲ～Ⅳ級(jí)AE 占20.00%；貧血（41.67%），其中Ⅲ～Ⅳ級(jí)AE 占1.67%；白細(xì)胞減少（23.33%），其中Ⅲ～Ⅳ級(jí)AE占3.33%；淋巴細(xì)胞減少（13.33%），其中Ⅲ～Ⅳ級(jí)AE占1.67%；無治療相關(guān)性嚴(yán)重不良事件（severe adverse event，SAE）及死亡。非血液學(xué)AE 包括肝酶增高、脫發(fā)、高膽固醇血癥、惡心、腹瀉、皮疹、虛弱、高血糖、蛋白尿、便秘、血尿、口腔黏膜炎、手足綜合征、嘔吐等，大多為Ⅰ～Ⅱ級(jí)不良反應(yīng)。60例初始劑量為1.4 mg/m2的患者中，4例（6.67%）因AE無法耐受下調(diào)艾立布林用藥劑量為1.1 mg/m2，2例（3.33%）因AE出現(xiàn)治療的延遲（表3）。

表3 不良反應(yīng)Table 3 Adverse events ［n（%）］

3 討論

在HER2 陰性復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌的治療中，化療是內(nèi)分泌治療失敗的Luminal 型（HR 陽性HER2陰性）乳腺癌以及TNBC 患者的重要治療手段。晚期乳腺癌患者的一線化療標(biāo)準(zhǔn)方案包括單藥和聯(lián)合用藥方案，單藥方案包括常用藥物如紫杉醇、多西他賽，白蛋白紫杉醇等，聯(lián)合方案可考慮紫杉類藥物與蒽環(huán)類藥物、卡培他濱或順鉑等的聯(lián)合。對(duì)于紫杉類及蒽環(huán)類藥物治療失敗后的HER2陰性復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌，目前并無標(biāo)準(zhǔn)治療方案［5］。艾立布林作為新型化療藥物的代表，近年來在HER2 陰性晚期乳腺癌的治療中積累了頗多良好數(shù)據(jù)。

多項(xiàng)大型隨機(jī)對(duì)照臨床研究證實(shí)了艾立布林在晚期乳腺癌患者中的療效，EMBRACE 研究入組了既往接受了2～5 線治療的晚期乳腺癌患者，結(jié)果顯示艾立布林對(duì)比TPC 可顯著改善晚期乳腺癌患者的OS（13.1個(gè)月vs.10.6個(gè)月），艾立布林組的中位PFS為3.7個(gè)月，ORR 為12%［10］。隨后的301研究顯示，在1～3線治療后進(jìn)展的晚期乳腺癌患者中，艾立布林與卡培他濱對(duì)照組的療效相當(dāng)，應(yīng)用艾立布林總?cè)巳旱闹形籔FS 為4.1 個(gè)月，ORR 為11.0%［11］。304研究則是艾立布林在中國復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中的Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照研究，入組患者既往接受過2～5線治療，相比長春瑞濱，艾立布林可顯著延長患者PFS，中位PFS為2.8個(gè)月，ORR為30.7%［13］。

本研究試圖在真實(shí)世界中探究艾立布林治療HER2 陰性晚期乳腺癌患者的臨床療效與安全性?；仡櫺缘厥占?020 年1 月—2021 年11 月本院腫瘤科艾立布林經(jīng)治的HER2陰性晚期乳腺癌患者的臨床資料，入組患者的中位年齡為51.08歲，Luminal型以及TNBC 約各占一半，針對(duì)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性疾病既往的中位化療線數(shù)為2線，艾立布林作為1～3線、≥4線化療的患者分別占56.67%和43.33%；30%的患者接受艾立布林單藥治療，70%的患者接受以艾立布林為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療。

中位隨訪5 個(gè)月時(shí)，全組患者的中位PFS 為4.30個(gè)月（95%CI：3.86～5.69個(gè)月），由于隨訪時(shí)間尚短，OS 數(shù)據(jù)尚未成熟。艾立布林治療全組患者的ORR 為25.00%，DCR 為76.67%。Luminal 型乳腺癌患者的中位PFS為3.53個(gè)月，TNBC患者的中位PFS為4.87個(gè)月。盡管兩組患者的中位PFS呈現(xiàn)一定的絕對(duì)差值，但控制相關(guān)變量后并未表現(xiàn)出統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，這可能是由于：①相較于TNBC患者，Luminal型乳腺癌患者，既往經(jīng)過多線化療的患者更多，受化療線數(shù)的影響，表現(xiàn)出更短的PFS；②本研究的樣本量較小，隨訪時(shí)間尚短，數(shù)據(jù)不夠成熟。與此同時(shí)，單因素分析顯示，艾立布林單藥對(duì)比聯(lián)合用藥是PFS 的影響因素（2.93 個(gè)月vs.4.70個(gè)月，P=0.042），控制其他可能臨床特征后統(tǒng)計(jì)學(xué)未提示顯著差異，但仍然提示對(duì)比單獨(dú)應(yīng)用艾立布林，聯(lián)合其他治療（如抗血管生成）可能推遲終點(diǎn)事件的發(fā)生時(shí)間［9］。

在隨訪和數(shù)據(jù)的收集過程中，發(fā)現(xiàn)隨著艾立布林臨床應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)的增加，醫(yī)生的觀念和患者的接受程度也隨之轉(zhuǎn)變，艾立布林應(yīng)用的線數(shù)前移，越多越多的患者得以在1·3 線用藥，使得PFS 大大延長。盡管在單因素分析中，不同化療線數(shù)并未表現(xiàn)出與艾立布林療效的相關(guān)性，但控制相關(guān)臨床特征后，發(fā)現(xiàn)化療線數(shù)是艾立布林療效的獨(dú)立影響因素，更前線（1～3線）的治療與更長的中位PFS相關(guān)。

安全性方面，艾立布林最常見的AE 為中性粒細(xì)胞減少，發(fā)生率為63.33%，其中Ⅲ級(jí)以上占20.00%，其次為貧血（41.67%）和白細(xì)胞數(shù)減少（23.33%），Ⅲ級(jí)以上白細(xì)胞數(shù)減少占3.33%，余AE發(fā)生率均較低，且多為Ⅰ～Ⅱ級(jí)，未出現(xiàn)治療相關(guān)性SAE及死亡，耐受性良好。

本研究為一項(xiàng)回顧性分析，收集臨床資料時(shí)受到回憶性偏倚的影響［15］，主要涉及主觀評(píng)價(jià)的不良反應(yīng)，如神經(jīng)毒性、疲勞、肌痛等，上述不良反應(yīng)的發(fā)生率低于既往前瞻性臨床研究結(jié)果。同時(shí)，由于艾立布林較低的不良反應(yīng)發(fā)生率，本研究中包含大量日間化療用藥患者，其中有部分患者未能詳細(xì)記錄應(yīng)用艾立布林后產(chǎn)生的不適，造成部分資料的缺失。但這也從側(cè)面佐證，艾立布林引起的神經(jīng)毒性、疲勞等不良反應(yīng)對(duì)患者生活質(zhì)量的影響較輕微。此外，現(xiàn)有的前瞻性研究表明長程治療（＞3個(gè)月）與艾立布林誘導(dǎo)的較重神經(jīng)病變顯著相關(guān)。此研究的中位隨訪時(shí)間尚短（5 個(gè)月），可能影響了艾立布林神經(jīng)毒性實(shí)際發(fā)生率的統(tǒng)計(jì)［16-17］。此外，艾立布林在大部分前瞻性研究中均表現(xiàn)出OS 的獲益［10-11，13］，而本研究由于隨訪時(shí)長的限制，未能獲得成熟的OS數(shù)據(jù)，后續(xù)隨訪的延長將進(jìn)一步擴(kuò)充與完善艾立布林在中國HER2陰性晚期乳腺癌患者中的療效與安全性數(shù)據(jù)。

綜上，對(duì)于紫杉類及蒽環(huán)類藥物經(jīng)治的HER2陰性晚期乳腺癌患者，艾立布林是一種安全有效的新型化療藥物。在前線使用時(shí)，艾立布林治療HER2陰性晚期乳腺癌患者展現(xiàn)出更好的治療獲益，同時(shí)，以艾立布林為基礎(chǔ)的聯(lián)合方案安全性良好，且較艾立布林單藥更能延長患者的PFS，為HER2陰性晚期乳腺癌患者提供了一種新型聯(lián)合方案。