胡慧娣，董燕，趙瑞芬，張同海，景紅霞

1南京市胸科醫(yī)院（南京醫(yī)科大學(xué)附屬腦科醫(yī)院）病理科，2醫(yī)學(xué)影像科，江蘇 南京 210029；3南京市第一醫(yī)院病理科，江蘇南京 210012；4南京市江寧醫(yī)院病理科，江蘇 南京 211100

原發(fā)性肺黏膜相關(guān)性淋巴組織結(jié)外邊緣區(qū)淋巴瘤（mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma，MALToma）是肺部一種罕見的非霍奇金淋巴瘤，占原發(fā)性肺腫瘤的比例小于1%，多發(fā)生于中老年男性。因其非特異性臨床表現(xiàn)及CT 表現(xiàn)多樣化而常被誤診［1］。本研究對19 例肺MALToma 患者臨床資料、影像學(xué)特征、病理組織學(xué)、免疫組織化學(xué)進(jìn)行回顧性分析，并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)，旨在提高對肺MALToma的病理診斷水平，避免誤診或漏診。

1 對象和方法

1.1 對象

收集2014年5月—2022年7月間19例明確診斷為MALToma 患者的臨床資料，其中南京市胸科醫(yī)院14例，南京市第一醫(yī)院3例和南京市江寧醫(yī)院2例。根據(jù)WHO（2022年）第5版造血淋巴組織腫瘤分類，每例由2 位以上診斷經(jīng)驗(yàn)豐富的病理學(xué)專家進(jìn)行復(fù)片，所有病例均符合肺MALToma。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者均知情同意。

1.2 方法

1.2.1 免疫組織化學(xué)染色

手術(shù)及穿刺活檢標(biāo)本均用10%中性福爾馬林固定，常規(guī)制作4 μm 石蠟切片，HE 染色，顯微鏡閱片。應(yīng)用羅氏Ventana 全自動(dòng)免疫組化儀進(jìn)行免疫組織化學(xué)染色，所用一抗包括CD20、CD3、CD79α、Bcl-2、CD10、CD21、CKpan、Bcl-6和Ki-67（福州邁新生物技術(shù)開發(fā)有限公司），二抗及顯色劑均為羅氏公司免疫組化儀配套試劑。

1.2.2 PCR毛細(xì)管電泳法ABI-35000X 測序儀進(jìn)行Ig 基因重排分析，所有試劑均購自上海源奇生物技術(shù)有限公司。操作步驟嚴(yán)格按照說明書進(jìn)行，并設(shè)立陰性和陽性對照組。

2 結(jié)果

2.1 臨床特點(diǎn)

19例患者中，男11例，女8例，男女比例11∶8；年齡40～80歲，年齡（63.17±9.20）歲。患者無明顯臨床癥狀，多由于咳嗽、胸痛或體檢發(fā)現(xiàn)。14 例患者進(jìn)行手術(shù)切除，5 例進(jìn)行支氣管鏡活檢及肺穿刺活檢?；颊咝g(shù)后接受化療者1例，定期復(fù)查者8例，其余患者均未經(jīng)過化療及放療。所有患者均獲得了定期隨訪，隨訪時(shí)間2～72個(gè)月，1例在活檢確診6年后復(fù)發(fā)。詳細(xì)臨床特點(diǎn)及隨訪結(jié)果見表1。

表1 19例肺MALToma患者臨床特征及隨訪情況

2.2 影像學(xué)檢查

從CT 形態(tài)上分析，13 例為結(jié)節(jié)團(tuán)塊型（圖1A），6 例為肺炎型（圖1B）；從密度上分類，16 例呈實(shí)變密度，1 例呈混合密度，2 例呈磨玻璃密度（圖1C）；從病灶數(shù)目上看：16 例為單發(fā)，3 例為多發(fā)。5 例出現(xiàn)胸腔積液（3 例肺炎型，2 例結(jié)節(jié)團(tuán)塊型），19例病灶內(nèi)均可見充氣支氣管征，19例病灶瘤肺界面均不清晰，可見移行帶。

圖1 肺MALT胸部CT表現(xiàn)

2.3 病理學(xué)檢查

2.3.1 巨檢

10 例為肺葉切除，1 例為肺葉部分切除，2 例為肺段切除，5 例為肺穿刺活檢，1 例為支氣管鏡活檢。手術(shù)切除標(biāo)本腫塊直徑0.8～8.9 cm，無包膜，切面呈灰白色、實(shí)性、質(zhì)軟到質(zhì)中，與胸膜分界清楚，部分病例可見支氣管擴(kuò)張。其中1例侵犯胸膜。肺穿刺及支氣管鏡活檢標(biāo)本為0.5～1.0 cm灰白色條索樣組織。

2.3.2 鏡檢

腫瘤細(xì)胞為彌漫性增生的小淋巴細(xì)胞，細(xì)胞核略微不規(guī)則，細(xì)胞漿少，核仁不明顯，核分裂像少見，主要由單核樣細(xì)胞及中心細(xì)胞樣細(xì)胞組成，少見中心母細(xì)胞樣細(xì)胞及免疫母細(xì)胞樣細(xì)胞（圖2A）；腫瘤細(xì)胞浸潤細(xì)支氣管黏膜及肺泡上皮，形成淋巴上皮病變（圖2B）；腫瘤周邊單核樣淋巴細(xì)胞圍繞支氣管、血管壁及小葉間隔增生呈結(jié)節(jié)狀，并相互融合（圖2C）；1 例病灶內(nèi)見小淋巴細(xì)胞結(jié)節(jié)狀生長，并“植入”淋巴濾泡，未見明確融合，其間可見大量胞漿內(nèi)含嗜酸性包涵體的大細(xì)胞（即含Russell 小體的漿細(xì)胞）（圖2D）。腫瘤組織中見多量血管增生、擴(kuò)張伴管壁玻璃樣變性，部分區(qū)域可見淀粉樣變性及淋巴液；部分病例中可見膽固醇結(jié)晶樣物質(zhì)、多核巨細(xì)胞（圖2E）及非壞死性上皮樣肉芽腫性結(jié)節(jié)。周圍肺組織示肺泡塌陷、碳末顆粒沉著，未見明顯炎癥細(xì)胞浸潤。所有送檢淋巴結(jié)均顯示慢性炎癥。

2.3.3 免疫組組織化學(xué)染色

19 例標(biāo)本腫瘤細(xì)胞CD20（圖2F），Bcl-2 和CD79α呈彌漫強(qiáng)陽性表達(dá)；腫瘤組織中殘存的支氣管黏膜上皮細(xì)胞CKpan 表達(dá)陽性（圖2G）；CD21 示殘存的淋巴濾泡結(jié)構(gòu)（圖2H），CD10 和Bcl-6 不表達(dá)，Ki-67（圖2I）增殖指數(shù)低，為1%～20%。

圖2 肺MALToma組織形態(tài)學(xué)及免疫表型

2.3.4 基因重排

2例患者（1例肺穿刺活檢和1例鏡下腫瘤細(xì)胞伴有明顯漿樣分化無法明確診斷）在外院進(jìn)行了基因重排檢測，結(jié)果均示免疫球蛋白重鏈/輕鏈基因重排克隆性檢測結(jié)果為陽性（圖3）。

圖3 體外聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)、毛細(xì)血管電泳基因掃描法顯示IgHA、IgHB、IgHD在有效檢測范圍內(nèi)出現(xiàn)符合目標(biāo)條帶大小的熒光信號

3 討論

MALToma是最常見的肺原發(fā)性淋巴瘤（primary pulmonary lymphoma，PPL），占所有PPL 病例的60%～90%［2］。原發(fā)性肺B 細(xì)胞淋巴瘤（PP-BCL）是指累及單側(cè)或雙側(cè)肺，3 個(gè)月后未累及肺外的一種克隆性淋巴細(xì)胞增生性疾病。PP-BCL 主要有原發(fā)肺MALT 淋巴瘤、原發(fā)肺彌漫大B 細(xì)胞淋巴瘤（PPDLBCL）、淋巴瘤樣肉芽腫?。↙YG）［3］。MALToma最常見，但其發(fā)病機(jī)制及病因尚未明確，Thandra 等［4］研究認(rèn)為該病與自身免疫性疾病及慢性感染密切相關(guān)，如干燥綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、間質(zhì)性肺炎和吸煙等。

肺MALToma 的臨床表現(xiàn)無特征性，有文獻(xiàn)報(bào)道，37.5%～50.0%的患者初診時(shí)沒有癥狀［5］。本研究中有6例（31.6%）無任何癥狀，由體檢發(fā)現(xiàn)；13例（68.4%）有咳嗽或胸痛癥狀后就診發(fā)現(xiàn)。比例稍低于文獻(xiàn)報(bào)道，可能是樣本數(shù)量較少出現(xiàn)偏倚。

肺MALToma 的CT 具有多種表現(xiàn)，最常見為肺內(nèi)多發(fā)雙側(cè)肺結(jié)節(jié)伴充氣支氣管征（約占70%），該CT特征對MALToma的診斷及鑒別診斷具有重要的提示作用［6-7］。本組19例（100.0%）病例均有充氣支氣管征，高于相關(guān)文獻(xiàn)。本組中19例（100.0%）均可見瘤肺分界不清，有移行帶的存在，對肺MALToma的臨床診斷有一定提示作用。13例（68.4%）呈結(jié)節(jié)團(tuán)塊型，實(shí)性密度，需要與肺的上皮性腫瘤（主要為肺鱗狀細(xì)胞癌）相鑒別。2例（10.5%）呈磨玻璃密度影，是MALToma 較早期病變，與肺原位腺癌或微浸潤性腺癌的影像學(xué)表現(xiàn)相似。1 例肺炎型病灶較大，可見密度稍低區(qū)域，影像學(xué)考慮出血或壞死。

肺MALToma 主要病變特點(diǎn)為：反應(yīng)性淋巴濾泡、單核樣淋巴細(xì)胞彌漫性浸潤、“濾泡植入”現(xiàn)象以及淋巴上皮病變等。MALToma具有異質(zhì)性，由一群小B淋巴細(xì)胞組成，包括邊緣區(qū)細(xì)胞、單核細(xì)胞樣細(xì)胞、小淋巴細(xì)胞、散在的免疫母細(xì)胞和中心樣細(xì)胞，部分可見漿細(xì)胞分化。腫塊邊界可見數(shù)量不等的離散結(jié)節(jié)，或沿著胸膜、小葉間隔和支氣管血管束周圍淋巴管分布。本組19例肺MALToma低倍鏡下顯示均勻一致的單核樣細(xì)胞或中心細(xì)胞樣細(xì)胞浸潤并破壞肺實(shí)質(zhì)，且均可見淋巴上皮病變，部分腫瘤細(xì)胞侵犯支氣管上皮，僅存伴行的擴(kuò)張血管；3 例可見淋巴濾泡的植入；19 例腫瘤邊緣小淋巴細(xì)胞圍繞支氣管或血管周圍形成離散結(jié)節(jié)，與CT表現(xiàn)相符（瘤肺分界不清形成移行帶）。肺MALToma 內(nèi)常出現(xiàn)一些非特異性現(xiàn)象，如腫瘤細(xì)胞伴漿細(xì)胞分化并產(chǎn)生淀粉樣物質(zhì)［8-10］。本組中有15例可見少到中等量漿細(xì)胞分化，1 例見大量胞漿內(nèi)含嗜酸性包涵體的大細(xì)胞（即含Russell 小體的漿細(xì)胞）。腫瘤細(xì)胞圍繞血管呈浸潤性生長，無明顯壞死；有明顯的肺間質(zhì)硬化、肺實(shí)質(zhì)融合、膽固醇結(jié)晶樣物及非壞死性上皮樣肉芽腫形成。本研究中14 例手術(shù)切除標(biāo)本中以上現(xiàn)象較為常見，5 例經(jīng)肺穿刺活檢及支氣管鏡活檢診斷，活檢組織較局限，無法看清腫瘤組織的全貌，以上非特異性表現(xiàn)無法知曉，但特征性的改變依然可見。

MALToma 表達(dá)全B 細(xì)胞抗原如CD20、CD79a、CD19、CD22 和Bcl-2，而CD3、CD5、CD10、CD23、Bcl-6和Cyclin D1表達(dá)陰性，CD21、CD23和CD35可顯示濾泡樹突網(wǎng)的存在，腫瘤細(xì)胞一般不表達(dá)CD5，或罕見表達(dá)Bcl-6 或CD10［11］。腫瘤細(xì)胞的Ki-67 增殖指數(shù)通常較低（＜20%），提示其為低度惡性，但在淋巴濾泡生發(fā)中心內(nèi)通常高表達(dá)。腫瘤伴有漿細(xì)胞分化時(shí)，輕鏈可呈限制性表達(dá)，該表達(dá)模式具有提示作用，尚不能明確淋巴瘤的診斷［12］。當(dāng)腫瘤細(xì)胞形態(tài)學(xué)及免疫表型與良性淋巴組織增生及其他低級別B 細(xì)胞淋巴瘤有交叉重疊時(shí)，需要進(jìn)一步免疫組化及分子檢測來明確診斷。

肺MALToma 需要與以下疾病進(jìn)行鑒別診斷，①肺良性淋巴組織增生性疾病（如反應(yīng)性淋巴組織增生、濾泡性支氣管炎和肺結(jié)節(jié)狀淋巴組織增生等）：良性淋巴組織增生具有局限性，缺乏組織結(jié)構(gòu)破壞的跡象（即濾泡間淋巴樣擴(kuò)張、“濾泡植入”現(xiàn)象和淋巴上皮病變），部分可見淋巴上皮病變。該組疾病為炎癥后病理改變，間質(zhì)炎癥細(xì)胞的浸潤或纖維瘢痕的產(chǎn)生是診斷的必要條件。免疫組化顯示CD3 陽性的T 淋巴細(xì)胞和CD20 陽性的B 淋巴細(xì)胞混合存在，免疫組化呈多克隆模式。良性淋巴組織增生的B淋巴細(xì)胞中CD43和Bcl-2表達(dá)缺失，IgH基因重排為陰性［13］。②IgG4相關(guān)性肺疾病：是一種自身免疫性疾病，通常合并多器官淋巴組織增生伴有血清IgG4 水平顯著升高。肺組織內(nèi)可見彌漫性纖維組織增生伴顯著漿細(xì)胞浸潤、閉塞性靜脈炎。組織學(xué)呈現(xiàn)出炎性假瘤及間質(zhì)性肺炎改變。最新研究報(bào)道肺組織中發(fā)現(xiàn)IgG4/IgG 高表達(dá)，比值可達(dá)到40%左右，也可見肺MALT 淋巴瘤與IgG4 相關(guān)肺疾病同時(shí)發(fā)生，表明IgG4的高表達(dá)在MALT 淋巴瘤的發(fā)生發(fā)展具有重要作用［14-15］。③其他小B細(xì)胞淋巴瘤：如濾泡性淋巴瘤、套細(xì)胞淋巴瘤及小淋巴細(xì)胞性淋巴瘤。形態(tài)學(xué)上有時(shí)很難鑒別，免疫組織化學(xué)有助于明確診斷。CD10和Bcl-2生發(fā)中心內(nèi)及副皮質(zhì)區(qū)陽性可排除濾泡性淋巴瘤，CD5 和Cyclin D1陽性可排除套細(xì)胞淋巴瘤，CD5和CD23陽性可排除小淋巴細(xì)胞性淋巴瘤［12］。④漿細(xì)胞瘤：MALToma腫瘤細(xì)胞大量漿樣分化時(shí)需要與之鑒別，漿細(xì)胞瘤通常無淋巴上皮病變及“濾泡植入”現(xiàn)象，缺乏濾泡結(jié)構(gòu)，腫瘤細(xì)胞單一，免疫組化表達(dá)CD38、CD138、CD56，不表達(dá)CD20和CD79α。

大多數(shù)典型的肺MALToma 可根據(jù)組織病理學(xué)及免疫組織化學(xué)作出明確診斷，但對于肺部分淋巴細(xì)胞表面標(biāo)志未成熟或丟失的病變難以診斷，特別是反應(yīng)性增生的淋巴細(xì)胞成分較多時(shí)，掩蓋了腫瘤細(xì)胞的免疫表型，診斷較為困難。IgH/Igκ基因重排在B細(xì)胞性淋巴瘤的診斷和鑒別診斷中發(fā)揮重要作用［15-16］。本組2 例進(jìn)行了分子病理檢測，均顯示免疫球蛋白IgH/Igκ克隆性重排，提示B細(xì)胞單克隆性增生。在肺MALToma中，最常見的細(xì)胞遺傳學(xué)異常是t（11；18）（q21；q21）染色體易位，占31%～53%，該易位導(dǎo)致IAP2（凋亡抑制劑2）和MALT1 基因產(chǎn)生API2-MALT1 融合［17］。但本組病例均未進(jìn)行API2-MALT1 基因融合的FISH 或其他分子生物學(xué)檢查，還有待于在今后的臨床工作中進(jìn)一步研究。

肺MALToma 由于發(fā)展緩慢而具有良好的預(yù)后，總體5 年生存率超過90%，中位生存時(shí)間超過10 年［9］。發(fā)生肺外轉(zhuǎn)移及向彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤轉(zhuǎn)化是其預(yù)后的不良指標(biāo)。目前臨床治療以手術(shù)切除病變?yōu)橹?，對于不能切除的病變進(jìn)行定期復(fù)查、放療或單藥化療。本組病例隨訪2～72 個(gè)月，1 例患者進(jìn)行了化療，1 例患者在確診后未作治療，6 年后出現(xiàn)病情進(jìn)展（發(fā)熱胸痛及胸腔積液）。目前所有患者均存活，沒有出現(xiàn)肺外轉(zhuǎn)移及向彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤轉(zhuǎn)化，提示此類疾病的惰性進(jìn)程和低度惡性。

綜上所述，肺MALToma 是一類低度惡性的腫瘤，其臨床表現(xiàn)無特異性，胸部CT表現(xiàn)雖然多樣性，如果出現(xiàn)充氣支氣管征和瘤肺分界不清（移行帶）時(shí)需要考慮MALToma，但臨床診斷依然困難。明確診斷還需依賴病理形態(tài)學(xué)和免疫組織化學(xué)染色，必要時(shí)進(jìn)行免疫球蛋白重鏈/輕鏈基因重排以提高診斷率，為臨床的診療提供依據(jù)。