田雪婧，朱毅，孔輝，何夢(mèng)鈺，解衛(wèi)平，李南

南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，江蘇 南京 210029

急性肺血栓栓塞癥（acute pulmonary thromboembolism，APTE）目前已成為僅次于急性心肌梗死和卒中的全球第三常見(jiàn)的急性心血管綜合征，其致死率和致殘率都很高，7 d 全因病死率為1.9%～2.9%，30 d 全因病死率為4.9%～6.6%［1］?；谠缙冢ㄗ≡浩陂g或30 d內(nèi)）死亡風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行危險(xiǎn)分層后，針對(duì)急性高危、低危APTE 的治療策略目前已較為明確，但對(duì)于急性中危APTE，尤其是血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定但同時(shí)存在右心室功能不全與心肌損傷的中高危APTE 患者，初始選擇溶栓還是抗凝仍在不斷探索和完善。本研究旨在通過(guò)對(duì)55例中高危APTE患者臨床特征、治療及預(yù)后的回顧性分析，進(jìn)一步為中高危APTE患者治療策略的選擇提供依據(jù)。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象

選取2016年1月—2019年6月于南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院住院行CT 肺血管造影（computed tomographic pulmonary angiogram，CTPA）檢查確診的中高危APTE 患者55例，其中，男28例，女27例，年齡22～88歲，平均（63.8±17.5）歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡＞18歲；②首次確診APTE，發(fā)病時(shí)間14 d內(nèi)；③住院患者且資料完善；④符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)制定的《肺血栓栓塞癥診治與預(yù)防指南2018》［2］中的急性中高危APTE 的診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①存在絕對(duì)溶栓禁忌證；②存在嚴(yán)重心肺基礎(chǔ)?。虎蹍⑴c藥物研究者。本研究獲得南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（2021-SR-212）。

1.2 方法

1.2.1 根據(jù)溶栓情況分組

所有中高危APTE患者根據(jù)最終是否行溶栓治療（包括全身溶栓及導(dǎo)管直接溶栓）分為溶栓組（n=27）和非溶栓組（n=28）。

1.2.2 根據(jù)CTPA對(duì)APTE分型

中央型肺栓塞包括栓塞部位累及肺動(dòng)脈主干及肺葉動(dòng)脈，非中央型肺栓塞包括栓塞部位累及肺段及亞段動(dòng)脈。

1.2.3 觀察指標(biāo)

①比較溶栓組與非溶栓組的年齡、性別、肺栓塞部位、基礎(chǔ)疾病、二維超聲心動(dòng)圖結(jié)果、入院時(shí)生命體征、治療前外周血氧飽和度（peripheral oxygen saturation，SpO2）、治療前實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)（包括D-二聚體、心肌標(biāo)志物、血常規(guī)、動(dòng)脈血?dú)猓虎诜治鋈芩ㄖ委煹脑?，溶栓方式的選擇及藥物用量；③比較兩組患者在院病死率；④觀察兩組出血事件的發(fā)生率。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 21.0 和GraphPad Prism 8.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和構(gòu)成比表示，組間比較采用χ2或校正χ2檢驗(yàn)。正態(tài)或近似正態(tài)分布的計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，偏態(tài)分布的計(jì)量資料用中位數(shù)（四分位數(shù)）［M（P25，P75）］表示，兩組近似正態(tài)的分布計(jì)量資料組間比較采用成組t檢驗(yàn)，兩組偏態(tài)分布的定量資料組間比較采用Mann-Whitney檢驗(yàn)，多組偏態(tài)分布定量資料比較采用Kruskal-Wallis檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。溶栓治療的多因素分析采用二元Logistic回歸模型，計(jì)算比值比（odds ratio，OR）和95%可信區(qū)間（confidence interval，CI）。采用受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線分析溶栓治療的相關(guān)因素。溶栓治療相關(guān)分析的維恩圖使用在線網(wǎng)站制作（http：//jvenn.toulouse.inra.fr/app/example.html）。

2 結(jié)果

2.1 溶栓組與非溶栓組臨床資料比較

溶栓組27例更年輕。溶栓組中急診首診、雙側(cè)APTE、中央型APTE 比例高于非溶栓組，但右心室增大/收縮功能障礙的比例低于非溶栓組患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。性別、下肢深靜脈血栓形成、中-重度肺動(dòng)脈高壓、基礎(chǔ)疾病（包括慢性肺部疾病、高血壓、糖尿病、冠心病、腦血管病史、惡性腫瘤）對(duì)是否溶栓治療無(wú)明顯影響。溶栓組患者D-二聚體、中性粒細(xì)胞百分比高于非溶栓組，入院時(shí)SpO2顯著降低（P＜0.05），治療前動(dòng)脈血氧分壓（arterial partial pressure of oxygen，PaO2）有下降趨勢(shì)。高敏肌鈣蛋白T、N-末端腦鈉肽前體在溶栓組呈升高趨勢(shì)，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表1）。

表1 兩組中高危APTE患者臨床資料比較Table 1 Comparison of clinical data between two groups of acute intermediate-high risk pulmonary thromboembolism patients

2.2 中高危APTE患者溶栓的多因素分析

對(duì)表1中溶栓組和非溶栓組有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的臨床資料（包括年齡、急診首診率、雙側(cè)APTE、中央型APTE、右心室增大/收縮功能障礙、SpO2、D-二聚體、中性粒細(xì)胞百分比），根據(jù)臨床意義選擇年齡、雙側(cè)APTE、D-二聚體、中性粒細(xì)胞百分比、SpO2為多因素分析的自變量。以患者是否溶栓為因變量，建立二值Logistic 回歸模型，采用似然比檢驗(yàn)，回歸過(guò)程采用逐步向后法（表2），分析發(fā)現(xiàn)年齡對(duì)模型建立無(wú)影響（P=0.142），其余因素對(duì)模型建立有影響（P＜0.05）。將雙側(cè)APTE、D-二聚體、中性粒細(xì)胞百分比、SpO2納入回歸模型，結(jié)果發(fā)現(xiàn)SpO2是患者行溶栓治療的重要因素（P＜0.05，表3）。

表2 中高危APTE患者溶栓回歸模型的似然比檢驗(yàn)Table 2 Likelihood ratio test of thrombolytic regression model in acute intermediate-high risk pulmonary thromboembolism patients

表3 中高危APTE患者溶栓的多因素Logistic分析Table 3 Multivariate Logistic analysis of thrombolytic therapy in acute intermediate-high risk pulmonary thromboembolism patients

SpO2評(píng)估中高危APTE患者是否接受溶栓治療的ROC 曲線下面積為0.759（95%CI：0.572～0.946），最佳臨界值為91.5%，對(duì)應(yīng)的靈敏度為64.3%，特異度為83.3%，Youden指數(shù)為0.476（P=0.025，圖1）。

圖1 SpO2評(píng)估中高危APTE接受溶栓治療的ROC曲線Figure 1 ROC curve of SpO2 in the assessment of acute intermediate-high risk pulmonary embolism in thrombolytic therapy

2.3 中高危APTE患者行溶栓治療的相關(guān)分析

27 例患者行溶栓治療的相關(guān)原因包括臨床癥狀重、SpO2低、血栓負(fù)荷重、心臟負(fù)荷重（圖2）。其中嚴(yán)重臨床癥狀中最常見(jiàn)的依次為暈厥、頭暈/黑朦、嘔吐、呼吸困難和胸痛（表4）。

表4 中高危APTE行溶栓治療的臨床癥狀分析Table 4 Clinical symptom analysis of thrombolytic therapy acute intermediate -high risk pulmonary thromboembolism

圖2 中高危APTE行溶栓治療的相關(guān)分析Figure 2 Analysis of the causes of thrombolytic therapy for acute intermediate -high risk pulmonary thromboembolism

2.4 溶栓治療方案的特征比較分析

行溶栓治療的27例患者中，20例早期立即行溶栓治療（其中13 例全身溶栓，7 例導(dǎo)管直接溶栓）。1 例全身溶栓后復(fù)查CTPA 栓子溶解不明顯，再次予導(dǎo)管溶栓。7 例先給予抗凝治療，密切監(jiān)測(cè)后行補(bǔ)救性溶栓治療（其中5 例全身溶栓，2 例導(dǎo)管直接溶栓），觀察時(shí)間最短14 h，最長(zhǎng)6 d，平均36（24，48）h。補(bǔ)救性溶栓的原因?yàn)椋盒呐K負(fù)荷加重（心肌標(biāo)志物持續(xù)升高）3例、血氧飽和度下降2 例、臨床癥狀加重2例。

18例全身溶栓患者中16例予50 mg rt-PA溶栓，其中3例因出血風(fēng)險(xiǎn)未到達(dá)治療劑量（2例20 mg，1例30 mg）；另2例為2萬(wàn)U/kg尿激酶溶栓。導(dǎo)管溶栓患者中7例給予尿激酶，劑量范圍在20～60萬(wàn)U；2 例予rt-PA 治療，均為20 mg。所有（9 例）接受直接導(dǎo)管溶栓治療的患者為中央型、雙側(cè)APTE，88.9%（8/9）患者存在下肢深靜脈血栓形成并接受下腔靜脈濾器植入。

55例患者中8例發(fā)生出血事件。溶栓組為6例，均發(fā)生在全身溶栓患者，占33.3%（6/18），包括3 例接受50 mg rt-PA后分別出現(xiàn)皮膚瘀斑、少量咯血和痰中帶血，1 例接受rt-PA 溶栓治療30 mg 時(shí)穿刺部位血腫，1例接受rt-PA溶栓治療20 mg時(shí)牙齦出血，1 例接受rt-PA 溶栓治療20 mg 時(shí)出現(xiàn)少量咯血；非溶栓組2例發(fā)生出血，占7.1%（2/28），分別為皮膚瘀斑和消化道出血。全身溶栓出血風(fēng)險(xiǎn)較導(dǎo)管局部溶栓或抗凝治療風(fēng)險(xiǎn)高（P＜0.05，表5）。

表5 中高危APTE患者主要治療方法及轉(zhuǎn)歸比較Table 5 Comparison of treatment and prognosis between two groups

3 討論

中高危APTE患者即使未出現(xiàn)血流動(dòng)力學(xué)失代償，但肺動(dòng)脈收縮壓可能升高，右心功能不全和心肌損傷已同時(shí)存在，短期死亡風(fēng)險(xiǎn)高，30 d死亡率達(dá)7.7%［3-4］。在Mirambeaux等［5］的研究中，97例中高危APTE 患者中有23 例（24%）發(fā)生了不良后果，包括相關(guān)肺栓塞死亡、血流動(dòng)力學(xué)失代償或復(fù)發(fā)。因此，保持血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定、穩(wěn)定心肺功能、消除血栓、緩解臨床癥狀是治療中高危APTE 的關(guān)鍵。目前關(guān)于中高危APTE患者的溶栓和抗凝治療策略仍存在一定爭(zhēng)議。根據(jù)《肺血栓栓塞癥診治與預(yù)防指南2018》［2］推薦，中高危APTE 建議先給予抗凝治療，并密切監(jiān)測(cè)病情，一旦出現(xiàn)臨床惡化，且無(wú)溶栓禁忌，即給予溶栓治療。同樣的，《2019歐洲心臟病學(xué)會(huì)急性肺栓塞診斷和管理指南》亦不推薦對(duì)中危肺栓塞患者進(jìn)行初始溶栓治療［6］。然而，目前對(duì)于這些患者需監(jiān)測(cè)多久，以及如何早期評(píng)估抗凝治療的療效、預(yù)測(cè)失代償?shù)陌l(fā)生，仍缺乏明確的指標(biāo)。

本研究回顧性分析了55例中高危APTE患者的臨床特征、治療及預(yù)后，觀察到溶栓組患者急診首診、雙側(cè)APTE、中央型APTE比例更高，臨床癥狀嚴(yán)重、SpO2下降明顯，但右心室增大/收縮功能障礙的比例低于非溶栓組，這可能與行超聲心動(dòng)圖的時(shí)間有關(guān)，部分直接溶栓患者因病情危重，溶栓前未行超聲心動(dòng)圖，溶栓后右心功能改善，最終超聲心動(dòng)圖數(shù)據(jù)影響了統(tǒng)計(jì)結(jié)果。其中7例患者先給予抗凝治療，密切監(jiān)測(cè)平均約36 h 后行補(bǔ)救性溶栓治療。Logistic 回歸分析顯示，SpO2為溶栓治療相關(guān)因素（P＜0.05）。溶栓治療和抗凝治療組的院內(nèi)病死率均為0，但全身溶栓的出血發(fā)生率高于導(dǎo)管直接溶栓或單純抗凝治療（P＜0.05）。

目前國(guó)內(nèi)外針對(duì)中高危APTE患者的研究仍較少。Meyer 等［7］研究共納入1 005 例中危APTE 患者，其中接受系統(tǒng)性溶栓治療者7 d 內(nèi)死亡或發(fā)生血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定的比例小于抗凝組，且3 年存活率提高，5%抗凝組患者接受了補(bǔ)救性溶栓治療，從入組到病情惡化的平均時(shí)間為（1.8±1.6）d，這與本組的監(jiān)測(cè)時(shí)間窗一致，表明迅速減輕右心后負(fù)荷可有效治療中高危APTE。本研究發(fā)現(xiàn)SpO2為溶栓治療相關(guān)因素。已有研究提示［8］，心率增快可能與病情惡化正相關(guān)，動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)生命體征有助于預(yù)測(cè)失代償?shù)陌l(fā)生。然而，溶栓治療亦使顱內(nèi)大出血和卒中的風(fēng)險(xiǎn)成倍增加。一項(xiàng)納入2 057例患者的薈萃分析［9］表明，在血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定的APTE 患者中，溶栓治療組較抗凝治療組總死亡率的下降并不顯著，且溶栓治療與致命性出血或顱內(nèi)出血的增加有關(guān)。另一項(xiàng)納入共7 項(xiàng)研究的薈萃分析［10］則顯示，中危APTE 患者行溶栓治療可以減少病情惡化，并有降低30 d全因病死率的趨勢(shì)；盡管溶栓治療增加了總出血風(fēng)險(xiǎn)，但與接受抗凝治療的患者相比，重大出血事件的發(fā)生率沒(méi)有差異。因此如何應(yīng)用再灌注策略進(jìn)行早期管理仍然是一個(gè)有爭(zhēng)議的問(wèn)題。

針對(duì)系統(tǒng)性溶栓的大出血風(fēng)險(xiǎn)，臨床關(guān)注于中高危APTE患者適宜溶栓藥物劑量及輸注速度。目前指南［2］推薦50 mg rt-PA 或尿激酶2萬(wàn)U/kg（2 h持續(xù)靜脈滴注），低劑量和避免有創(chuàng)血管通路可達(dá)到較高的溶栓療效，減少出血。本研究中均選取低劑量方案，總出血風(fēng)險(xiǎn)仍明顯升高。為進(jìn)一步優(yōu)化溶栓治療，Guner 等［11］回顧分析了低劑量和緩慢輸注rt-PA延長(zhǎng)溶栓治療方案（25 mg rt-PA，6 h持續(xù)靜脈滴注，連續(xù)2 d），在不影響療效的同時(shí)，降低了并發(fā)癥發(fā)生率。國(guó)內(nèi)近期的研究［12］顯示，與抗凝治療相比，給予低劑量尿激酶全身溶栓（1萬(wàn)U/kg，2 h持續(xù)靜脈滴注，共5 d）使血管內(nèi)血栓快速溶解，并改善了短期和長(zhǎng)期呼吸困難，不增加出血風(fēng)險(xiǎn)，但在病死率或復(fù)發(fā)性APTE和慢性血栓栓塞性肺動(dòng)脈高壓的發(fā)生率方面沒(méi)有顯著差異。

基于系統(tǒng)性溶栓風(fēng)險(xiǎn)和獲益的矛盾，提高溶栓藥物的療效，同時(shí)減少出血并發(fā)癥，推動(dòng)了導(dǎo)管介入治療的研究，包括經(jīng)導(dǎo)管碎解和抽吸血栓、導(dǎo)管直接溶栓。目前導(dǎo)管直接溶栓（catheter-directed thrombolysis，CDT）為高、中危APTE 患者提供了一種替代全身溶栓的方法［6］，其僅需在血栓局部釋放系統(tǒng)性溶栓1/4的劑量。本研究有9例選擇了CDT，均采用20 mg rt-PA 或20～60 萬(wàn)U 尿激酶，溶栓效果良好，且未發(fā)生出血事件。CDT 有望成為中高危APTE 患者治療的新策略。而超聲輔助導(dǎo)管溶栓（ultrasound-assisted catheter-directed thrombolysis，UA-CDT）在傳統(tǒng)CDT的基礎(chǔ)上聯(lián)合了超聲，組成藥物-機(jī)械聯(lián)合溶栓系統(tǒng)，理論上使溶栓藥物劑量進(jìn)一步減少，溶栓效果更優(yōu)，且有助于降低出血風(fēng)險(xiǎn)。OPTALYSE 研究［13］表明，對(duì)于中危APTE 患者，最低4mg/每側(cè)肺的rt-PA 劑量即可有效溶栓，術(shù)后72 h未出現(xiàn)大出血事件［14］。Sardar等［15］進(jìn)一步進(jìn)行了回顧性分析，發(fā)現(xiàn)患者肺栓塞情況越危急（基于右心室/左心室比、肺動(dòng)脈收縮壓和修正Miller評(píng)分），UA-CDT的治療效果越好，該研究結(jié)果有助于臨床工作中進(jìn)一步篩選適合UA-CDT 的患者。傳統(tǒng)CDT 和UA-CDT 的療效對(duì)比，目前的研究結(jié)果尚不一致。有薈萃分析［16］顯示，在高危APTE 患者中，UA-CDT組的30 d 死亡率低于傳統(tǒng)CDT組，但在中危APTE患者中，兩組30 d 死亡風(fēng)險(xiǎn)無(wú)差異，在大出血發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)和臨床成功率方面亦表現(xiàn)出同樣趨勢(shì)。

目前CDT治療APTE的有效性與安全性已積累了一定臨床證據(jù)。但有專家認(rèn)為，CDT 可能更適用于亞段PTE，栓子較大或彌漫性血栓形成時(shí)，行低劑量全身溶栓，溶栓藥物最終聚集于肺循環(huán)，可能獲得更好的療效［17］。

綜上所述，本研究較系統(tǒng)地回顧性分析了55例中高危APTE 患者的臨床資料，溶栓組患者臨床癥狀嚴(yán)重、低氧血癥明顯，SpO2為溶栓治療重要因素，提示應(yīng)重視中高危APTE 的SpO2。在治療的選擇上，溶栓治療和抗凝治療組的院內(nèi)病死率均為0，但全身溶栓的出血發(fā)生率高于導(dǎo)管直接溶栓或單純抗凝治療。導(dǎo)管直接溶栓有望成為中高危APTE患者治療的新策略。但本研究為單中心的回顧性研究，樣本量較小，可能存在某些偏倚。未來(lái)有條件可開(kāi)展前瞻性、多中心、“頭對(duì)頭”研究，更好地探索中高危APTE 患者的系統(tǒng)性溶栓、導(dǎo)管溶栓和抗凝治療的療效及安全性。