梁偉國(guó) 董潔泓 王燕微 梁柱平 吳水興 彭靜 朱有丁 陳滿(mǎn)天 甘志如

糖尿病視網(wǎng)膜病變(diabetic retinopathy,DR)作為糖尿病最常見(jiàn)的并發(fā)癥之一也是目前全球重要的致盲眼病,疾病導(dǎo)致視力受損的主要原因即為DME［1］。研究指出［2］,2017 年我國(guó)20 歲以上人群糖尿病發(fā)病率約為10.9%,約有超過(guò)1 億糖尿病患者,其中DR 患者約有2500 萬(wàn),而DME 患者已達(dá)到560 萬(wàn)。目前臨床對(duì)DME 的致病機(jī)制尚未完全明確,多認(rèn)為其與氧化應(yīng)激損傷、血-視網(wǎng)膜屏障破壞及持續(xù)慢性炎癥導(dǎo)致組織缺氧、水腫使血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)大量分泌,最終誘導(dǎo)視網(wǎng)膜新生血管形成有關(guān)［3］。近年來(lái)隨著臨床對(duì)疾病研究的進(jìn)一步深入及各類(lèi)藥物與治療技術(shù)的研發(fā)與應(yīng)用,抗VEGF 藥物已成為治療DME 的常用藥物,但由于需反復(fù)多次注射可能導(dǎo)致眼內(nèi)炎等并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)增加,也在一定程度上受到限制。近年來(lái),聯(lián)合治療已逐漸成為臨床醫(yī)生關(guān)注的熱點(diǎn)話(huà)題。目前已有研究證實(shí),通過(guò)將抗VEGF 藥物進(jìn)行玻璃體內(nèi)注射并聯(lián)合藥物口服可獲得更好的治療效果,DME 的合理優(yōu)化治療值得更進(jìn)一步深入探討。本文為探討康柏西普聯(lián)合羥苯磺酸鈣用于治療DME 的臨床效果與價(jià)值,特選取50 例(50 眼)DME 患者臨床資料進(jìn)行分析?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇本院眼科2021 年8 月～2022 年12 月收治的50 例(50 眼)DME 患者作為研究對(duì)象并進(jìn)行回顧性分析及隨訪(fǎng),男25 例,女25 例；年齡32～88 歲,平均年齡(61.6±16.0)歲。根據(jù)入院順序?qū)⒒颊叻譃閷?duì)照組與觀察組,每組25 例(25 眼)。觀察組男13 例(13 眼),女12 例(12 眼)；年齡32～88 歲,平均年齡(62.1±16.0)歲。對(duì)照組男12 例(12 眼),女13 例(13 眼)；年 齡35～87 歲,平均年齡(61.2±16.1) 歲。兩組性別、年齡等一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05),具有可比性。數(shù)據(jù)均由課題項(xiàng)目負(fù)責(zé)人本人統(tǒng)計(jì)分析,本研究通過(guò)本院倫理委員會(huì)審核并批準(zhǔn)。

1.2納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①糖尿病診斷符合2014 年美國(guó)糖尿病學(xué)會(huì)糖尿病醫(yī)學(xué)診治標(biāo)準(zhǔn)［4］,DR 分期標(biāo)準(zhǔn)符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)眼科學(xué)分會(huì)眼底病學(xué)組制定的《我國(guó)糖尿病視網(wǎng)膜病變臨床診療指南(2014 年)》［5］,DME 分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)參照《糖尿病性黃斑水腫(DME)國(guó)際分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)(2003 年)》［6］；②光學(xué)相干斷層掃描檢查顯示黃斑中心厚度：增厚,黃斑水腫,但無(wú)其他導(dǎo)致水腫的血管病或變性疾病；③BCVA 為指數(shù)～0.8。排除標(biāo)準(zhǔn)：①重度屈光介質(zhì)混濁影響眼底觀察者；②已行玻璃體腔注射抗VEGF 或激素類(lèi)藥物、格柵光凝、局部光凝、全視網(wǎng)膜光凝治療中的任何一種或數(shù)種治療后3 個(gè)月內(nèi)者；③合并青光眼、葡萄膜炎等眼底病者；④合并嚴(yán)重心腦血管、肝臟、造血系統(tǒng)疾病者；⑤合并嚴(yán)重危及生命的原發(fā)性疾病及精神疾病者；⑥妊娠或哺乳期女性；⑦正在參加其他藥物臨床試驗(yàn)者。

1.3方法 所有患者均于術(shù)前1～3 d 使用左氧氟沙星滴眼液(四川禾億制藥有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字H20203500)滴眼,4 次/d,清潔結(jié)膜囊及沖洗淚道。術(shù)前手術(shù)室內(nèi)按照內(nèi)眼手術(shù)要求進(jìn)行常規(guī)消毒鋪巾,術(shù)前10 min 使用鹽酸丙美卡因滴眼液(比利時(shí)s.a.Alcon-Couvreur n.v,注冊(cè)證號(hào)H20160133)滴眼3 次表面麻醉,表面麻醉生效后使用開(kāi)瞼器開(kāi)瞼,5%聚維酮碘溶液(天圣制藥集團(tuán)股份有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字H20067232)行結(jié)膜囊消毒,并予以生理鹽水沖洗。使用30 號(hào)注射針頭在距角膜緣4.0 mm(人工晶體眼則為3.5 mm)處睫狀體扁平部進(jìn)針,玻璃體腔注入康柏西普眼用注射液(成都康弘生物科技有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字S20130012)0.05 ml。棉棒輕壓針口10 s 后使用妥布霉素地塞米松眼膏或加替沙星凝膠涂眼后進(jìn)行一次性敷貼包眼。觀察組在此基礎(chǔ)上于術(shù)后給予羥苯磺酸鈣膠囊(寧夏康亞藥業(yè)股份有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字H20030809)口服0.5 g,3 次/d,術(shù)后第2 天起連續(xù)3 d 應(yīng)用左氧氟沙星滴眼液滴眼,4 次/d。連續(xù)按需或3 個(gè)月每個(gè)月進(jìn)行玻璃體腔內(nèi)給藥1 次及口服藥物。

1.4觀察指標(biāo) 比較兩組治療前后BCVA、CMT、玻璃體腔內(nèi)注射藥物次數(shù)和并發(fā)癥發(fā)生情況。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS22.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差()表示,采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率(%)表示,采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1兩組治療前后BCVA 比較 治療前后兩組BCVA比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；治療后1、2、3 個(gè)月,兩組BCVA 均高于本組治療前,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組治療前后BCVA 比較(,logMAR)

表1 兩組治療前后BCVA 比較(,logMAR)

注：與本組治療前比較,aP＜0.05

2.2兩組治療前后CMT 比較 治療前,兩組CMT 比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；治療后1、2、3 個(gè)月,兩組CMT 均小于本組治療前,且觀察組CMT 小于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組治療前后CMT 比較(,μm)

表2 兩組治療前后CMT 比較(,μm)

注：與本組治療前比較,aP＜0.05；與對(duì)照組治療后比較,bP＜0.05

2.3兩組注射次數(shù)與并發(fā)癥發(fā)生情況比較 觀察組治療后1 年內(nèi)平均注射次數(shù)(3.3±0.5)次顯著少于對(duì)照組的(4.2±0.7)次,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=5.231,P=0.000＜0.05)。隨訪(fǎng)過(guò)程中患者全身情況均較好,未出現(xiàn)前方閃輝、眼內(nèi)炎、晶狀體渾濁、視網(wǎng)膜脫離等并發(fā)癥。對(duì)照組玻璃體內(nèi)注射后輕度結(jié)膜出血2 例,注射后黑蒙1 例,數(shù)秒后恢復(fù)正常；觀察組僅1 例出現(xiàn)玻璃體積血。觀察組并發(fā)癥發(fā)生率為4.0%,與對(duì)照組的12.0%比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.087,P=0.297＞0.05)。所有并發(fā)癥均為輕度,休息后均獲得自行緩解。

3 討論

近年來(lái),隨著臨床對(duì)疾病機(jī)制研究的進(jìn)一步深入,各類(lèi)治療手段快速發(fā)展及臨床資料也在不斷積累,疾病治療理念也發(fā)生著顛覆性變化,最大程度地提高及維持DME 患者的視力預(yù)后已成為現(xiàn)階段DME 的主要治療目標(biāo)［7］。抗VEGF 藥物以其更快恢復(fù)患者視力,最大限度減少視力損傷并可對(duì)DR 發(fā)揮穩(wěn)定、緩解及減少并發(fā)癥的作用被認(rèn)為是DME 治療史上的里程碑,并被多個(gè)國(guó)際DME 指南推薦為治療DME 的一線(xiàn)治療方案［8］?？蛋匚髌帐俏覈?guó)自主研發(fā)的用于眼內(nèi)注射的最新融合蛋白類(lèi)抗VEGF 生物制劑,不僅可抑制新生血管形成,減少血管通透性,還可有助于血-視網(wǎng)膜屏障功能的快速恢復(fù),具有親和力高、作用時(shí)間長(zhǎng)且多靶點(diǎn)與VEGF 結(jié)合的特點(diǎn)［9-11］。且該藥物的半衰期較常規(guī)藥物更長(zhǎng),在眼內(nèi)發(fā)揮作用時(shí)間較長(zhǎng),可在一定程度上減少藥物注射次數(shù)［12,13］。用藥后,黃斑水腫消退,CMT 下降并使血管走形逐漸趨于正常,同時(shí)不增加缺血性改變。研究指出［14］,該藥物可明顯提高患者視力水平并降低CMT 厚度,減少血管滲漏面積。相關(guān)研究［15］納入62 例DME 患者共68 眼進(jìn)行研究,結(jié)果顯示,康柏西普注射及雷珠單抗注射組患者共接受長(zhǎng)達(dá)1 年時(shí)間的治療后其視力水平及解剖學(xué)結(jié)構(gòu)均較治療前顯著改善,但康柏西普組患者注射次數(shù)顯著少于雷珠單抗組；隨訪(fǎng)1 年后所有患者均未出現(xiàn)手術(shù)相關(guān)的嚴(yán)重全身及局部并發(fā)癥,治療安全性較高。但后續(xù)隨著應(yīng)用的增多。研究指出［16,17］,抗VEGF 藥的使用也可導(dǎo)致部分與治療目的無(wú)關(guān)的不良反應(yīng),如視網(wǎng)膜萎縮性病變、視網(wǎng)膜色素上皮(RPE)撕裂及系統(tǒng)性不良反應(yīng)等,多次藥物注射可能導(dǎo)致不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加,影響治療效果。后續(xù)臨床也將治療方向調(diào)整為通過(guò)綜合、多樣的聯(lián)合方式達(dá)到減輕或消除DME,提高患者視功能的目的。

羥苯磺酸鈣作為一種血管保護(hù)劑,可降低視網(wǎng)膜毛細(xì)血管通透性及視網(wǎng)膜血液滲出,穩(wěn)定血-視網(wǎng)膜屏障并有效降低血管阻力,發(fā)揮促進(jìn)血液循環(huán),減輕黃斑水腫的作用［18］。研究指出［19,20］,該藥物可通過(guò)降低血液粘滯性與血小板高滲性,減輕視網(wǎng)膜微血管瘤及滲出與出血的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),使病情向良好的方向進(jìn)展。羥苯磺酸鈣本身具有抑制多種血管活性物質(zhì)合成的作用,可較好地改善視網(wǎng)膜異常血液流變學(xué)指標(biāo),改善微循環(huán)及視網(wǎng)膜缺血狀態(tài),通過(guò)與抗VEGF 藥物共同發(fā)揮作用可更好地提高患者視力［21］。

本研究結(jié)果顯示,康柏西普與羥苯磺酸鈣治療的觀察組及單獨(dú)應(yīng)用康柏西普注射治療的對(duì)照組。治療前兩組BCVA 比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；治療后1、2、3 個(gè)月,兩組BCVA 均高于本組治療前,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05),且兩組BCVA 比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。治療后1、2、3 個(gè)月,兩組CMT均小于本組治療前,且觀察組CMT 小于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。這一結(jié)果與相關(guān)研究結(jié)果相似［22,23］。分析原因可能是由于康柏西普可減少VEGF生成,降低DME 患者視網(wǎng)膜黃斑區(qū)動(dòng)靜脈及毛細(xì)血管通透性,抑制血管新生,減輕患者黃斑水腫并降低CMT,提高BCVA,本研究認(rèn)為聯(lián)合羥苯磺酸鈣及康柏西普治療DME 有效,兩種藥物聯(lián)合應(yīng)用可進(jìn)一步降低DME 患者房水VEGF 水平并進(jìn)一步發(fā)揮協(xié)同作用,在減輕患者黃斑水腫,改善視力水平的基礎(chǔ)上減少藥物注射次數(shù),降低并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)［24］。兩組均未出現(xiàn)眼內(nèi)炎、視網(wǎng)膜脫離等并發(fā)癥,且并發(fā)癥均較為輕微,兩組并發(fā)癥發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05),提示聯(lián)合羥苯磺酸鈣與康柏西普治療DME 患者不僅減少藥物注射次數(shù),更不增加相關(guān)并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn),治療安全性較高。觀察組患者1 年內(nèi)平均注射次數(shù)(3.3±0.5)次顯著少于對(duì)照組的(4.2±0.7)次,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05),與既往研究結(jié)果相似［25］,提示康柏西普聯(lián)合羥苯磺酸鈣可減少注射次數(shù),顯著降低治療費(fèi)用,并降低注射相關(guān)潛在不良事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。兩種藥物本身治療疾病的原理大不相同,聯(lián)合應(yīng)用在一定程度上可從DME 發(fā)病多種機(jī)制上進(jìn)行根源性阻斷,不僅有助于持續(xù)發(fā)揮藥物作用,更可減少藥物使用次數(shù),降低相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),提高治療安全性。DME 發(fā)病與諸多內(nèi)科疾病均存在關(guān)聯(lián),如高血糖既是DR 發(fā)生的主要危險(xiǎn)因素,也是DME 的主要發(fā)病原因,高血壓及血脂異常也是影響DME 發(fā)生及造成患者視力下降的重要因素［26］。本研究在應(yīng)用一線(xiàn)抗VEGF 藥物與其他口服或激光技術(shù)進(jìn)行對(duì)癥治療外,也可考慮綜合其他因素共同進(jìn)行治療以期達(dá)到最佳治療效果。

但本研究的不足之處在于樣本量較小,以本院收治病例為主,缺乏全面性與廣泛性,再加上隨訪(fǎng)時(shí)間較短,無(wú)法對(duì)其遠(yuǎn)期療效進(jìn)行評(píng)估。將在未來(lái)的研究中盡可能地?cái)U(kuò)大樣本量并延長(zhǎng)隨訪(fǎng)時(shí)間,以期為進(jìn)一步證實(shí)康柏西普聯(lián)合羥苯磺酸鈣治療DME 的價(jià)值與意義。

綜上所述,對(duì)DME 患者聯(lián)合康柏西普與羥苯磺酸鈣治療可顯著提高患者BCVA 水平并降低CMT 指標(biāo),對(duì)改善患者視力及提高疾病治療效果均具有積極重要的意義,且該方法治療次數(shù)較少,相關(guān)并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)較低,具有較高的治療安全性,值得臨床推廣應(yīng)用。