楊施曄，馮錦凱，郭 磊，薛 捷，石 潔，程樹群，郭衛(wèi)星

肝癌是消化系統(tǒng)常見的惡性腫瘤，LAI[1]等學(xué)者報(bào)道我國肝癌的發(fā)生率和死亡率在所有惡性腫瘤中均位于前列，全球每年新增約74萬例患者，生存率雖然受肝功能狀態(tài)和其他變量的影響，但通常5年生存率不高于5%[2]。巴塞羅那臨床肝癌(BCLC)分期標(biāo)準(zhǔn)將其分為五期[3]。由于肝癌隱匿性強(qiáng)，生長迅速，有明顯臨床指征時(shí)多已發(fā)展為BCLC C期(晚期),體力狀況(PS)評(píng)分1～2分，存在肝外浸潤擴(kuò)散(淋巴結(jié)、血管侵犯或轉(zhuǎn)移)。肝功能(Child-Pugh A、B級(jí))[3-4]患者的中位生存時(shí)間為6～8個(gè)月，國際上推薦采用系統(tǒng)治療(索拉非尼、侖伐替尼等靶向治療或阿替利珠聯(lián)合貝伐珠(T+A)的方案)[5]。手術(shù)切除則存在一定的爭議，部分研究認(rèn)為受病灶結(jié)節(jié)分布較散、肝功能差、肝臟供體較少以及存在血管侵犯等因素的影響，并不建議對(duì)晚期肝癌患者開展手術(shù)治療[4]，但在Kokudo[6-7]、Chen YS[8]等學(xué)者對(duì)肝癌患者開展的手術(shù)切除研究中，發(fā)現(xiàn)通過手術(shù)切除病灶也有助于提升患者的生存收益，可提高生存率。但對(duì)于肝癌BCLC C期手術(shù)術(shù)式(開腹、腔鏡)的選擇少有學(xué)者涉及，如田秉璋[9]、鄧維[10]等學(xué)者雖然在研究中發(fā)現(xiàn)腔鏡術(shù)的安全性較高，甚至有助于提升治療效果，但關(guān)于腔鏡、開腹手術(shù)對(duì)BCLC C期肝癌患者的療效及遠(yuǎn)期預(yù)后對(duì)比研究較少。本文就125例BCLC C期患者的臨床資料開展回顧性分析，總結(jié)BCLC C期肝癌患者的預(yù)后影響因素，旨在為BCLC C期肝癌患者的治療提供理論支持，報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料：回顧性分析2015年12月至2019年12月在我院手術(shù)治療的BCLC C期肝癌患者125例，根據(jù)手術(shù)方式將患者分為腔鏡組(33例)和開腹組(92例)。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡18～70歲者；②影像學(xué)(超聲、CT、MRI)診斷為肝癌，術(shù)畢切除組織經(jīng)病理學(xué)檢測確診為肝癌者；③經(jīng)患者整體狀態(tài)評(píng)分，肝功能評(píng)估及影像學(xué)(胸部光掃或平掃CT，腹部CT或MRI，全身PET-CT等)檢查，確定符合BCLC C期標(biāo)準(zhǔn)[3-5]者；④經(jīng)兩位副高以上有經(jīng)驗(yàn)的外科醫(yī)生確定腫瘤可切除者。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)：①混合型肝癌或繼發(fā)性肝癌者；②合并其他主要器官重癥疾病(如肺氣腫、腦梗死后遺癥、冠心病等)，重度感染，凝血功能障礙者；③合并惡病質(zhì)、頑固性腹水、黃疸等嚴(yán)重并發(fā)癥者；④有肝癌手術(shù)史者；⑤PS評(píng)分>2分者，Child-Pugh C級(jí)[3-4]；⑥資料不全者。

1.4 方法：腔鏡組患者接受腹腔鏡肝切除術(shù)，患者均行全身麻醉和插管通氣輔助呼吸，在臍上1～2 cm切口3 cm做觀察孔，根據(jù)肝癌病灶位置(左或右半肝)，于左鎖骨中線肋緣或劍突下2～3 cm處做切口為主操作孔，副操作孔為取右腋前線肋緣及右鎖骨中線肋緣3 cm處，經(jīng)觀察孔注入CO2建立氣腹，要求手術(shù)期間氣腹壓力維持于14 mmHg。將手術(shù)用具相應(yīng)置入患者氣腹，尋找肝臟腫瘤位置，觀察病灶與周圍組織的關(guān)系(侵犯程度)，執(zhí)行①超聲刀依次游離肝周韌帶；②對(duì)于肝Ⅱ-Ⅵ段的病灶以及部分未侵犯肝靜脈的肝Ⅶ、Ⅷ、Ⅳ段病灶進(jìn)行楔形切除和局部切除，切除要求在病灶緣外1 cm以上；③對(duì)于更深入的病灶，則需開展解剖性肝切除，以電凝刀沿肝腫瘤缺血線做預(yù)切線，根據(jù)腫瘤病灶的位置對(duì)左右肝門做選擇性阻斷，將左外葉、肝右后葉、右半肝、左半肝等進(jìn)行相應(yīng)地切除凝固及止血，并取出切除組織，消毒和放置引流管。開腹組患者同樣行全麻與氣管插管，手術(shù)醫(yī)師根據(jù)術(shù)前影像檢測結(jié)果(腫瘤大小、位置、與周圍主要血管關(guān)系等)選擇腹部正中或右側(cè)肋緣做切口，逐層分離和固定后尋找病灶，確定病灶與周圍組織關(guān)系后，相應(yīng)地開展肝周韌帶游離、非解剖型肝切除、(肝門阻斷)解剖型肝切除，隨后電凝止血、消毒、取出切除組織、放置引流管。

1.5 術(shù)后隨訪：手術(shù)結(jié)束至患者出院前，醫(yī)護(hù)人員為患者發(fā)放健康手冊(cè)，并指導(dǎo)其進(jìn)行相應(yīng)的功能鍛煉，制定患者的聯(lián)系卡，叮囑患者及時(shí)與醫(yī)院溝通聯(lián)系，并要求家屬按醫(yī)囑進(jìn)行監(jiān)督。出院后以每月2次的頻率對(duì)患者進(jìn)行電話隨訪，定期要求患者到院復(fù)查腫瘤相關(guān)方面的檢查，包括體格檢查、相關(guān)腫瘤指標(biāo)如甲胎蛋白、異常凝血酶原等檢測及病灶原位影像檢查，第1年每3個(gè)月復(fù)查1次，往后4～6個(gè)月復(fù)查1次。隨訪截至?xí)r間為2021年6月30日。

1.6 觀察指標(biāo)：①2組患者基線資料，包括年齡、性別、合并癥、血常規(guī)和生化指標(biāo)等。②2組患者的手術(shù)特點(diǎn)包括手術(shù)時(shí)間、失血量、輸血量等手術(shù)變量，肝衰竭、腹水、胸腔積液等術(shù)后并發(fā)癥[10-11]。③2組患者的術(shù)后總生存期(OS)、無復(fù)發(fā)生存期(RFS)。OS從患者手術(shù)當(dāng)日開始計(jì)算，直至患者死亡，存活患者以最后一次隨訪時(shí)間為準(zhǔn)。RFS從患者手術(shù)當(dāng)日開始計(jì)算，直至隨訪或復(fù)查發(fā)現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)，無復(fù)發(fā)患者以最后一次隨訪時(shí)間為準(zhǔn)。④分析預(yù)后影響因素，包括年齡、性別、抗病毒治療，高血壓、糖尿病，凝血功能指標(biāo)、血常規(guī)指標(biāo)，白蛋白、轉(zhuǎn)氨酶、總膽紅素等肝功能指標(biāo)，肝硬化，甲胎蛋白，腫瘤個(gè)數(shù)，腫瘤最大直徑以及手術(shù)操作類型[12]。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：對(duì)于連續(xù)變量，滿足正態(tài)分布采用t檢驗(yàn)，不滿足正態(tài)分布采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)；對(duì)于分類變量采用χ2檢驗(yàn)或Fisher檢驗(yàn)。單因素和多因素Cox回歸分析采用R語言(3.6.3版本)survival包的coxph函數(shù)進(jìn)行分析。將單因素回歸分析中P值小于0.05的變量納入多因素分析，篩選出影響預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素?；颊叩纳媲€采用Kaplan-Meier法繪制，組間生存比較采用Log-rank對(duì)數(shù)秩檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 2組患者基線資料比較：2組患者的基線資料(年齡、性別、并發(fā)癥、血液生化檢測指標(biāo)等)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

表1 2組患者基線資料比較

臨床因素腹腔鏡組(n=33)開腹組(n=92)U(χ2)值P值ECOG體能狀態(tài)評(píng)分 03(9.1)9(9.8)0.00>0.05 1～230(90.9)83(90.2)大血管侵犯10(30.3)45(48.9)2.70>0.05肝外擴(kuò)散4(12.1)23(25)腫瘤數(shù)目 單發(fā)27(81.8)59(64.1)2.76>0.05 多發(fā)6(18.2)33(35.9)腫瘤最大直徑(cm) ≤54(12.1)13(14.1)0.00>0.05 >529(87.9)79(85.9)白細(xì)胞(×109/L) <44(12.1)17(18.5)0.70>0.05 ≥429(87.9)75(81.5)血紅蛋白(g/L) <1001(3.03)4(4.4)0.45>0.05 ≥10032(97.0)88(95.7)血小板(×109/L) <1004(12.1)21(22.8)1.74>0.05 ≥10029(87.9)71(77.2)總膽紅素(μmol/L) ≤17.521(63.6)62(67.4)0.03>0.05 >17.512(36.4)30(32.6)白蛋白(g/L) <354(12.1)15(16.3)0.33>0.05 ≥3529(87.9)77(83.7)谷草轉(zhuǎn)氨酶(U/L) ≤4520(60.6)49(53.3)0.27>0.05 >4513(39.4)43(46.7)血糖(mmol/L) ≤730(90.9)84(91.3)0.00>0.05 >73(9.09)8(8.7)肌酐(μmol/L) ≤10633(100.0)92(100.0) >1060(0.0)0(0.0)甲胎蛋白(ng/mL) ≤40013(39.4)45(48.9)0.54>0.05 >40020(60.6)47(51.1)凝血酶原時(shí)間(s) ≤13.524(72.7)59(64.1)0.47>0.05 >13.59(27.3)33(35.9)肝功能分級(jí) A26(78.8)78(84.8)0.27>0.05 B7(21.2)14(15.2)

2.2 2組患者手術(shù)特點(diǎn)比較：2組患者的手術(shù)相關(guān)因素(手術(shù)時(shí)間、失血量、輸血量)和術(shù)后并發(fā)癥(肝衰竭、腹水、胸腔積液等)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，2組的復(fù)發(fā)率和死亡率比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表2。

表2 2組患者手術(shù)特點(diǎn)比較

2.3 2組患者術(shù)后1、2、3年OS、RFS比較：研究所納入患者資料均完整無遺漏或缺失。腔鏡組患者中位生存時(shí)間為20.0個(gè)月，中位無復(fù)發(fā)生存時(shí)間為6.4個(gè)月；開腹組患者中位生存時(shí)間為26.1個(gè)月，中位無復(fù)發(fā)生存時(shí)間為6.0個(gè)月。腔鏡組患者術(shù)后1、2、3年OS率分別為60.6%、44.7%、37.5%，開腹組1、2、3年OS率分別為66.3%、50.5%、44.8%。腔鏡組患者術(shù)后1、2、3年RFS率分別為45.5%、42.0%、37.3%；開腹組患者術(shù)后1、2、3年RFS率分別為45.1%、39.6%、38.1%，生存曲線見圖1(目錄后)。

2.4 2組患者預(yù)后影響因素分析結(jié)果：單因素分析結(jié)果表明高血壓、糖尿病、凝血酶原時(shí)間、血清甲胎蛋白、腫瘤最大直徑為OS的影響因素；凝血酶原時(shí)間為RFS的影響因素。多因素回歸分析結(jié)果顯示，高血壓、糖尿病、凝血酶原時(shí)間、血清甲胎蛋白、腫瘤最大直徑為OS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素；凝血酶原時(shí)間為RFS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，見表3至表4。

表3 巴塞羅那C期患者總生存期影響因素的Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸分析

表4 巴塞羅那C期患者無復(fù)發(fā)生存期影響因素的Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸分析

3 討論

肝癌是高危險(xiǎn)性的惡性腫瘤，由于周圍血管、淋巴等組織極為豐富，肝癌發(fā)展速度較快，且極易侵入血管并向遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。BCLC分期是目前常用的分期標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)PS評(píng)分(0～4分)，腫瘤情況(個(gè)數(shù)、直徑、是否轉(zhuǎn)移)，Child-Pugh分級(jí)等綜合判斷，BCLC C期肝癌已為晚期[3-5]。通常情況下，患者已發(fā)生腫瘤血管侵犯或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，標(biāo)準(zhǔn)治療方法以系統(tǒng)療法(索拉非尼、侖伐替尼等靶向治療或阿替利珠聯(lián)合貝伐珠(T+A)的方案)為主，但以上療法對(duì)于分期較高、臨床癥狀出現(xiàn)較晚的肝癌病灶的改善仍然不理想，因此尋找對(duì)于晚期(BCLC C)肝癌的有效治療措施具有必要性。Kokudo[6-7]、Chen YS[8]等學(xué)者在研究中均指出通過手術(shù)切除病灶有助于提升患者的生存收益，隨著精準(zhǔn)切除的理念被提出和推廣，關(guān)于腹腔鏡和開腹手術(shù)對(duì)于肝癌的研究顯示腔鏡手術(shù)的收益高于開腹手術(shù)[9-10]，但由于缺乏研究，目前兩種術(shù)式對(duì)于晚期(BCLC C)肝癌的治療效果存在爭議。

從本次研究的結(jié)果來看，腹腔鏡組BCLC C期肝癌患者術(shù)后1～3年生存率為60.6%、44.7%、37.5%，術(shù)后1～3年的RFS為45.5%、42.0%、37.3%；開腹組BCLC C期患者術(shù)后1～3年生存率為66.3%、50.5%、44.8%，RFS為45.1%、39.6%、38.1%。結(jié)果顯示腹腔鏡手術(shù)與開腹手術(shù)對(duì)BCLC C期肝癌患者的OS、RFS的影響相當(dāng)。另外從2組患者的手術(shù)背景分析，2組患者手術(shù)時(shí)間、失血量、輸血量等手術(shù)變量，肝衰竭、腹水、胸腔積液等并發(fā)癥均無顯著差異，可見兩種手術(shù)方式的安全性均較好[13]。因此筆者認(rèn)為，兩種術(shù)式均可作為BCLC C期肝癌患者的選擇術(shù)式。但需要注意，腹腔鏡術(shù)式對(duì)患者造成的創(chuàng)傷較小，張春艷[14]等學(xué)者對(duì)大肝癌(直徑超過5cm)的患者開展腹腔鏡和開腹術(shù)的對(duì)比研究發(fā)現(xiàn)，腹腔鏡下大肝癌切除患者的恢復(fù)時(shí)間較短、并發(fā)癥率較低，可見腹腔鏡下肝切除術(shù)損傷較輕，有助于縮短患者術(shù)后恢復(fù)時(shí)間，因此筆者認(rèn)為BCLC C期患者手術(shù)時(shí)可以將腹腔鏡手術(shù)作為首選術(shù)式。

此外，本研究對(duì)BCLC C期肝癌患者預(yù)后影響因素進(jìn)行分析，結(jié)果顯示高血壓、糖尿病、凝血酶原時(shí)間、血清甲胎蛋白、腫瘤直徑為OS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，凝血酶原時(shí)間為RFS獨(dú)立危險(xiǎn)因素。分析認(rèn)為，①高血壓作為OS獨(dú)立危險(xiǎn)因素可能與血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)有相關(guān)性，VEGF及其受體VEGFR是血管新生、發(fā)育及維持內(nèi)皮功能和血管張力不可或缺的因素[15-16]。張倜[17]等學(xué)者指出，肝癌是一種以VEGF過度表達(dá)為特征的高度血管化的腫瘤，新血管的生成對(duì)于腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移有著不可忽視的作用。②糖尿病是肝癌的獨(dú)立危險(xiǎn)影響因素之一，Jha DK[18]等學(xué)者的研究指出糖尿病患者中發(fā)生肝癌的比例高于正常人，原因可能與糖尿病患者胰島素抵抗以及高胰島素血癥發(fā)生率較高密切相關(guān)。高胰島素血癥會(huì)刺激胰島素樣生長因子(IGF)信號(hào)系統(tǒng)高表達(dá)，這對(duì)肝癌的發(fā)生具有促進(jìn)作用[19-21]。③凝血酶原時(shí)間反映外源性凝血，可判斷肝臟病變嚴(yán)重程度，凝血酶原時(shí)間的延長表示肝功能損害加重，影響手術(shù)的預(yù)后，因此凝血酶原時(shí)間是BCLC C期患者OS、RFS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[22-23]。④血清甲胎蛋白是最常見的肝癌檢測標(biāo)志物，約80%的肝癌患者會(huì)發(fā)生血清甲胎蛋白升高，肝細(xì)胞癌變會(huì)產(chǎn)生甲胎蛋白，導(dǎo)致血清中的含量急劇增加，而血清甲胎蛋白越高，則表明患者腫瘤嚴(yán)重程度越高，更容易發(fā)生血管侵犯及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，從而影響患者的OS[24-25]。⑤腫瘤最大直徑超過5cm為BCLC C期患者OS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，可能與侵犯情況和切除率有關(guān)，腫瘤直徑越大，對(duì)周圍血管、組織的侵犯范圍越大，增大了微小血管入侵以及高級(jí)別腫瘤形成的可能性。并且在進(jìn)行手術(shù)切除時(shí)，腫瘤直徑越大，切除難度越高，切除時(shí)更容易發(fā)生斷面出血，腹腔鏡雖然能盡快發(fā)現(xiàn)斷面出血并進(jìn)行電凝，但由于創(chuàng)口較小，超過5cm腫瘤需要切塊后才能逐一取出，這個(gè)過程中均有可能發(fā)生微小病灶遺漏[26-28]。

本次研究也存在一定的缺陷，其中腔鏡組患者例數(shù)太少，這可能會(huì)導(dǎo)致研究結(jié)果發(fā)生偏倚，仍需前瞻性納入大樣本資料，長期隨訪并加以驗(yàn)證。另外本研究未納入肝移植等患者，這同樣可能會(huì)影響結(jié)論的完整性與準(zhǔn)確性。

綜上所述，高血壓、糖尿病、凝血酶原時(shí)間、血清甲胎蛋白值、腫瘤最大直徑為BCLC C期肝癌術(shù)后總生存的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，凝血酶原時(shí)間為術(shù)后無復(fù)發(fā)生存的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。開腹和腹腔鏡下切除BCLC C期肝癌對(duì)此類患者的預(yù)后無明顯影響，因此在對(duì)BCLC C期肝癌患者開展手術(shù)治療前，可以考慮行腹腔鏡下肝腫瘤切除術(shù)，并根據(jù)預(yù)后影響因素進(jìn)行針對(duì)性預(yù)防。