李 萍，苑 群，閆 瑩，趙 霞，王 艷，耑 冰

急性肺栓塞(APE)是繼心肌梗死和腦卒中之后的第三大心血管疾病死亡原因[1]，僅2018年就有超過10萬人死于肺栓塞[2]。然而APE臨床表現(xiàn)無特異性，臨床中CT肺動(dòng)脈造影(CTPA)是目前診斷肺血栓栓塞癥(PTE)的首選方法，但其存在輻射強(qiáng)、費(fèi)用高、造影劑潛在的腎毒性風(fēng)險(xiǎn)等缺點(diǎn)[3]，難以作為臨床常規(guī)篩查手段。因此，本研究旨在探索一套簡單、高效、廉價(jià)的方法作為APE的預(yù)警體系，提高CTPA檢查陽性率。

1 資料與方法

1.1 一般資料：收集寧夏回族自治區(qū)人民醫(yī)院2017年9月至2019年9月臨床疑診肺栓塞且已完善CTPA檢查患者的病例資料。根據(jù)2018年《肺血栓栓塞癥診治與預(yù)防指南》[4]，推薦CTPA為確診PTE的首選方法。初發(fā)病2周內(nèi)且CTPA可見肺動(dòng)脈血栓直接或間接征象，則可診斷為APE。根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，將最終入組的病例根據(jù)CTPA結(jié)果劃分為APE組(92例)和非APE組(59例)，并對(duì)2組病例資料進(jìn)行分析比較。對(duì)血清學(xué)指標(biāo)進(jìn)行受試者工作特征曲線(ROC)分析，評(píng)估血清學(xué)指標(biāo)對(duì)診斷APE的預(yù)警價(jià)值。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)：出現(xiàn)突發(fā)呼吸困難、胸痛、咯血、暈厥等癥狀，和/或伴有發(fā)紺、呼吸急促、心動(dòng)過速、單側(cè)肢體腫痛等體征，臨床懷疑肺栓塞且已完善CTPA 檢查病例。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)：肺栓塞復(fù)查CTPA病例；臨床資料不完整的病例；近期行血栓抗凝治療的病例；疑診肺栓塞，但行CTPA時(shí)病程已超過2周；合并慢性阻塞性肺病急性加重期、肺炎、間質(zhì)性肺病、肺惡性腫瘤等肺部疾病的病例；合并急性冠脈綜合征、心力衰竭、血液病、傳染性疾病的病例。

1.4 方法：收集臨床疑診肺栓塞且完善CTPA檢查患者的臨床資料，包括性別、年齡、體重指數(shù)、癥狀(呼吸困難、胸痛、咯血)、體征(發(fā)紺、單側(cè)肢體腫痛)。血清學(xué)指標(biāo)包括D-二聚體(D-D)、超敏肌鈣蛋白T(hs-TnT)、乳酸脫氫酶(LDH)、羥丁酸脫氫酶(HBDH)、中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值(NLR)、CTPA檢查結(jié)果。

1.5 檢測血漿D-D、hs-TnT、LDH等：收集患者血清，血漿D-D通過免疫比濁法檢測(血凝儀ACLT0P700，日本 Sysmex 公司)；hs-TnT采用免疫熒光法檢測(電化學(xué)發(fā)光免疫分析儀C6000，瑞士Roche公司)；LDH、HBDH、CK、CKMB通過免疫比濁法檢測(全自動(dòng)生分析儀advia2400，德國Siemens公司)；MPV、中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞均采用電阻抗法檢測(血球儀XE5000，日本 Sysmex 公司)。

2 結(jié)果

2.1 2組臨床資料比較：APE組共92例，男42例，女49例，平均年齡(70.09±9.37)歲；非APE組共59例，男28例，女31例，平均年齡(65.27±13.46)歲。APE組患者年齡明顯大于非APE組(P<0.05)，性別及體重指數(shù)(BMI)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

表1 2組臨床資料比較

2.2 2組血清學(xué)指標(biāo)比較：APE組D-D、LDH、HBDH、MPV、NLR明顯高于非APE組(P<0.05)，2組間hs-TnT、CK、CK-MB差異不明顯(P>0.05)，見表2及圖1(目錄后)。

表2 2組血清學(xué)指標(biāo)比較[M(Q1，Q3]

2.3 血清學(xué)指標(biāo)ROC曲線分析：通過ROC曲線進(jìn)一步評(píng)估D-D、LDH、HBDH、MPV、NLR對(duì)診斷APE的預(yù)測價(jià)值，結(jié)果顯示D-D、LDH、HBDH、MPV、NLR對(duì)診斷APE均具有預(yù)測價(jià)值(P<0.05)，其中D-D曲線下面積最大，即預(yù)測價(jià)值最高，其敏感性為93.48%，特異性為57.63%，最佳截?cái)帱c(diǎn)為0.32 μg/mL，見表3。ROC曲線分析顯示D-D、MPV聯(lián)合檢測預(yù)測APE的敏感性為53.26%，特異性為84.75%；D-D、NLR聯(lián)合檢測敏感性82.61%，特異性為64.41%；D-D、LDH、HBDH聯(lián)合檢測的敏感性為82.61%，特異性為62.72%；D-D、LDH、HBDH、NLR聯(lián)合檢測的敏感性為59.78%，特異性為86.44%；與單獨(dú)D-D相比，聯(lián)合檢測敏感性降低，特異性明顯增加。D-D、LDH、HBDH、MPV、NLR聯(lián)合檢測預(yù)測APE的敏感性為94.56%，特異性為55.93%，見表4。

表3 血清學(xué)指標(biāo)ROC曲線分析

表4 血清學(xué)指標(biāo)聯(lián)合ROC曲線分析

3 討論

APE是一種嚴(yán)重的，具有高發(fā)病率及死亡率的心血管疾病。據(jù)報(bào)道，APE是醫(yī)院內(nèi)猝死的最常見原因，年發(fā)病率為60～70人/10萬人[5]，但卻是最常被漏診或誤診的疾病之一。CTPA是目前診斷肺栓塞的首選方法，診斷陽性率為60.9%，為了進(jìn)一步提高CTPA診斷陽性率，本文研究了幾種常用血清學(xué)指標(biāo)聯(lián)合檢測在診斷APE中的預(yù)警價(jià)值。

D-D是纖維蛋白溶解系統(tǒng)中的交聯(lián)纖維蛋白產(chǎn)生的可溶性降解產(chǎn)物，在APE事件中，D-D水平會(huì)升高。本研究發(fā)現(xiàn)APE組D-D水平明顯高于非APE組，ROC曲線分析發(fā)現(xiàn)D-D診斷的敏感性為93.48%，特異性為57.63%，與Wang[6]等研究結(jié)果基本一致。雖然D-D在診斷肺栓塞方面具有較高的敏感性，但其受年齡、心血管疾病、手術(shù)、腫瘤、感染等多因素的影響，特異性只有30%～40%。根據(jù)2014年歐洲心臟病學(xué)會(huì)[7]建議，D-D陰性被推薦為排除肺栓塞的指標(biāo)。因此，與診斷肺栓塞的性能相比，D-D更適用于陰性時(shí)的排除作用，有助于減少CTPA檢查次數(shù)。2018年《肺血栓栓塞癥診治與預(yù)防指南》[4]提出D-D診斷特異性會(huì)隨著年齡升高而下降，根據(jù)年齡調(diào)整的D-D臨界值(>50歲患者年齡×10 μg/L)可使特異性增加。在利用好D-D排除診斷的同時(shí)，需要探索與其他血清指標(biāo)的聯(lián)合來提高診斷陽性率。

肌鈣蛋白是心肌細(xì)胞特有的抗原，升高提示心肌細(xì)胞受損。部分APE患者會(huì)出現(xiàn)右心功能不全，導(dǎo)致心肌缺血，從而增加血清肌鈣蛋白水平。但本研究發(fā)現(xiàn)hs-TnT在APE組與非APE組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。考慮hs-TnT升高可能與心肌損傷嚴(yán)重程度有關(guān)，低?；蛘咧械臀PE患者未引起心肌嚴(yán)重?fù)p傷，故hs-TnT在2組間無顯著差異，因此無法用hs-TnT預(yù)測或者診斷肺栓塞，但部分研究發(fā)現(xiàn)其可能在APE患者的預(yù)后評(píng)估中有作用[8]。APE時(shí)，肺動(dòng)脈受到機(jī)械牽拉及神經(jīng)體液因素影響，肺動(dòng)脈壓力升高，右室功能障礙，心排血量下降，冠脈供血不足，心肌缺血壞死，可導(dǎo)致心肌酶升高。顧小敏等人[9]發(fā)現(xiàn)LDH、HBDH對(duì)確診肺栓塞有一定參考價(jià)值。本研究中，LDH、HBDH在2組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，而CK、CK-MB在2組間無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。對(duì)LDH、HBDH行ROC曲線分析發(fā)現(xiàn)LDH對(duì)APE的敏感性為80.43%、特異性為54.24%；HBDH的敏感性為78.26%、特異性為61.02%，兩者在診斷APE時(shí)敏感性高，但特異性較低。當(dāng)把D-D、LDH、HBDH聯(lián)合檢測時(shí)，特異性仍不理想(62.72%)，故還需要探討與更多血清指標(biāo)的聯(lián)合評(píng)估來提高特異性。

炎癥反應(yīng)已被證實(shí)在靜脈血栓栓塞中起重要作用，機(jī)制可能與促炎細(xì)胞因子誘導(dǎo)凝血組織因子激活凝血有關(guān)[10]。最近的研究證明NLR是相對(duì)于白細(xì)胞計(jì)數(shù)更好的血管炎癥指標(biāo)。Wang等[11]研究表明NLR可作為APE患者預(yù)后的預(yù)測因子。Celik等人[12]發(fā)現(xiàn)肺栓塞患者的NLR明顯高于無肺栓塞患者。本研究同樣發(fā)現(xiàn)APE組NLR高于非APE組(P<0.05)，但ROC曲線分析AUC為0.675，敏感性為69.57%，特異性為64.41%，對(duì)預(yù)測APE價(jià)值均不高。我們嘗試D-D、LDH、HBDH與NLR這四項(xiàng)指標(biāo)聯(lián)合進(jìn)行ROC分析時(shí)，特異性明顯升高至86.44%，故D-D、LDH、HBDH與NLR聯(lián)合檢測可作為診斷APE的預(yù)測指標(biāo)。

MPV是血小板活化和血小板功能的簡單且精確的標(biāo)記物，升高表明血小板生成和活化增加。新生的血小板體積較大，含有更多致密小體，具有更大的血栓形成潛力，產(chǎn)生更多的血栓前物質(zhì)，如血栓素A2、血清素、b-血栓球蛋白、p-選擇素和糖蛋白Ⅲa，上述物質(zhì)可使血小板過度活化，加速血小板的循環(huán)。有文獻(xiàn)表明[13]，APE患者M(jìn)PV明顯升高，AUC為0.73，敏感性為69.20%，特異性為71.80%。秦艷茹等[14]同樣發(fā)現(xiàn)APE存活組和死亡組MPV均明顯高于非APE組，可作為APE診斷的預(yù)測因子。本研究發(fā)現(xiàn)APE組MPV高于非APE組(P<0.05)，ROC曲線下面積為0.623，敏感性為58.70%，特異性為62.71%。單獨(dú)MPV預(yù)測APE敏感性及特異性均不理想，本文嘗試D-D與MPV聯(lián)合檢測，特異性上升至84.75%，與范文茂等[15]檢測結(jié)果一致(敏感性85.3%、特異性79.10%)。故D-D、MPV聯(lián)合檢測的特異性較高，可作為診斷APE的預(yù)測指標(biāo)。