黃玲 ，王鳳玲 ，陳力 ，王新茗 ，陳力 （.成都醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院藥學(xué)部，成都 60500；.四川大學(xué)華西第二醫(yī)院藥學(xué)部，成都 6004）

流行病學(xué)和經(jīng)濟學(xué)研究表明，精神疾病的全球負擔(dān)相當(dāng)沉重，無論是對人類健康的影響還是社會福利的損失。根據(jù)2019年全球疾病負擔(dān)（global burden of disease，GBD）研究結(jié)果，超過1.25億傷殘調(diào)整生命年歸因于精神障礙，約占全球疾病負擔(dān)的5%[1]。當(dāng)前，臨床治療精神疾病仍以藥物治療為主，主要包括第一代抗精神病藥物（first-generation antipsychotics，F(xiàn)GAs）和第二代抗精神病藥物（second-generation antipsychotics，SGAs）兩類。其中，SGAs因為具有較好的治療效果和較低的副作用，常被優(yōu)先使用。

利培酮為SGAs的代表藥物之一，具有獨特的中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥理作用、較少的椎體外系副反應(yīng)、良好的耐受性、明確的適宜劑量等優(yōu)點[2]，上市后逐漸成為臨床應(yīng)用廣泛的抗精神病藥物之一。但是，2015年加拿大衛(wèi)生部和澳大利亞醫(yī)療產(chǎn)品管理局先后發(fā)布信息要求限制利培酮的適應(yīng)證，尤其是限制其用于血管性和混合性癡呆患者，并修改了其說明書[3―4]。同時，醫(yī)務(wù)人員在使用該藥時也發(fā)現(xiàn)其可導(dǎo)致嚴重粒細胞缺乏癥、肝衰竭、與夢游和失眠相關(guān)飲食失調(diào)癥等藥品不良反應(yīng)（adverse drug reaction，ADR）[5―7]。基于此，本研究擬通過數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)檢測近5年（2017－2021年）真實世界中利培酮的藥品不良事件（adverse drug event，ADE）信號并對其進行分析，從而為該藥的臨床安全應(yīng)用提供參考。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源

本研究數(shù)據(jù)來源于美國FDA不良事件報告系統(tǒng)（FDA adverse event reporting system，F(xiàn)AERS）數(shù)據(jù)庫，選擇其中2017年第1季度至2021年第3季度共 19個季度的數(shù)據(jù)，包括個人信息記錄（DEMO）、不良事件記錄（REAC）、藥物使用記錄（DRUG）、事件結(jié)局（OUTC）、不良事件結(jié)果（OUTC）、不良事件來源（PRSP）、藥物治療時間（THER）、藥物適應(yīng)證（INDI）7個數(shù)據(jù)表，導(dǎo)入MySQL數(shù)據(jù)庫。

1.2 數(shù)據(jù)收集與篩選

以美國FDA批準(zhǔn)藥品及不良反應(yīng)公眾數(shù)據(jù)庫（pub‐lic dashboard）中的藥品名稱為標(biāo)準(zhǔn)，通過MySQL數(shù)據(jù)庫對藥品的商品名和通用名在“drug name”字段進行模糊匹配，通過ID號刪除重復(fù)數(shù)據(jù)，篩選出首要懷疑藥物為利培酮的所有報告。利培酮的通用名為“risperi‐done”，商 品 名 有“Perseris Kit”“Risperdal”“Risperdal Consta”“Risperidone”。

1.3 數(shù)據(jù)處理

美國FAERS數(shù)據(jù)庫中的各項數(shù)據(jù)是采用國際醫(yī)學(xué)科學(xué)組織理事會發(fā)布的《國際醫(yī)學(xué)用語詞典》（Medical Dictionary for Regulatory Activities，MedDRA）中的首選術(shù)語（preferred terms，PT）進行編碼[8]。本研究中的ADE采用MedDRA中的首選系統(tǒng)器官分類（system organ class，SOC）和PT進行歸類分析。在MedDRA官方網(wǎng)站（https：//www.meddra.org/）下載并運行 MedDRA Desk‐top Browsers軟件，將需要漢化的PT的英文名導(dǎo)入軟件，系統(tǒng)會自動輸出中英文映射表。本研究中SOC和PT的中英文名稱均參照該映射表。

1.4 ADE數(shù)據(jù)分析

采用報告比值比（reporting odds ratio，ROR）法與英國藥品和保健品管理局（Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency，MHRA）綜合標(biāo)準(zhǔn)法分別計算ROR值、比例報告比（proportional reporting ratio，PRR）值及卡方（χ2）值等，篩選潛在的ADE信號——基于比例失衡法四格表（表1） ，獲取首要懷疑藥物的目標(biāo)ADE報告數(shù)及ADE發(fā)生的背景數(shù)等數(shù)據(jù)，根據(jù)公式（表2）計算ROR值和PRR值[9―10]。將ROR法中95%置信區(qū)間（con‐fidence interval，CI）下限大于1且報告數(shù)不少于3例的事件和MHRA綜合標(biāo)準(zhǔn)法中PRR＞2、χ2＞4且報告數(shù)不少于3例的事件定義為ADE信號[9―10]。所有統(tǒng)計分析均采用Microsoft Excel 2016軟件完成。

表1 比例失衡法四格表

表2 比例失衡法的計算公式及閾值

2 結(jié)果

2.1 ADE報告基本信息

采用上述方法檢索和收集，獲得“首要懷疑藥物”相關(guān)ADE報告共計6 900 469份，其中以利培酮為首要懷疑藥物的相關(guān)ADE報告共計101 181份，涉及患者33 179例。刪除重復(fù)數(shù)據(jù)后，獲得性別信息完整的病例30 316例，男女比例為6.21∶1；年齡信息完整的病例比例為40.41%，以＜18歲的患者居多。從報告者的來源來看，以消費者上報的ADE最多，占比為69.74%；從報告國家來看，大多數(shù)報告來自美國，占比為79.72%；從給藥途徑來看，患者采用最多的給藥途徑為口服，占比為83.71%。利培酮相關(guān)ADE報告的基本信息見表3。

表3 利培酮相關(guān)ADE報告的基本信息

2.2 利培酮ADE的PT層級檢測結(jié)果

經(jīng)ROR法和MHRA綜合標(biāo)準(zhǔn)法檢測，利培酮PT層級共產(chǎn)生了409個ADE信號，共涉及73 058份ADR報告、29 069例患者。按照檢測結(jié)果的PRR值排序，排前5位的PT依次是男性乳腺發(fā)育、假性男性乳房發(fā)育癥、體質(zhì)量異常增加、高催乳素血癥和Wellens綜合征，具體情況見表4。

2.3 利培酮ADE的SOC層級檢測結(jié)果

將上述PT層級檢測結(jié)果映射到對應(yīng)的SOC，可得利培酮的ADE信號共涉及26個SOC。其中ADE報告數(shù)排前5位的SOC依次是生殖系統(tǒng)及乳腺疾病，各類損傷、中毒及操作并發(fā)癥，精神病類，代謝及營養(yǎng)類疾病，各類神經(jīng)系統(tǒng)疾病，具體情況見圖1。

圖1 利培酮ADE的SOC層級檢測結(jié)果

3 討論

傳統(tǒng)的抗精神病藥物（如氯氮平等）最常見的不良反應(yīng)為錐體外系不良反應(yīng)（extrapyramidal side effect，EPS）[11]。但有研究指出，利培酮誘發(fā)EPS的可能性較小，且呈劑量依賴性，60%～70%使用該藥的患者在高劑量（6 mg/d）時才出現(xiàn)EPS[12]。另有學(xué)者基于錐體外系癥狀評定量表（Extrapyramidal Symptom Rating Scale，ESRS），發(fā)現(xiàn)利培酮在＜16 mg/d劑量下的ESRS總評分＜5分，得出其EPS的發(fā)生概率小[13]。由表4可知，本研究中利培酮的EPS在所有ADE中排第13位，除此之外，PT層級排前50位的ADE中還有齒輪樣強直、側(cè)弓反張、舌伸出、挺舌反應(yīng)等EPS相關(guān)ADR，這與上述研究存在一定的差異，不排除與本研究中的患者可能使用了更高劑量（＞16 mg/d）的利培酮有關(guān)。

表4 利培酮ADE的PT層級檢測結(jié)果（按PRR值排序，前50位）

根據(jù)表4結(jié)果，PT層級排第1、2、4、6、17、19、20、24位的ADE均與乳腺疾病相關(guān)，這可能與患者使用利培酮后出現(xiàn)催乳素水平持續(xù)升高有關(guān)[14]。有研究表明，與其他SGAs相比較，利培酮可顯著促進患者催乳素水平升高[15]。另有研究表明，對于使用利培酮治療的患者，其血清催乳素水平升高可能存在較大的個體差異（催乳素的水平范圍為26.9～320.0 ng/mL），并且該藥升高患者催乳素的作用呈劑量依賴性[16―17]。還有研究表明，利培酮促進催乳素水平升高的作用可能與CYP2D6基因多態(tài)性有關(guān)，CYP2D6超快代謝型患者可能更容易發(fā)生催乳素水平升高的現(xiàn)象[18]。

利培酮ADE的SOC層級檢測結(jié)果與其說明書基本一致。報告數(shù)最多的是生殖系統(tǒng)及乳腺疾病，主要臨床癥狀為男性乳腺發(fā)育、溢乳、乳房增大及性功能障礙，這與說明書中描述的生殖系統(tǒng)和乳腺疾病相關(guān)ADR相似。本研究中SOC層級位居第4的代謝及營養(yǎng)類疾病，主要表現(xiàn)為體質(zhì)量異常、肥胖、高血糖癥、體質(zhì)量過大及食欲增加，這與利培酮的說明書描述一致，其發(fā)生機制可能與腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）信號轉(zhuǎn)導(dǎo)有關(guān)——BDNF表達水平的升高與利培酮誘導(dǎo)的體質(zhì)量增加呈負相關(guān)，且這種負相關(guān)依賴于BDNF Val66Met的基因多態(tài)性[19]。利培酮常見的ESP歸屬于本研究中SOC層級位居第5的各類神經(jīng)系統(tǒng)疾病，該結(jié)果與利培酮相對傳統(tǒng)抗精神病藥物有較少的ESP觀點相符。

有報道指出，10%～15%的女性患有圍產(chǎn)期抑郁癥或焦慮癥[20]，這對孕產(chǎn)婦和胎兒均會產(chǎn)生持久的不良影響。利培酮及其代謝物能穿過胎盤，在妊娠晚期使用可能會導(dǎo)致分娩后新生兒出現(xiàn)EPS和（或）戒斷癥狀[21]。本研究發(fā)現(xiàn)，利培酮導(dǎo)致胎兒畸形的臨床表現(xiàn)有半椎體畸形、畸形足和食管閉鎖，但是由于缺乏給藥劑量及給藥時程的詳細數(shù)據(jù)，妊娠期究竟能否使用利培酮有待商榷。有報道指出，當(dāng)孕婦使用利培酮劑量≥2 mg/d時可能增加胎兒心臟畸形的風(fēng)險[20]。也有文獻報道，利培酮可導(dǎo)致胎兒畸形，通常不推薦用于備孕或者懷孕的婦女，但對于已經(jīng)服用利培酮治療而意外懷孕的婦女，在綜合評估產(chǎn)前暴露藥物的潛在不良結(jié)局與未經(jīng)治療疾病的潛在風(fēng)險之間的利弊后，在利大于弊時也可繼續(xù)接受利培酮治療[22―23]。因此，建議妊娠早期避免使用利培酮，而對于妊娠中晚期必須使用該藥治療的患者應(yīng)在專業(yè)醫(yī)療人員（如神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師、產(chǎn)科醫(yī)師等）監(jiān)督下使用。

利培酮最早是以口服劑型上市，后出現(xiàn)注射劑型（如注射用利培酮微球和利培酮注射緩釋混懸液）。相較于口服劑型，利培酮注射劑型的優(yōu)勢在于其為長效制劑，可減少給藥頻次（如肌內(nèi)注射制劑為每2周1次，皮下注射制劑為每4周1次），有助于提高患者依從性，并可降低病情的復(fù)發(fā)頻率[24]。有文獻指出，利培酮無論是口服制劑還是注射劑均可導(dǎo)致患者催乳素水平升高，但注射劑引起的催乳素的升高水平較口服制劑更低[25―26]；且對于先前接受口服制劑的患者在改用注射劑后，會表現(xiàn)出催乳素水平降低的現(xiàn)象[27]；同時，2種劑型在患者增加體質(zhì)量方面的作用相似，但注射劑在ESRS評分上較口服制劑有所改善[27]。

本研究存在的局限性包括：（1）FAERS數(shù)據(jù)庫的數(shù)據(jù)來源廣，部分信息缺失，無法對每個項目（如性別、年齡或給藥劑量等）進行更詳細的分析；（2）FAERS數(shù)據(jù)庫中的ADE報告存在少報、漏報情況，這可能導(dǎo)致部分ADE信號被低估或高估；（3）無法評估藥物與ADE信號之間的因果關(guān)系，尚需進一步通過臨床研究和評估予以確定。

綜上所述，基于美國FAERS數(shù)據(jù)庫的利培酮ADE主要為男性乳腺發(fā)育、假性男性乳房發(fā)育癥、體質(zhì)量異常增加、高催乳素血癥和Wellens綜合征等；涉及生殖系統(tǒng)及乳腺疾病，各類損傷、中毒及操作并發(fā)癥，精神病類，代謝及營養(yǎng)類疾病，各類神經(jīng)系統(tǒng)疾病等。臨床醫(yī)師應(yīng)加強對利培酮常見ADR的認識，重視患者尤其是孕產(chǎn)婦使用該藥的安全性，促進臨床合理用藥。對于利培酮藥品說明書以外的ADE信號，如Wellens綜合征、纖維增生性心內(nèi)膜炎、門靜脈海綿樣變性、兔子綜合征等，可進一步研究其與藥物的因果關(guān)系，同時警惕這些ADE對原發(fā)疾病及患者的影響。