盧麗清，萬 寧，季 波，袁 進(jìn)，溫惠英，蕭偉斌 （中國人民解放軍南部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院臨床藥學(xué)科，廣州 510010）

近年來抑郁癥的發(fā)病率越來越高，據(jù)世界衛(wèi)生組織報(bào)道，全球抑郁癥患者超過3億，約占全球總?cè)丝诘?.4%，已成為嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問題[1]。而妊娠期是抑郁癥發(fā)病的易感時(shí)期，約有7%～20%的婦女在妊娠期會發(fā)生抑郁[1]。因妊娠期為特殊時(shí)期，妊娠期抑郁可選用的抗抑郁藥物較少。5-羥色胺選擇性重?cái)z取抑制劑（selective serotonin reuptake inhibitor，SSRI）是目前抗抑郁治療的一線用藥，也是妊娠期抗抑郁治療常用藥物，主要包括氟西汀、帕羅西汀、舍曲林、氟伏沙明、西酞普蘭和艾司西酞普蘭等[2―3]。其中，帕羅西汀于1992年在美國批準(zhǔn)上市，該藥上市早期被認(rèn)為可安全地用于妊娠期，但隨著研究的不斷深入，有數(shù)據(jù)顯示妊娠早期服用帕羅西汀的患者所產(chǎn)嬰兒心臟缺陷的風(fēng)險(xiǎn)是接受其他抗抑郁藥患者或普通人群所產(chǎn)嬰兒的1.5～2倍[4]，但對于單純?nèi)焉镏型砥谑褂门亮_西汀是否會導(dǎo)致母嬰不良妊娠結(jié)局的相關(guān)研究較少，且研究證據(jù)質(zhì)量參差不齊?？傮w來說，妊娠晚期使用帕羅西汀的安全性仍存在爭議。為此，本文利用系統(tǒng)評價(jià)的方法對妊娠中晚期使用帕羅西汀對母嬰的不良影響進(jìn)行評價(jià)，為臨床合理使用帕羅西汀提供一定的參考依據(jù)，提高妊娠期婦女抗抑郁治療的療效和安全性。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

本研究的納入標(biāo)準(zhǔn)包括：（1）研究對象為根據(jù)《抑郁癥基層診療指南（2021年）》診斷為抑郁癥的妊娠婦女；（2）試驗(yàn)組干預(yù)措施為妊娠中晚期使用帕羅西汀的患者；（3）對照組干預(yù)措施為妊娠中晚期使用除帕羅西汀外其他SSRI的患者；（4）研究類型為隨機(jī)對照研究或者觀察性研究，語言限定為英文或者中文；（5）主要結(jié)局指標(biāo)為母嬰不良妊娠結(jié)局總發(fā)生率、產(chǎn)婦不良妊娠結(jié)局總發(fā)生率以及新生兒并發(fā)癥總發(fā)生率，次要結(jié)局指標(biāo)為早產(chǎn)以及新生兒肺動脈高壓、低血糖、黃疸等不良妊娠結(jié)局發(fā)生率。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

本研究的排除標(biāo)準(zhǔn)包括：（1）單純?nèi)焉锲谠缙谑褂门亮_西汀的研究；（2）重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；（3）同時(shí)暴露于2種或2種以上抗抑郁藥的患者；（4）無法獲得完整結(jié)果數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)。

1.2 計(jì)算機(jī)檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索Cochrane Library、PubMed、Embase、維普網(wǎng)、中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫和 SinoMed數(shù)據(jù)庫，并進(jìn)行手工檢索，搜集關(guān)于妊娠中晚期使用帕羅西汀的母嬰結(jié)局的隨機(jī)對照研究或者觀察性研究，檢索時(shí)限均為建庫起至2022年8月。檢索策略運(yùn)用主題詞結(jié)合自由詞的方式。英文檢索詞包括SSRI、paroxetine、selective sero‐tonin reuptake inhibitor、pregnancy、maternal、newborn、meta-late phase pregnancy、second trimester、third trimester等；中文檢索詞包括抗抑郁藥、帕羅西汀、妊娠中晚期、妊娠晚期、選擇性5-羥色胺重?cái)z取抑制劑、新生兒等。

1.3 文獻(xiàn)篩選與資料提取

嚴(yán)格按照納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，由2名研究者獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)篩選和資料提取。提取內(nèi)容包括納入研究的基本信息、研究對象、納入研究的總數(shù)、干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)等。如文獻(xiàn)篩選或資料提取過程中遇到分歧，需通過討論或由第3位研究者判定。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)

納入的隨機(jī)對照研究采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)手冊5.1.0評價(jià)偏倚風(fēng)險(xiǎn)；納入的觀察性研究使用紐卡斯?fàn)?渥太華質(zhì)量評估表（Newcastle-Ottawa quality assess‐ment scale，NOS）評價(jià)偏倚風(fēng)險(xiǎn)。由2名研究者獨(dú)立進(jìn)行偏倚風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)，并交叉復(fù)核結(jié)果。

1.5 統(tǒng)計(jì)分析

采用RevMan 5.4.1軟件對結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行Meta分析，得到效應(yīng)指標(biāo)相對危險(xiǎn)度（RR）或者比值比（OR）及其95% 置信區(qū)間（CI），檢驗(yàn)水準(zhǔn)α＝0.05。應(yīng)先對納入研究進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，如不存在異質(zhì)性或者異質(zhì)性較?。↖2＜50%，P＞0.1），采用固定效應(yīng)模型計(jì)算合并效應(yīng)量；如果異質(zhì)性較大（I2＞50%，P＜0.1），則分析異質(zhì)性產(chǎn)生的來源和原因，采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)量或僅進(jìn)行描述性分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果

經(jīng)過檢索，初步納入960項(xiàng)研究，刪除220篇重復(fù)研究，加上手動檢索的研究1篇，按照納入和排除標(biāo)準(zhǔn)閱讀題目、摘要等后剔除研究726項(xiàng)，通過查閱全文后剔除無全文、信息不全以及文獻(xiàn)質(zhì)量低的研究4項(xiàng)，最終納入研究共9項(xiàng)[5―13]。文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果

2.2 納入研究的基本特征

納入的9項(xiàng)觀察性研究[5―13]中，8項(xiàng)為隊(duì)列研究[6―13]，1項(xiàng)為病例對照研究[5]，發(fā)表時(shí)間主要集中在2002－2016年，數(shù)據(jù)主要來源于美國、加拿大等國家。試驗(yàn)組為妊娠中晚期使用帕羅西汀的抑郁癥患者，對照組為妊娠中晚期使用其他SSRI的患者，結(jié)局指標(biāo)主要集中在孕產(chǎn)婦及新生兒并發(fā)癥方面，具體如表1所示。

表1 納入研究的基本特征

2.3 文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)量表

NOS量表評價(jià)結(jié)果顯示，納入的9項(xiàng)觀察性研究[5―13]均為6顆星及以上，均為高質(zhì)量研究，詳見表2。

表2 納入研究的文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)表（NOS量表）

2.4 Meta分析結(jié)果

對納入的9項(xiàng)觀察性研究[5―13]按照不良妊娠結(jié)局的類型進(jìn)行分組分析，對于能夠合并的不良妊娠結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行Meta分析，對于不能合并的不良妊娠結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行描述性分析。

2.4.1 主要結(jié)局指標(biāo)

（1）母嬰不良妊娠結(jié)局總發(fā)生率。納入的9項(xiàng)研究[5―13]（共計(jì)1 523 982名研究對象）均報(bào)道了妊娠中晚期使用帕羅西汀后母嬰總體不良妊娠結(jié)局。由于Costei等[5]為病例對照研究，其他8項(xiàng)為隊(duì)列研究[6―13]，故只對納入的8項(xiàng)隊(duì)列研究進(jìn)行Meta分析，如圖2所示，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示，妊娠中晚期使用帕羅西汀與妊娠中晚期使用其他SSRI相比，母嬰不良妊娠結(jié)局總發(fā)生率降低，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR＝0.99，95%CI（0.89，1.10），P＝0.87]。

圖2 妊娠中晚期使用帕羅西汀與其他SSRI的母嬰不良妊娠結(jié)局總發(fā)生率比較的Meta分析森林圖

（2）孕婦不良妊娠結(jié)局總發(fā)生率?？紤]到影響母嬰總體不良結(jié)局的因素較多，且不易剔除，故本研究對母嬰不良結(jié)局進(jìn)行了亞組分析。共有5項(xiàng)研究[6―7,10―12]報(bào)道了孕婦不良妊娠結(jié)局，為了更準(zhǔn)確地了解妊娠中晚期使用帕羅西汀對孕婦的影響，本研究對這5項(xiàng)研究進(jìn)行了Meta分析，如圖3所示，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示，妊娠中晚期使用帕羅西汀與妊娠中晚期使用其他SSRI相比，孕婦不良妊娠結(jié)局總發(fā)生率降低，但差異 無 統(tǒng) 計(jì) 學(xué) 意 義 [RR＝0.98，95%CI（0.87，1.10），P＝0.69]。

圖3 妊娠中晚期使用帕羅西汀與其他SSRI的產(chǎn)婦不良妊娠結(jié)局總發(fā)生率比較的Meta分析森林圖

（3）新生兒并發(fā)癥總發(fā)生率。共有6項(xiàng)研究[6―11]報(bào)道了新生兒并發(fā)癥，故本研究對這6項(xiàng)研究進(jìn)行了Meta分析，如圖4所示，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示，妊娠中晚期使用帕羅西汀與妊娠中晚期使用其他SSRI相比，新生兒并發(fā)癥總發(fā)生率升高，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR＝1.02，95%CI（0.82，1.29），P＝0.84]。

圖4 妊娠中晚期使用帕羅西汀與其他SSRI的新生兒并發(fā)癥總發(fā)生率比較的Meta分析森林圖

2.4.2 次要結(jié)局指標(biāo)

（1）早產(chǎn)發(fā)生率。共有2項(xiàng)研究[6―7]報(bào)道了孕婦早產(chǎn)發(fā)生率，故本研究對這2項(xiàng)研究進(jìn)行了Meta分析，如圖5所示，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示，妊娠中晚期使用帕羅西汀與妊娠中晚期使用其他SSRI相比，早產(chǎn)發(fā)生率降低，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR＝0.89，95%CI（0.43，1.83），P＝0.75]。

圖5 妊娠中晚期使用帕羅西汀與其他SSRI的早產(chǎn)率比較的Meta分析森林圖

（2）新生兒肺動脈高壓。只有1項(xiàng)研究[8]描述了新生兒肺動脈高壓，研究數(shù)據(jù)顯示，妊娠中晚期使用帕羅西汀組新生兒肺動脈高壓發(fā)生率（0.4%）高于使用其他SSRI組（0.3%）。

（3）新生兒黃疸。在納入的研究中有2項(xiàng)研究也報(bào)道了新生兒黃疸的發(fā)生率。在Costei等[5]的研究中，妊娠中晚期使用帕羅西汀組患者的黃疸發(fā)生率為1.82%；在K?llén[6]的研究中，妊娠中晚期使用帕羅西汀組新生兒的黃疸發(fā)生率為3.67%，低于使用其他SSRI組的4.18%。

（4）新生兒低血糖。Costei等[5]報(bào)道了妊娠中晚期使用帕羅西汀后，新生兒低血糖的發(fā)生率為3.64%。K?llén[6]則證實(shí)了妊娠中晚期使用帕羅西汀后，新生兒低血糖的發(fā)生率為3.67%，低于使用其他SSRI組的4.40%。

2.5 發(fā)表偏倚分析

以母嬰不良妊娠結(jié)局總發(fā)生率繪制漏斗圖進(jìn)行發(fā)表偏倚檢驗(yàn)。結(jié)果顯示，妊娠中晚期使用帕羅西汀與妊娠中晚期使用其他SSRI對比，各研究左右分布基本對稱，表示存在發(fā)表偏倚的可能性較小，如圖6所示。

圖6 妊娠中晚期使用帕羅西汀與其他SSRI的母嬰不良妊娠結(jié)局總發(fā)生率的倒漏斗圖

3 討論

本文主要通過收集既往發(fā)表的關(guān)于妊娠中晚期使用帕羅西汀的觀察性研究進(jìn)行系統(tǒng)評價(jià)，以了解妊娠中晚期使用帕羅西汀對母嬰的影響。研究結(jié)果顯示，妊娠中晚期使用帕羅西汀后母嬰不良妊娠結(jié)局總發(fā)生率比同時(shí)期使用其他SSRI低?？紤]到影響母嬰總體不良結(jié)局的因素較多，且不易剔除，故對母嬰不良結(jié)局進(jìn)行了亞組分析，在亞組分析中，產(chǎn)婦不良妊娠結(jié)局總發(fā)生率、早產(chǎn)發(fā)生率比妊娠中晚期使用其他SSRI低，但新生兒并發(fā)癥總發(fā)生率高于同時(shí)期使用其他SSRI，可見，妊娠中晚期使用帕羅西汀對母嬰影響較大的為新生兒，且主要表現(xiàn)為新生兒肺動脈高壓發(fā)生率增高。妊娠早期使用帕羅西汀增加致畸風(fēng)險(xiǎn)的研究證據(jù)較多[4]，但關(guān)于妊娠中晚期使用帕羅西汀是否會增加妊娠不良結(jié)局的研究數(shù)據(jù)有限，且研究證據(jù)質(zhì)量參差不齊。

妊娠中晚期使用帕羅西汀后導(dǎo)致新生兒肺動脈高壓發(fā)生率增高，其原因可能為新生兒出現(xiàn)了SSRI藥物戒斷綜合征。除了肺動脈高壓癥狀，新生兒戒斷綜合征癥狀還包括低Apgar評分、躁動、煩躁、易怒、嗜睡、進(jìn)食不良、低血糖、體溫過低、呼吸窘迫、肌張力改變、反射亢進(jìn)、緊張不安等，并在出生后幾個(gè)小時(shí)或幾天內(nèi)發(fā)病。在宮內(nèi)暴露于SSRI的新生兒中，有30%出現(xiàn)了新生兒戒斷綜合征，不同種類SSRI的戒斷反應(yīng)發(fā)生率差異較大，但普遍認(rèn)為半衰期長的藥物的戒斷反應(yīng)發(fā)生率較低，半衰期短的藥物的戒斷反應(yīng)發(fā)生概率較高[23]。有研究表明，帕羅西汀相較于其他SSRI表現(xiàn)出更強(qiáng)的戒斷癥狀[14]。2005年，Sanz等[15]報(bào)告了93例SSRI誘導(dǎo)的新生兒戒斷綜合征疑似病例，其中64例與帕羅西汀有關(guān)，這提示宮內(nèi)暴露于帕羅西汀的新生兒患戒斷綜合征的風(fēng)險(xiǎn)較其他SSRI高。其原因可能是帕羅西汀對5-羥色胺重?cái)z取抑制的選擇性低于其他SSRI。本研究結(jié)果顯示，妊娠中晚期使用帕羅西汀組新生兒并發(fā)癥總發(fā)生率高于妊娠中晚期使用其他SSRI組。亞組分析也表明，妊娠中晚期使用帕羅西汀組新生兒肺動脈高壓發(fā)生率高于同時(shí)期使用其他SSRI組（0.4% vs. 0.3%）。這與2019年Masarwa等[16]的研究結(jié)果一致（孕20周后接觸SSRI的新生兒持續(xù)性肺動脈高壓風(fēng)險(xiǎn)增加2倍）。新生兒戒斷綜合征（低血糖、黃疸）發(fā)生率低于其他SSRI組，原因可能為新生兒低血糖不易識別，也不常規(guī)監(jiān)測，即使發(fā)生了輕度的低血糖也未能及時(shí)發(fā)現(xiàn)；輕度的黃疸也同樣不易識別，從而造成漏報(bào)，影響最終的發(fā)生率。另外，納入研究數(shù)量較少，也可能是造成結(jié)果差異的原因之一。呼吸窘迫屬于戒斷癥狀的范疇，但早產(chǎn)的新生兒也較易發(fā)生呼吸窘迫，且本次納入的部分研究對照組新生兒呼吸窘迫數(shù)據(jù)缺失，故本研究未納入分析。

事實(shí)上，美國FDA尚未正式批準(zhǔn)任何一種精神藥物可以用于妊娠期，因?yàn)闆]有任何一種精神藥物對胎兒的發(fā)育是絕對安全的。妊娠期使用抗抑郁藥的情況分析顯示，在2004－2010年期間，英國和丹麥2個(gè)國家西酞普蘭和舍曲林的使用量穩(wěn)步增加，帕羅西汀的使用量略有下降；但帕羅西汀在意大利和荷蘭卻很受歡迎[17]。2005－2014年美國使用SSRI的數(shù)據(jù)分析顯示，大約4.3%的美國孕婦使用過SSRI，最常見的藥物是舍曲林（49.0%），但帕羅西汀的使用率在降低；艾司西酞普蘭和舍曲林在高收入人群中使用更多[18]?？傮w而言，相關(guān)指南建議在妊娠早期避免使用帕羅西汀，使用帕羅西汀可能會增加新生兒先天性心血管畸形的風(fēng)險(xiǎn)，圍產(chǎn)期首選藥物包括舍曲林和西酞普蘭[19]。本研究也表明，妊娠中晚期使用帕羅西汀與使用SSRI相比安全性相當(dāng)，但需警惕新生兒肺動脈高壓的發(fā)生。因此，在妊娠期應(yīng)盡量選擇其他安全性更高的抗抑郁藥。

由于本研究納入的人群為妊娠期婦女，研究對象較為特殊，納入的文獻(xiàn)數(shù)量有限，這可能會對研究結(jié)果產(chǎn)生一定的影響；另外，孕婦不良妊娠結(jié)局以及新生兒不良結(jié)局影響因素較多，這可能也會影響研究結(jié)果。為進(jìn)一步明確妊娠中晚期使用帕羅西汀對母嬰結(jié)局的影響，仍需繼續(xù)收集相關(guān)研究數(shù)據(jù)。