陳秋平 ，邵明義 ，張容容 ，陳曉琦 （.河南中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，鄭州 450046；.河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院消化科，鄭州 450000）

食管癌是世界上發(fā)病率較高的惡性消化道腫瘤，食管腺癌和食管鱗狀細胞癌（esophageal squamous cell carcinoma，ESCC）是其2種主要病理學(xué)類型。我國95%的食管癌病理類型為ESCC，是腫瘤疾病中診斷率和病死率均位居第4的病因[1]。以5-氟尿嘧啶、順鉑和紫杉醇為主的ESCC一線化療方案療效有限，使得晚期食管癌患者的5年生存率不足20%[2]。

近年來，一些臨床研究證實了程序性死亡蛋白1（programmed death-1，PD-1）和程序性死亡蛋白配體1（programmed death ligand-1，PD-L1）的抑制劑對晚期或復(fù)發(fā)性ESCC的有效性。一項全球多中心、隨機、對照、開放的Ⅲ期臨床研究KEYNOTE-181表明，與單藥化療方案（多西他賽、紫杉醇或伊立替康）相比，采用帕博利珠單抗單藥治療能顯著延長晚期食管癌患者的總生存期[3]。另一項全球多中心、隨機、開放標(biāo)簽的Ⅲ期臨床研究ATTRACTION-3表明，與單藥化療方案（紫杉醇或多西他賽）相比，納武利尤單抗能顯著延長晚期或復(fù)發(fā)性ESCC患者的總生存期[4]。上述研究表明免疫療法相較于化療方案具有更好的療效及安全性，為晚期食管癌的治療開辟了新的方向。

信迪利單抗是一種人類免疫球蛋白G4（IgG4）單克隆抗體，可與PD-1受體結(jié)合，阻斷其與PD-L1或PD-L2之間的相互作用，阻滯PD-1通路介導(dǎo)的抗腫瘤免疫反應(yīng)[5]。一項全球多中心、隨機雙盲、大型Ⅲ期臨床研究ORIENT-15首次評估了信迪利單抗聯(lián)合化療方案與單用化療方案一線治療晚期、復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性ESCC的有效性和安全性[6]。該研究結(jié)果表明，對比單用化療方案，信迪利單抗聯(lián)合化療方案能顯著提高患者的中位總生存期[median overall survival（mOS）：16.7個月 vs. 12.5個月]和中位無進展生存期[median progression-free sur‐vival（mPFS）：7.2個月 vs. 5.7個月]。在目前已發(fā)布的國際食管癌免疫治療臨床試驗中，ORIENT-15獲得了死亡風(fēng)險下降大且生存獲益佳的數(shù)據(jù)，《中國臨床腫瘤學(xué)會（CSCO）食管癌診療指南（2022版）》也對其提出了規(guī)范使用和推薦的意見[7]。

信迪利單抗聯(lián)合化療方案于2022年6月正式在我國獲批ESCC一線治療適應(yīng)證[8]，豐富了食管癌的治療方案，但該方案的經(jīng)濟性研究尚未見報道。基于此，本研究從我國衛(wèi)生體系角度出發(fā)，通過建立Markov模型評估信迪利單抗聯(lián)合化療方案對比單用化療方案一線治療局部晚期、復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性ESCC的經(jīng)濟性，旨在為臨床選擇更具經(jīng)濟性的ESCC一線治療方案提供參考，使患者在獲得最佳治療效果的同時承受相對較小的經(jīng)濟負(fù)擔(dān)。

1 資料與方法

1.1 目標(biāo)人群與干預(yù)措施

本研究基于ORIENT-15研究展開。目標(biāo)人群的納入標(biāo)準(zhǔn)為：（1）年齡≥18歲；（2）組織學(xué)證實為不可切除的晚期、復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性ESCC；（3）以前未接受過系統(tǒng)治療；（4）東部腫瘤協(xié)作組體能狀態(tài)評分為0或1分。排除標(biāo)準(zhǔn)為：（1）腫瘤侵入主動脈或氣管者；（2）肝轉(zhuǎn)移超過肝總體積的50%者；（3）有活動性自身免疫性疾病史者。

該研究共納入659例未接受過系統(tǒng)治療的晚期、復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性ESCC患者，隨機分為信迪利單抗聯(lián)合化療組（以下簡稱“聯(lián)合組”）327例和單一化療組（以下簡稱“化療組”）332例。聯(lián)合組和化療組患者分別在每個治療周期的第1天靜脈注射信迪利單抗或安慰劑200 mg，并同時靜脈注射順鉑（每個治療周期的第1天應(yīng)用75 mg/m2）和紫杉醇（第1個治療周期的第1、8天分別應(yīng)用87.5 mg/m2，其他治療周期的第1天應(yīng)用175 mg/m2），直至出現(xiàn)不可接受的毒性或因其他原因退出研究為止。

1.2 模型結(jié)構(gòu)

根據(jù)ESCC的疾病發(fā)展過程，本研究應(yīng)用TreeAge Pro 2011軟件建立了具有無進展生存（progression-free survival，PFS）、疾病進展（progressed disease，PD）和死亡（death，D）三狀態(tài)的Markov模型，以此進行成本-效用分析。假設(shè)患者均從PFS狀態(tài)進入模型，根據(jù)ORIENT-15研究的治療周期，設(shè)定模型周期為3周；雖然晚期食管癌患者的5年生存率較低，但為了避免低估研究中部分患者的生存時長，筆者結(jié)合相關(guān)文獻[9]，設(shè)定研究時限為10年。根據(jù)《中國藥物經(jīng)濟學(xué)評價指南2020》，成本和效用的貼現(xiàn)率均設(shè)定為5%[10]。模型輸出的主要結(jié)果為總成本、質(zhì)量調(diào)整生命年（quality-adjusted life year，QALY）和增量成本-效果比（incremental cost-effectiveness ratio，ICER）。

1.3 健康效用值和轉(zhuǎn)移概率

ORIENT-15研究并未報道效用值，故本研究中的效用參數(shù)主要來自于文獻。檢索中國知網(wǎng)和PubMed數(shù)據(jù)庫，中文檢索詞為“食管癌”“分區(qū)生存模型”“化療”“PD-1”，英 文 檢 索 詞 為“esophageal carcinoma”“chemo‐therapy”“cost-effectiveness analysis”“PD-1”，共獲得相關(guān)文獻4篇（中文3篇、英文1篇）[11―14]，其PFS狀態(tài)的效用值均為0.741，PD狀態(tài)的效用值均為0.581，故本研究也取這2個數(shù)值。將ORIENT-15研究中KM曲線的數(shù)據(jù)使用GetData軟件進行提取，再按照生存函數(shù)的要求進行處理并通過R 4.2.0軟件的survHE程序包進行生存數(shù)據(jù)重構(gòu)，然后應(yīng)用Exponential、Gamma、Generalized Gamma、Gompertz、Weibull、Log-logistic、Log-normal等分布函數(shù)對重構(gòu)數(shù)據(jù)進行擬合[15]，結(jié)果見表1。根據(jù)擬合圖形的視覺檢查、AIC和BIC的綜合結(jié)果，本研究最終選取Log-logistic分布擬合2組患者的總生存（overall survival，OS）曲線和化療組患者的PFS曲線，選取Log-normal分布擬合聯(lián)合組患者的PFS曲線。2組擬合后的PFS和OS曲線分別見圖1、圖2；4條KM曲線的分布參數(shù)見表2。使用Log-normal和Log-logistic函數(shù)估計轉(zhuǎn)移概率，進一步按下列公式計算轉(zhuǎn)移概率：

表2 2種治療方案PFS曲線和OS曲線的最優(yōu)擬合分布及其參數(shù)

圖1 2種治療方案OS曲線的最優(yōu)擬合外推結(jié)果

圖2 2種治療方案PFS曲線的最優(yōu)擬合外推結(jié)果

表1 KM曲線擬合分布的AIC和BIC值

式中，S為生存率；λ為尺度參數(shù)，t為周期長度，γ為形狀參數(shù)，α為均值，β為標(biāo)準(zhǔn)差，T為轉(zhuǎn)移概率，H為計算轉(zhuǎn)移概率過程中的值。

1.4 成本參數(shù)

從我國衛(wèi)生體系角度出發(fā)，結(jié)合ORIENT-15研究的實際情況，本研究成本主要包括藥品成本、支持治療成本、靜脈輸液費、門診費、藥品管理成本、實驗室檢查成本、影像學(xué)檢查成本、護理成本、隨訪成本和不良反應(yīng)處理成本等。其中，藥品成本數(shù)據(jù)來源于米內(nèi)網(wǎng)（https：//www.menet.com.cn/），以人均體表面積1.72 m2和體質(zhì)量60 kg計算藥物劑量[16]；支持治療成本和藥品管理成本來源于文獻[13]；靜脈輸液費、門診費、實驗室檢查（全血細胞計數(shù)、血液生化、尿常規(guī)分析和甲狀腺功能測試）成本、影像學(xué)檢查（計算機斷層掃描和18導(dǎo)聯(lián)心電圖）成本和護理成本均來自河南省鄭州市共計10家“三甲”醫(yī)院的平均價格；隨訪成本來源于文獻[12]；不良反應(yīng)處理成本來源于ORIENT-15研究，根據(jù)《中國藥物經(jīng)濟學(xué)評價指南2020》僅納入≥3級且發(fā)生率＞3%的不良反應(yīng)，包括肺炎、淋巴細胞減少癥和血壓升高，假設(shè)每種不良反應(yīng)只發(fā)生1次，通過查詢文獻及結(jié)合臨床實際用藥情況獲得不良反應(yīng)處理成本[17―23]。成本和效用參數(shù)見表3。

表3 ESCC Markov模型的成本和效用參數(shù)

1.5 不確定性分析

1.5.1 敏感性分析 為了檢驗Markov模型的穩(wěn)定性，確定不同因素對研究結(jié)果的影響程度，判定基礎(chǔ)分析結(jié)果的穩(wěn)健性和可承受的變量變化臨界值，有必要對模型進行單因素敏感性分析和概率敏感性分析。PFS和PD狀態(tài)的效用值參考文獻[11－14]數(shù)據(jù)的95%置信區(qū)間進行單因素敏感性分析；其余無法獲取95%置信區(qū)間的參數(shù)，則以基礎(chǔ)值±30%為上下限進行單因素敏感性分析（表3），結(jié)果以旋風(fēng)圖的形式呈現(xiàn)。通過二階蒙特卡洛模擬對各個參數(shù)的分布抽樣進行概率敏感性分析。成本服從Gamma分布，健康效用值服從Beta分布，結(jié)果以成本-效果平面散點圖和成本-效果可接受曲線的形式呈現(xiàn)。

1.5.2 情境分析 情境1：考慮到貼現(xiàn)對藥物經(jīng)濟學(xué)結(jié)果的潛在影響，按照《中國藥物經(jīng)濟學(xué)評價指南2020》對貼現(xiàn)率0～8%的范圍要求，本研究在模型中分別使用3%和8%作為貼現(xiàn)率進行情境分析，以探討在不同的貼現(xiàn)率下2種治療方案的經(jīng)濟性。

情境2：ORIENT-15研究允許研究對象在順鉑+紫杉醇方案和順鉑+5-氟尿嘧啶（每個治療周期的第1～5天持續(xù)靜脈輸注800 mg/m2）方案中任意選擇，93%的患者首選信迪利單抗/安慰劑聯(lián)合順鉑+紫杉醇，7%的患者首選順鉑+5-氟尿嘧啶，本研究僅對主流方案進行了成本-效用分析，故在此對信迪利單抗/安慰劑聯(lián)合順鉑+5-氟尿嘧啶方案進行情境分析，以評估該方案對結(jié)果的影響。

情境3：于2021年1月1日正式啟動的“舒心可依-腫瘤免疫治療患者救助項目”，旨在為國內(nèi)急需腫瘤免疫治療藥品的患者提供藥品救助，所有腫瘤患者都可以申請?？紤]到藥品成本對結(jié)果有較大的影響，故本研究探討了在慈善贈藥情況下2種治療方案的經(jīng)濟性。信迪利單抗針對所有腫瘤患者的贈藥方案為“首輪2+2，后續(xù)5+N”——“首輪2+2”即患者自費購買2周期（4瓶）信迪利單抗，就可以獲得2周期（4瓶）藥品救助；“后續(xù)5+N”即患者再自費購買5周期（10瓶）信迪利單抗，可獲得藥品救助直至PD，但是累積使用信迪利單抗的時間不超過24個月。本情境中假設(shè)所有患者均滿足信迪利單抗的慈善贈藥條件。

2 結(jié)果

2.1 基礎(chǔ)分析結(jié)果

基礎(chǔ)分析結(jié)果顯示，聯(lián)合組與化療組的成本分別為12 7922.93元和40 320.31元，效果分別為10.25 QALYs和8.89 QALYs。與化療組相比，聯(lián)合組的ICER為64 208.75元/QALY，小于以1～3倍2021年我國人均國內(nèi)生產(chǎn)總值（gross domestic product，GDP）作為的意愿支付（willingness to pay，WTP）閾值[據(jù)國家統(tǒng)計局（http：//www.stats.gov.cn/）數(shù)據(jù)，2021年我國人均GDP為80 976元，3倍人均GDP為242 928元]。可見，信迪利單抗聯(lián)合化療方案較單用化療方案治療晚期、復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性ESCC更具有經(jīng)濟性。成本-效用分析結(jié)果見表4。

表4 成本-效用分析結(jié)果

2.2 單因素敏感性分析結(jié)果

單因素敏感性分析的旋風(fēng)圖見圖3。由圖3可知，PFS狀態(tài)效用值、信迪利單抗周期成本和貼現(xiàn)率對結(jié)果的影響相對較大；支持治療成本、PD狀態(tài)效用值和影像學(xué)檢查周期成本等參數(shù)對結(jié)果的影響較小。但ICER值隨上述各參數(shù)的變化均未超過WTP閾值，表明基礎(chǔ)分析結(jié)果穩(wěn)健。

2.3 概率敏感性分析結(jié)果

成本-效果平面散點圖見圖4，成本-效果可接受曲線見圖5。由圖4可知，采用二階蒙特卡洛模擬，每次增加1 000個個案，遞增至3 000次時，分析結(jié)果穩(wěn)定，大部分散點均在95%置信區(qū)間內(nèi)；當(dāng)以1倍2021年我國人均GDP作為WTP閾值時，約50%的散點落在線下；當(dāng)以2～3倍2021年我國人均GDP作為WTP閾值時，散點均落在線下。由圖5可知，當(dāng)WTP閾值大約在90 000元/QALY時，聯(lián)合組與化療組具有相同的經(jīng)濟性概率；當(dāng)WTP閾值大于120 000元/QALY時，聯(lián)合組具有經(jīng)濟性的概率為100%?？梢?，概率敏感性分析結(jié)果與基礎(chǔ)分析結(jié)果一致，說明基礎(chǔ)分析結(jié)果穩(wěn)健。

圖4 成本-效果平面散點圖

圖5 成本-效果可接受曲線

2.4 情境分析結(jié)果

情境1：將貼現(xiàn)率分別調(diào)整為3%和8%時，信迪利單抗聯(lián)合化療方案相對單一化療方案的ICER分別為50 505.52元/QALY和87 088.39元/QALY，表明采用上述2種貼現(xiàn)率，在以2倍2021年我國人均GDP作為WTP閾值的情況下，聯(lián)合組方案均更具有經(jīng)濟性。

情境2：對信迪利單抗/安慰劑聯(lián)合順鉑+5-氟尿嘧啶方案進行情境分析，所得ICER為64 478.44元/QALY，表明該方案在以1倍2021年我國人均GDP作為WTP閾值的情況下具有經(jīng)濟性。

情境3：當(dāng)考慮對所有腫瘤患者實施信迪利單抗慈善贈藥方案時，患者所花費的成本降低幅度較大，ICER為44 366.69元/QALY，相較于未贈藥時的ICER下降了19 842.06元/QALY，表明該慈善贈藥方案使信迪利單抗聯(lián)合化療方案更具有經(jīng)濟性。

3 討論

信迪利單抗作為PD-1單克隆抗體可以與T細胞表面的PD-1特異性結(jié)合，從而阻斷PD-1結(jié)合腫瘤細胞的PD-L1，進而發(fā)揮殺滅腫瘤細胞的作用[24]。其在非小細胞肺癌[25]、肝癌[26]和晚期食管癌[27]的治療上，均顯示出有效的抗腫瘤活性和安全可控性。

本研究首次利用三狀態(tài)Markov模型，從我國衛(wèi)生體系角度分析了信迪利單抗治療晚期、復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性ESCC的經(jīng)濟性。由本研究的基礎(chǔ)分析和不確定性分析結(jié)果可知，與單用順鉑聯(lián)合紫杉醇的傳統(tǒng)化療方案對比，信迪利單抗聯(lián)合化療方案治療晚期、復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性ESCC更具有經(jīng)濟性。

本研究也存在一定的局限性：（1）因目前尚缺乏符合我國ESCC患者的健康效用值，故本研究的效用值用的是國外患者數(shù)據(jù)，導(dǎo)致分析結(jié)果可能存在一定偏倚；（2）本研究僅納入了≥3級且發(fā)生率＞3%的不良反應(yīng)，且每個不良反應(yīng)僅考慮發(fā)生1次，分析結(jié)果與實際結(jié)果有一定差異；（3）本研究假設(shè)PD后聯(lián)合組和化療組患者均使用紫杉醇+順鉑，而在實際生活中，臨床醫(yī)師會結(jié)合患者個體情況選擇不同用藥方案；（4）在單因素敏感性分析中，成本參數(shù)取值變化范圍的設(shè)定小部分來自文獻中參數(shù)的95%置信區(qū)間，其余成本參數(shù)在沒有任何其他參考依據(jù)的情況下，主觀設(shè)定以基礎(chǔ)值±30%為上下限進行單因素敏感性分析，相較于參數(shù)95%置信區(qū)間，其影響結(jié)果可能存在小范圍內(nèi)波動。這有待于后續(xù)研究進一步確認(rèn)。