李欣亞 ，吳晶晶 ，紀(jì)立偉 ，張青霞 ，楊莉 ，李慧 ，劉爽 李婷 ，趙榮生 ，易湛苗 （1.北京大學(xué)第三醫(yī)院藥劑科，北京 100191；.北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部藥物評(píng)價(jià)中心，北京 100191；.北京大學(xué)藥學(xué)院藥事管理與臨床藥學(xué)系，北京 100191；.北京醫(yī)院藥學(xué)部/國家老年疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心，北京 1000；.首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院藥學(xué)部/國家老年疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心，北京 1000；.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院藥學(xué)部，北京 10000；.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院藥劑科，上海 000）

全球老齡化人口數(shù)量正在快速增長。據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)，2019年60歲及以上人口為10億，到2030年預(yù)計(jì)增加到14億，到 2050年將增加到21億[1]。我國2020年開展的第七次全國人口普查數(shù)據(jù)顯示，60歲及以上人口達(dá)2.64億，占總?cè)丝诘?8.70%，與2010年相比上升了5.44%，人口老齡化程度進(jìn)一步加深[2―3]。隨著年齡的增長，老年人生理功能、疾病狀態(tài)、藥動(dòng)學(xué)等也隨之改變，再加上藥物相關(guān)基因?qū)е碌膫€(gè)體間差異，合理用藥面臨諸多挑戰(zhàn)[4―6]。因此，解決老年人用藥的個(gè)體差異性和復(fù)雜性問題，為醫(yī)師和藥師的用藥決策提供支持迫在眉睫。

藥物相關(guān)基因及其表達(dá)產(chǎn)物的分子檢測(cè)是實(shí)施個(gè)體化藥物治療的重要組成部分[7]。近些年來，隨著人類基因組計(jì)劃的實(shí)施，個(gè)體化用藥相關(guān)的基因多態(tài)性逐漸被發(fā)現(xiàn)，藥物基因組學(xué)的研究得到迅速發(fā)展。2015年，國家衛(wèi)生計(jì)生委發(fā)布了《藥物代謝酶和藥物作用靶點(diǎn)基因檢測(cè)技術(shù)指南（試行）概要》，為臨床檢驗(yàn)實(shí)驗(yàn)室藥物相關(guān)基因檢測(cè)提供指導(dǎo)[8]。編碼藥物代謝酶、轉(zhuǎn)運(yùn)體、作用靶點(diǎn)等基因的特性變化會(huì)影響體內(nèi)藥物濃度及靶組織的藥物敏感性，因而分析、檢測(cè)基因組生物標(biāo)志物有利于指導(dǎo)臨床個(gè)體化用藥。對(duì)于老年患者而言，了解其用藥風(fēng)險(xiǎn)基因信息對(duì)改善當(dāng)前藥物治療問題、優(yōu)化藥物治療方案和促進(jìn)臨床合理用藥尤為重要。將大量體內(nèi)外研究證據(jù)轉(zhuǎn)化為臨床參考依據(jù)，打通現(xiàn)有證據(jù)與臨床應(yīng)用之間的轉(zhuǎn)化路徑，是指導(dǎo)老年患者個(gè)體化用藥的關(guān)鍵。但目前國內(nèi)尚無老年患者個(gè)體化用藥的循證臨床決策指南。

為促進(jìn)用藥風(fēng)險(xiǎn)基因信息的臨床應(yīng)用，進(jìn)一步優(yōu)化老年人藥物治療方案，助力個(gè)體化臨床決策，2021年2月，在國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃“主動(dòng)健康和老齡化科技應(yīng)對(duì)”重點(diǎn)專項(xiàng)的支持下，由北京大學(xué)第三醫(yī)院牽頭，聯(lián)合北京醫(yī)院、首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院、首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院和上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院共同構(gòu)建了《藥物基因組學(xué)指導(dǎo)的老年患者個(gè)體化用藥目錄》，以期為老年患者安全、合理用藥提供參考。

1 方法

1.1 藥物遴選方法概述

本研究首先充分利用循證藥學(xué)信息，篩選出有風(fēng)險(xiǎn)基因信息的藥物；其次，統(tǒng)計(jì)藥物在不同數(shù)據(jù)來源的收錄情況，選取3個(gè)及以上數(shù)據(jù)來源收錄的藥物，結(jié)合項(xiàng)目組專家委員會(huì)討論確定的藥物，納入目錄；再次，選取2個(gè)數(shù)據(jù)來源收錄的藥物，設(shè)計(jì)問卷對(duì)藥物相關(guān)基因檢測(cè)的必要性展開調(diào)查，根據(jù)專家問卷調(diào)查的評(píng)分結(jié)果，按得分高低納入藥物，最終形成包含100種藥物在內(nèi)的目錄（目錄制定路線見圖1）。根據(jù)《老年人權(quán)益保障法》，本研究將老年人定義為60歲及以上的人群。藥物目錄排除溶劑、口服無吸收藥物、中藥。本研究參考《新編藥物學(xué)（第18版）》對(duì)藥物進(jìn)行分類。

圖1 藥物基因組學(xué)指導(dǎo)的老年患者個(gè)體化用藥目錄制定路線

1.2 數(shù)據(jù)來源

1.2.1 循證藥學(xué)證據(jù)

檢索CPIC網(wǎng)站（https：//cpicpgx.org/）、DPWG網(wǎng)站（https：//www.knmp.nl/dossiers/farmacogenetica）、美國FDA網(wǎng)站（https：//www.fda.gov/drugs/science-and-researchdrugs/table-pharmacogenomic-biomarkers-drug-labeling）、PharmGKB網(wǎng)站（https：//www.pharmgkb.org/）、美國老年病學(xué)會(huì)（American Geriatrics Society，AGS）發(fā)布的Beers標(biāo)準(zhǔn)（2019版）[9]，以及相關(guān)文獻(xiàn)和藥品說明書，收集需要檢測(cè)風(fēng)險(xiǎn)基因的藥物。以藥物通用名為檢索詞。

1.2.2 真實(shí)世界數(shù)據(jù)

（1）醫(yī)院高頻用藥清單——調(diào)取課題組內(nèi)北京醫(yī)院、首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院、首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院和上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院4家三級(jí)甲等綜合醫(yī)院（其中2家醫(yī)院是國家老年疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心所在單位）2019年全年用藥數(shù)量排序居于前200位的藥物，隨后提取4家醫(yī)院用藥清單中均包含的藥物，形成醫(yī)院高頻用藥清單。

（2）醫(yī)保高頻用藥清單——利用中國醫(yī)療保險(xiǎn)研究會(huì)數(shù)據(jù)庫（包含全國66個(gè)城市約2 700萬人次的用藥信息），統(tǒng)計(jì)分析2017年我國老年患者的門（急）診和住院用藥處方數(shù)及人次，分別篩選出門（急）診和住院患者中暴露人次排名前300位的藥物。

（3）用藥差錯(cuò)高頻藥物清單——從全國臨床安全用藥監(jiān)測(cè)網(wǎng)中提取2016—2020年發(fā)生用藥差錯(cuò)最多的200種藥物，形成用藥差錯(cuò)高頻藥物清單。

1.3 數(shù)據(jù)來源收錄情況統(tǒng)計(jì)

根據(jù)PIM、CPIC、DPWG、FDA檢索信息，結(jié)合醫(yī)院高頻用藥清單、醫(yī)保高頻用藥清單、用藥差錯(cuò)高頻藥物清單等，統(tǒng)計(jì)藥物在各數(shù)據(jù)來源的收錄情況。

1.4 通過問卷調(diào)查補(bǔ)充納入藥物

調(diào)查問卷由本課題組成員討論后初步擬定，由指南制定、臨床醫(yī)學(xué)和臨床藥學(xué)專家審核修改，與方法學(xué)專家討論確定調(diào)查樣本量、相關(guān)偏倚等細(xì)節(jié)。面向中國藥理學(xué)會(huì)藥源性疾病學(xué)青年專家委員發(fā)放問卷（問卷編號(hào)148819817），專家來自全國18個(gè)省級(jí)行政單位，涵蓋老年人個(gè)體化用藥各?？频呐R床醫(yī)師和藥師。專家共識(shí)規(guī)則為所有專家根據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)對(duì)候選藥物相關(guān)基因檢測(cè)的必要性進(jìn)行評(píng)估，分為非常不必要（1分）、不必要（2分）、不確定（3分）、必要（4分）、非常必要（5分）5個(gè)等級(jí)，不考慮藥物個(gè)體化治療的具體方案。同時(shí)，問卷展示已納入目錄的藥物，專家可根據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)對(duì)藥物目錄的補(bǔ)充提出建議。

1.5 數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)

采用Microsoft Excel 2016軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)整理分析。應(yīng)用頻數(shù)分析方法統(tǒng)計(jì)藥物被多個(gè)數(shù)據(jù)來源收錄的情況。對(duì)于問卷調(diào)查，通過計(jì)算專家投票的平均分，得出每個(gè)藥物的最終得分。

2 結(jié)果

2.1 數(shù)據(jù)來源查詢結(jié)果

醫(yī)院高頻用藥清單包含泮托拉唑、雷貝拉唑、美托洛爾、氯吡格雷、阿司匹林、硝苯地平、瑞舒伐他汀、二甲雙胍、比索洛爾、左氧氟沙星、乙酰半胱氨酸、利伐沙班、骨化三醇、丙戊酸、胞磷膽堿、氨溴索、氨氯地平、多巴絲肼、單硝酸異山梨酯、復(fù)方阿嗪米特和左乙拉西坦片共21種藥物。

老年患者醫(yī)保高頻用藥清單中門診用藥量排名前10位的藥物分別為阿司匹林、阿托伐他汀、左氧氟沙星、氨氯地平、美托洛爾、阿莫西林、二甲雙胍、奧美拉唑、硝苯地平、阿卡波糖。

老年患者醫(yī)保高頻用藥清單中住院用藥量排名前10位的藥物分別為阿司匹林、奧美拉唑、維生素C、氯化鉀、泮托拉唑、利多卡因、阿托伐他汀、氨溴索、維生素B6、呋塞米。

用藥差錯(cuò)高頻藥物清單中排名前10位的藥物分別為阿托伐他汀、氯吡格雷、美托洛爾、門冬胰島素、氯化鉀、氨溴索、奧美拉唑、二甲雙胍、左氧氟沙星、埃索美拉唑。

2.2 藥物初步納入情況

綜合各來源清單和循證證據(jù)，獲得68種3個(gè)及以上數(shù)據(jù)來源收錄的有風(fēng)險(xiǎn)基因信息的藥物，結(jié)合項(xiàng)目組專家委員會(huì)討論確定的23種藥物，共得到74種藥物（剔除重復(fù)藥物17種），納入本研究藥物目錄；獲得37種2個(gè)數(shù)據(jù)來源收錄且有風(fēng)險(xiǎn)基因信息的藥物，通過問卷調(diào)查進(jìn)一步篩選。

2.3 藥物補(bǔ)充納入情況

共發(fā)放問卷46份，回收有效問卷28份（有效回收率為60.9%）。在37種需進(jìn)一步篩選的藥物中，將評(píng)分排名前26位的藥物納入本研究目錄。此外，專家提出需要補(bǔ)充的藥物有甲氨蝶呤、卡培他濱、伊馬替尼、硝酸甘油、美托洛爾、西尼莫德、紫杉醇和萬古霉素。其中甲氨蝶呤、卡培他濱、伊馬替尼、美托洛爾已在目錄中，紫杉醇根據(jù)專家評(píng)分納入目錄，硝酸甘油、西尼莫德、萬古霉素由于數(shù)據(jù)來源收錄較少?zèng)]有納入目錄。

2.4 目錄構(gòu)建

藥物基因組學(xué)指導(dǎo)的老年患者個(gè)體化用藥涉及的100種藥物目錄（以下簡(jiǎn)稱目錄）見表1。本目錄中包含中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物43種（其中抗抑郁藥16種、解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥8種），心血管系統(tǒng)藥物15種，抗腫瘤藥12種，消化系統(tǒng)藥物7種（其中質(zhì)子泵抑制劑5種、促胃腸動(dòng)力藥物1種、止吐藥物1種），血液和造血系統(tǒng)藥物6種（其中抗凝血藥物3種、抗血小板藥物3種），內(nèi)分泌系統(tǒng)藥物5種，抗感染藥物4種，影響變態(tài)反應(yīng)和免疫功能的藥物4種，自主神經(jīng)系統(tǒng)藥物3種，呼吸系統(tǒng)藥物1種。藥物在數(shù)據(jù)來源的收錄情況顯示，有12種藥物的數(shù)據(jù)來源為6個(gè)及以上，其中，數(shù)據(jù)來源為8個(gè)的藥物有泮托拉唑、雷貝拉唑；數(shù)據(jù)來源為7個(gè)的藥物有蘭索拉唑、氯吡格雷、曲馬多、阿司匹林、美托洛爾；數(shù)據(jù)來源為6個(gè)的藥物有格列美脲片、奧美拉唑、艾司奧美拉唑、辛伐他汀、雙氯芬酸。其中，消化系統(tǒng)藥物數(shù)量最多（5種），均為質(zhì)子泵抑制劑；中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物次之（3種）；血液和造血系統(tǒng)藥物為抗血小板藥物氯吡格雷；自主神經(jīng)系統(tǒng)藥物為美托洛爾；內(nèi)分泌系統(tǒng)藥物為格列美脲；心血管系統(tǒng)藥物為辛伐他汀。

表1 100種藥物目錄及藥物分類

3 討論

本研究基于多中心真實(shí)世界數(shù)據(jù)、循證藥學(xué)研究并結(jié)合問卷調(diào)查，制定了包含100種老年患者個(gè)體化常用藥物的目錄。

3.1 目錄構(gòu)成

目錄中作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物數(shù)量最多（44種），其中抗抑郁藥16種，這可能與PIM目錄中有較多抗抑郁藥物有關(guān)。四川大學(xué)華西醫(yī)院的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，老年科門診處方中PIM檢出率逐年升高，主要集中在中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物；此外，老年人應(yīng)謹(jǐn)慎使用的藥物中也有較多抗抑郁藥[10]。Beers標(biāo)準(zhǔn)（2019版）建議老年人應(yīng)避免使用阿米替林等10種抗抑郁藥[9]?，F(xiàn)有證據(jù)顯示，多數(shù)抗抑郁藥的主要相關(guān)基因包含CYP2D6，其余基因隨藥物而異，更多證據(jù)尚待探索、完善。因此，需關(guān)注老年患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物，尤其是抗抑郁藥的個(gè)體化應(yīng)用。

在12種數(shù)據(jù)來源為6個(gè)以上的藥物中，質(zhì)子泵抑制劑（泮托拉唑、雷貝拉唑、蘭索拉唑、奧美拉唑、艾司奧美拉唑）數(shù)量最多，其中泮托拉唑和雷貝拉唑的數(shù)據(jù)來源為8個(gè)。現(xiàn)有研究表明，質(zhì)子泵抑制劑代謝的主要相關(guān)基因均為CYP2C19，目前已發(fā)現(xiàn)的其他相關(guān)基因尚待研究驗(yàn)證?！顿|(zhì)子泵抑制劑臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則（2020年版）》指出，應(yīng)警惕質(zhì)子泵抑制劑與其他藥物合并使用引起的不良反應(yīng)。因?yàn)橘|(zhì)子泵抑制劑主要經(jīng)過細(xì)胞色素P450（cytochrome P450，CYP）2C19和CYP3A4代謝，與其他經(jīng)CYP2C19、CYP3A4代謝的藥物或者酶誘導(dǎo)劑、酶抑制劑或底物（如華法林、地西泮、地高辛、氯吡格雷、伏立康唑和他克莫司等）合用可能會(huì)產(chǎn)生相互作用[11]。

作為臨床常用的抗血小板聚集藥物，氯吡格雷的數(shù)據(jù)來源為7個(gè)，其代謝相關(guān)的藥物基因組學(xué)是近年的研究熱點(diǎn)。氯吡格雷通過CYP酶代謝，生成能抑制血小板聚集的活性代謝物。現(xiàn)有證據(jù)認(rèn)為，參與編碼氯吡格雷吸收與代謝相關(guān)蛋白的基因ABCB1、CYP2C19、PON1的多態(tài)性會(huì)導(dǎo)致氯吡格雷抗血小板治療的個(gè)體差異。CYP2C19功能缺失等位基因的存在增加了全球人群中風(fēng)和復(fù)合事件復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，特別是在亞洲人中[12]。在臨床應(yīng)用中，氯吡格雷的風(fēng)險(xiǎn)也值得關(guān)注。河南省人民醫(yī)院的一項(xiàng)研究依據(jù)中國PIM標(biāo)準(zhǔn)審查出，神經(jīng)內(nèi)科PIM發(fā)生率最高的藥物是氯吡格雷[13]。氯吡格雷在Beers標(biāo)準(zhǔn)中并未涉及，在我國老年人PIM標(biāo)準(zhǔn)中提示的風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)為血液系統(tǒng)及神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)，建議個(gè)體化使用[14]。

3.2 國內(nèi)外老年患者藥物目錄現(xiàn)狀

近年來，老年患者合理用藥得到世界各國的廣泛關(guān)注。AGS頒布的Beers標(biāo)準(zhǔn)及歐洲國家老年人不適當(dāng)處方篩查工具（screening tool of older persons’ prescrip‐tions，STOPP）和老年人處方遺漏篩查工具（screening tool to alert doctors to the right treatment，START）是目前避免老年人潛在不合理用藥和潛在處方遺漏實(shí)用性較強(qiáng)、應(yīng)用較廣的評(píng)價(jià)工具，已成為促進(jìn)老年慢性疾病合理用藥措施的一部分，均達(dá)到 1 000 次的引用[9，15―16]。美國Beers標(biāo)準(zhǔn)于1991年首次發(fā)布，并分別于2003、2012、2019年更新。STOPP/START標(biāo)準(zhǔn)于2008年首次發(fā)布，并于2014年進(jìn)行了更新。此外，老年人適用清單（fit for the aged，F(xiàn)ORTA）分類法始于2008年，作為醫(yī)師改善老年患者藥物治療的臨床輔助手段，反映了老年人藥物的適宜性，也反映了特定國家的可用性、使用情況和專家評(píng)級(jí)[17―19]。我國于2017年11月首次發(fā)布了中國老年人PIM目錄，目前已被引用61次，該目錄正在實(shí)踐中不斷驗(yàn)證和完善[14]。廣東省藥學(xué)會(huì)于2020年3月23日發(fā)布了《基于藥物基因組學(xué)的抗血小板藥物個(gè)體化藥學(xué)服務(wù)指引》，為藥物基因組學(xué)指導(dǎo)的氯吡格雷、阿司匹林和替格瑞洛臨床個(gè)體化給藥提出了建議[7]。這些標(biāo)準(zhǔn)、目錄或工具在制定和更新過程中除了考慮臨床證據(jù)，也會(huì)結(jié)合實(shí)際情況，包括刪除較少使用的藥物，讓醫(yī)務(wù)人員更多地關(guān)注老年患者常用藥物，這與本研究中藥物目錄制定時(shí)考慮從真實(shí)世界數(shù)據(jù)獲得老年人常用藥物的思路類似。

3.3 本研究的創(chuàng)新性與局限性

本研究制定了針對(duì)我國老年患者的藥物基因組學(xué)相關(guān)個(gè)體化用藥目錄。在考慮基因的遺傳變異對(duì)藥物受體、轉(zhuǎn)運(yùn)體和代謝酶等影響的基礎(chǔ)上，本課題組結(jié)合我國老年患者的常用藥物和用藥風(fēng)險(xiǎn)，篩選出了臨床最需要關(guān)注個(gè)體化信息的藥物，助力個(gè)體化用藥、精準(zhǔn)醫(yī)療的發(fā)展。目錄由來自多個(gè)數(shù)據(jù)庫及網(wǎng)站并結(jié)合問卷調(diào)查構(gòu)建，應(yīng)用了循證藥學(xué)的研究方法。

本目錄也有其局限性：（1）未考慮藥物相關(guān)基因變異在中國老年人群中的發(fā)生率，在臨床實(shí)踐中醫(yī)務(wù)人員應(yīng)結(jié)合藥物基因組學(xué)證據(jù)及現(xiàn)有條件作出決策。在后續(xù)指南的制定中，本課題組會(huì)結(jié)合藥物相關(guān)基因突變的發(fā)生率，為藥物相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)基因檢測(cè)提供推薦。（2）部分真實(shí)世界數(shù)據(jù)（醫(yī)院高頻用藥清單和用藥差錯(cuò)高頻藥物清單）由于數(shù)據(jù)獲取的問題，并沒有限定老年人。但是，醫(yī)院高頻用藥清單來自4家三級(jí)甲等醫(yī)院（其中2家為國家老年醫(yī)學(xué)中心所在單位），用藥差錯(cuò)高頻藥物清單來自國家老年醫(yī)學(xué)中心所在單位，能在一定程度上反映老年人群的用藥現(xiàn)狀。（3）本研究通過問卷調(diào)查收集了專家建議，未使用德爾菲法反復(fù)征詢專家意見，以達(dá)到較一致的結(jié)果。在后續(xù)目錄的更新中，本課題組將完善方法學(xué)，使制定過程更加科學(xué)合理。未來的研究應(yīng)關(guān)注目錄的臨床應(yīng)用和實(shí)施效果評(píng)價(jià)，以了解老年患者個(gè)體化用藥篩查是否有助于快速識(shí)別、干預(yù)、降低用藥風(fēng)險(xiǎn)和改善藥物治療結(jié)局。同時(shí)，相關(guān)證據(jù)需要不斷更新，以支持臨床實(shí)踐。

綜上所述，本研究通過循證藥學(xué)信息和真實(shí)世界數(shù)據(jù)，結(jié)合問卷調(diào)查，遴選出了100種需個(gè)體化給藥的老年人常用藥物，制定了基于藥物基因組學(xué)的老年患者個(gè)體化用藥目錄，可為老年患者臨床合理用藥提供指導(dǎo)。在臨床工作中，醫(yī)師和藥師應(yīng)及時(shí)識(shí)別目錄中的藥物，結(jié)合患者情況，選擇更安全的藥物。該目錄將進(jìn)一步補(bǔ)充證據(jù)級(jí)別和推薦強(qiáng)度，并嵌入決策支持系統(tǒng)，以便每家醫(yī)院使用并根據(jù)其藥物品種及使用情況對(duì)目錄進(jìn)行調(diào)整，不斷提升其科學(xué)性和普適性，促進(jìn)個(gè)體化用藥的發(fā)展。