陳亞楠，孫旭，李佳，張璐，劉懷民

1.鄭州市中醫(yī)院，河南 鄭州 450007； 2.鄭州大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院/河南省腫瘤醫(yī)院，河南 鄭州 450008

胃癌的發(fā)生主要是由于胃黏膜上皮病變導(dǎo)致的一種惡性腫瘤。胃癌是發(fā)病率較高的惡性腫瘤疾病之一，根據(jù)2020年全球癌癥統(tǒng)計報告顯示，全球新增胃癌患者108.9萬例，死亡76.9萬例，分別居全球惡性腫瘤發(fā)病和死亡的第5位和第4位[1]。中國胃癌患者占全球胃癌發(fā)病和死亡的45.6%和36.9%[1]。由于早期胃癌缺乏臨床特異性表現(xiàn)與體征，加之對疾病預(yù)防篩查不重視，我國早期胃癌檢出率僅為10%[2]，多數(shù)患者就診時已經(jīng)是中晚期。目前，針對晚期胃癌的治療，主要手段為化療，一線治療推薦鉑類+氟尿嘧啶類[3]，雖然能取得一定的治療效果，但由于大多化療藥物均需靜脈注射，反復(fù)靜脈注射產(chǎn)生的相關(guān)不良反應(yīng)風(fēng)險較高(如淺表靜脈炎等)[4]，致使患者堅持化療的依從性差。由于晚期胃癌高發(fā)于中老年人[5]，其體質(zhì)較差，基礎(chǔ)病多，晚期胃癌患者本身就具有惡心、胃痛、嘔吐等消化道癥狀，加之病程較長導(dǎo)致身體羸弱，無法耐受化療帶來的不良反應(yīng)。目前，一線化療無法控制晚期胃癌的進(jìn)展，總生存率(overall survival，OS)不到1年[6]。近年來，多項研究探索了阿帕替尼聯(lián)合替吉奧在晚期胃癌中二線治療的療效意義，取得一定的治療效果[7-9]，但是高血壓、蛋白尿和骨髓抑制等不良反應(yīng)嚴(yán)重影響了臨床應(yīng)用。因此，尋找晚期胃癌的治療方法顯得尤為重要。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2020年1月至2021年1月在河南省腫瘤醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合科就診的既往一線化療失敗或者不耐受的晚期胃癌患者60例，采用隨機數(shù)字表法平均分為治療組和對照組，每組各30例。對照組男23例，女7例；年齡(61.03±8.81)歲；手術(shù)者20例，未手術(shù)者10例；ⅢB期患者8例，ⅢC期患者12例，Ⅳ期患者10例。治療組男22例，女8例；年齡(61.43±11.03)歲；手術(shù)者19例，未手術(shù)者11例；ⅢB期患者9例，ⅢC期患者10例，Ⅳ期患者11例。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2019年美國國家綜合癌癥網(wǎng)(NCCN)臨床實踐指南：胃癌(2019.V1.0)，主要根據(jù)臨床癥狀、鋇餐、胃鏡、CT或MRI并經(jīng)病理學(xué)證實為胃腺癌，臨床分期為ⅢB—Ⅳ期的患者[6]。

1.2.2 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)中醫(yī)證候及四診方法，參照2002年版《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》，主癥：胃脘脹滿或隱痛、遇冷加重，嘈雜反酸，口苦口干，肢冷便溏；次癥：噯氣，食少納呆；舌苔脈象：舌淡，苔薄白，脈弦數(shù)。

由兩位副主任醫(yī)師以上級別的醫(yī)師進(jìn)行判斷。具有主癥兩項、舌苔脈象1項或主癥1項、次癥兩項、舌苔脈象1項即可診斷為寒熱錯雜證。

1.3 病例納入標(biāo)準(zhǔn)(自擬)①病理明確為胃腺癌，臨床分期為ⅢB—Ⅳ期；②預(yù)計生存期>3個月，Karnofsky評分>60分；③符合寒熱錯雜證；④年齡18～80歲；⑤符合RECIST 1.1標(biāo)準(zhǔn)可測量病灶；⑥自愿參加研究并簽署知情同意書者。

1.4 病例排除標(biāo)準(zhǔn)(自擬)①對研究藥物(胃愛舒顆粒、甲磺酸阿帕替尼或替吉奧)過敏；②參加研究前4周內(nèi)進(jìn)行其他抗癌治療(放化療、靶向、生物治療或腫瘤栓塞術(shù)等)；③參加研究前3個月內(nèi)出現(xiàn)過具有臨床意義的出血癥狀(咯血、消化道出血、大便潛血陽性等)或出血傾向；④參加研究前4周內(nèi)參與過其他臨床研究；⑤存在其他嚴(yán)重身體或精神疾病以及研究者判定不適合參與本研究的患者。

1.5 治療方法

1.5.1 對照組對照組口服甲磺酸阿帕替尼片，由江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字：H20140103治療，每次250 mg，每天1次，連續(xù)服用28 d；替吉奧膠囊，由山東新時代藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字：H20080802，根據(jù)患者體表面積給藥，體表面積<1.25 m2者，早、晚劑量每次均為40 mg；體表面積1.25～1.50 m2者，劑量每次為早40 mg、晚60 mg；體表面積>1.50 m2者，早、晚劑量每次為60 mg；早、晚餐后0.5 h服用，連服14 d，停藥14 d，28 d為1個周期。

1.5.2 治療組治療組在對照組治療基礎(chǔ)上服用胃愛舒顆粒劑，每次1袋，水沖400 mL，每次口服200 mL，早晚各1次，連續(xù)服用28 d。

兩組患者均以28 d為1個周期，連續(xù)服用兩個周期。

1.6 觀察指標(biāo)

1.6.1 近期腫瘤客觀療效判定以RECIST 1.1標(biāo)準(zhǔn)為依據(jù)，在治療前兩周內(nèi)、觀察終點各檢查1次，結(jié)合CT所測定的腫塊大小對療效進(jìn)行測評。評價等級分為完全緩解、部分緩解、疾病穩(wěn)定、疾病進(jìn)展?？陀^緩解率和疾病控制率計算方法如下：

客觀緩解率=(完全緩解+部分緩解)/n×100%

疾病控制率=(完全緩解+部分緩解+疾病穩(wěn)定)/n×100%

1.6.2 Karnofsky體能狀態(tài)評分依據(jù)Karnofsky評分標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行體能狀態(tài)評分。治療后，Karnofsky評分提高≥10分記為改善；下降≥10分記為進(jìn)展；評分增減均在10分以內(nèi)記為穩(wěn)定。

臨床有效率=(改善+穩(wěn)定)/n×100%

1.6.3 生活質(zhì)量評分采用EORTC QLQ-C30生命質(zhì)量調(diào)查表。患者治療前后依表各記錄1次，1—28題為正向條目，直接計0～4分；29、30題為逆向條目，反向計0～7分。

1.6.4 血清腫瘤標(biāo)志物評價比較治療前后CEA、CA199水平。

1.7 安全性評價觀察兩組患者的血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎常規(guī)及胃腸道反應(yīng)(惡心嘔吐等)安全性指標(biāo)。

1.8 臨床療效判定標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》對中醫(yī)證候進(jìn)行療效判定。治療前后各記錄1次中醫(yī)癥狀量化積分表。中醫(yī)癥狀根據(jù)臨床觀察分為四級：無癥狀、輕度、中度、重度，分別計0分、1分、2分、3分。①痊愈：臨床癥狀全部或基本消失，癥狀總積分減少≥95%；②顯效：主要癥狀基本消失，70%≤癥狀總積分減少<95%；③有效：主要癥狀有所好轉(zhuǎn)，30%≤癥狀總積分減少<70%；④無效：癥狀總積分減少<30%，甚至總積分有所增加。

有效率=(痊愈+顯效+有效)/n×100%

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后中醫(yī)臨床癥狀積分比較

2.1.1 兩組患者治療前后中醫(yī)臨床癥狀總積分比較治療后，治療組患者中醫(yī)臨床癥狀總積分低于同期對照組(P<0.05)，見表1。

表1 兩組患者治療前后中醫(yī)臨床癥狀總積分比較 分)

2.1.2 兩組患者中醫(yī)臨床單項癥狀積分比較治療后，治療組中單項臨床癥狀積分均顯著降低(P<0.01)，對照組中單項癥狀評分(胃脘脹滿、飲食減少、疲乏無力)均顯著下降(P<0.05)，治療組中單項癥狀積分(胃脘脹滿、胃脘疼痛、飲食減少、口苦口干、小便短黃、大便稀溏)均顯著下降(P<0.05)，見表2。

表2 兩組患者中醫(yī)臨床單項癥狀積分比較 分)

2.2 兩組患者腫瘤客觀療效比較兩組患者腫瘤客觀療效比較，治療組客觀緩解率為36.67%、疾病控制率為86.67%，對照組客觀緩解率為30.00%、疾病控制率為83.33%。治療組患者的客觀緩解率、疾病控制率均高于對照組患者，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表3。

表3 兩組患者腫瘤客觀療效比較 例

2.3 兩組患者治療前后Karnofsky評分比較治療后，治療組的Karnofsky評分高于對照組，見表4。

表4 兩組患者治療前后Karnofsky評分比較 分)

2.4 兩組患者治療前后生存質(zhì)量(EORTC QLQ-C30量表)評分比較治療后，治療組軀體功能、角色功能、社會功能、總健康狀況、疲乏、惡心嘔吐、食欲喪失、疼痛、腹瀉得到明顯改善(P<0.01)。治療后，治療組總健康狀況、疲乏、惡心嘔吐、食欲喪失、腹瀉顯著改善(P<0.05)，見表5。

表5 兩組患者治療前后EORTC QLQ-C30量表評分比較 分)

2.5 兩組患者治療前后血清CEA、CA-199水平比較治療后，兩組患者血清CEA、CA-199水平均顯著降低(P<0.05)，見表6。

表6 兩組患者治療前后血清CEA、CA-199水平比較

2.6 兩組患者安全性比較治療后，兩組患者均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，提示藥物安全性良好。

3 討論

本研究結(jié)果顯示，胃愛舒顆粒聯(lián)合西藥治療晚期胃癌(寒熱錯雜型)臨床療效優(yōu)于單獨應(yīng)用西藥組。治療組能夠明顯改善患者常見臨床癥狀、提升患者體能狀況以及生命質(zhì)量、減少化療及靶向帶來的不良反應(yīng)，但在提高近期客觀療效、降低血清腫瘤標(biāo)志物方面未見明顯優(yōu)勢。研究證實，中醫(yī)藥聯(lián)合化療、靶向治療的中西醫(yī)結(jié)合治療方式，既可以增加化療及靶向治療效果，也可以減少其不良反應(yīng)，減少復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，體現(xiàn)了中醫(yī)藥在治療惡性腫瘤方面的獨特優(yōu)勢，為臨床應(yīng)用提供參考。

3.1 胃癌的治療現(xiàn)狀胃癌為臨床常見惡性腫瘤，由于其早期發(fā)病隱蔽，無典型臨床表現(xiàn)，導(dǎo)致胃癌多在中晚期才被發(fā)現(xiàn)[10]。在晚期胃癌的治療方面，傳統(tǒng)化療藥物治療效果有限，容易耐藥?？寡苌砂邢蛩幬锏恼Q生提供了新的治療方向，其機制為通過抑制VEGF、VEGFR從而抑制腫瘤血管的生成，達(dá)到抑制腫瘤生長的目的。阿帕替尼為我國自主研發(fā)的小分子抗血管生成靶向藥物，作用于VEGFR-2上的ATP結(jié)合位點，繼而阻斷VEGF及VEGFR的下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。研究表明，在真實世界中阿帕替尼對晚期胃癌患者具有一定療效和安全性[11]。2014年10月，我國正式批準(zhǔn)阿帕替尼用于治療晚期胃腺癌或胃-食管結(jié)合部腺癌患者三線及三線以上治療[12]。有研究顯示，阿帕替尼聯(lián)合化療可提高患者客觀緩解率和疾病控制率[13-15]。目前，關(guān)于阿帕替尼聯(lián)合替吉奧二線治療胃癌的研究表明，兩藥聯(lián)合效果較為顯著，為晚期胃癌的二線治療提供了新思路[16-17]。但聯(lián)合用藥引起的惡心、手足綜合征、繼發(fā)性高血壓、蛋白尿、骨髓抑制等不良反應(yīng)嚴(yán)重阻礙其臨床推廣應(yīng)用[18-20]。然而，中醫(yī)藥在改善患者臨床癥狀，減輕化療及靶向藥物不良反應(yīng)，提高生存質(zhì)量等方面療效可觀。趙辰辰等[21]發(fā)現(xiàn)，中藥聯(lián)合化療組總體療效高、不良反應(yīng)少。針對阿帕替尼的不良反應(yīng)，多項研究表明，中藥湯劑聯(lián)合阿帕替尼治療晚期胃癌有較為顯著的解毒作用[22-24]。中藥浸泡、熏洗對阿帕替尼引起的手足綜合征治療效果顯著[25-27]。

3.2 中醫(yī)對胃癌治療的認(rèn)識中醫(yī)并無胃癌的病名記載，根據(jù)臨床癥狀應(yīng)歸屬于“食痹”“伏粱”“腹中積”“反胃”等范疇。胃癌的病機主要是正氣虧虛，邪毒內(nèi)聚。正如《醫(yī)宗必讀》中所言：“積之所成者，正氣不足，而后邪氣琚之。”正氣虧虛日久，毒邪內(nèi)聚，遂形成癌腫結(jié)聚。本課題組總結(jié)多年臨床經(jīng)驗認(rèn)為，晚期胃癌患者脾胃虛寒，脾失健運，則胃失和降，日久導(dǎo)致氣機失調(diào)，郁滯不通，痰濁內(nèi)生，瘀毒內(nèi)結(jié)而形成寒熱錯雜之證，加之接受手術(shù)、放化療等西醫(yī)手段治療后，機體正氣更為虛弱，脾虛更加明顯，放化療所殘留于體內(nèi)的邪毒內(nèi)伏臟腑之中，因脾胃虛弱、正氣虧虛，故更容易導(dǎo)致胃癌的局部復(fù)發(fā)與他臟轉(zhuǎn)移。晚期胃癌患者病性為局部屬實，整體屬虛，遂患者多表現(xiàn)為乏力、納差、泛酸、胃痛、胃脹等虛實夾雜之證。故在臨床治療時應(yīng)以健脾益氣為本，恢復(fù)氣血生化之源，提高患者機體免疫力，同時散結(jié)解毒以攻邪，可助消瘤抗癌之效。

3.3 胃癌舒顆粒組方來源本研究選用的胃愛舒顆粒是由鄭玉玲教授、劉懷民教授經(jīng)多年臨床實踐證實對胃癌有較好治療作用的經(jīng)驗方藥制成。該方由治療脾胃升降失和、寒熱錯雜于中焦之痞證的半夏瀉心湯化裁加減而成，共有黨參、白術(shù)、黃連、干姜、廣木香、姜半夏、藤梨根、三棱、莪術(shù)、雞內(nèi)金、延胡索、麥芽12味藥物組成。其中黨參、白術(shù)為君藥，具有補氣健脾、燥濕和中的作用；黃連、干姜、木香、半夏為臣藥，協(xié)助君藥以寒熱平調(diào)，理氣和中；藤梨根、三棱、莪術(shù)、雞內(nèi)金為佐藥，有消積、解毒、散結(jié)的作用；延胡索、麥芽健脾開胃為使藥。諸藥合用，共奏健脾和胃、寒熱平調(diào)、解毒散結(jié)之功。藥理學(xué)證實，方中黨參、白術(shù)、黃連、藤梨根、半夏均有抑制癌細(xì)胞活性繼而抗腫瘤的作用[28-32]，三棱、莪術(shù)、延胡索具有活血行氣，化瘀鎮(zhèn)痛的作用[33-34]。

3.4 不足及展望本研究發(fā)現(xiàn)，中藥復(fù)方在與西藥聯(lián)合治療晚期胃癌(寒熱錯雜證)時可以提高治療效果，減輕不良反應(yīng)，改善患者身體狀況、提高生存質(zhì)量。但是，本研究仍存在以下不足：樣本量較小、時間較短，無法得出無進(jìn)展生存期、生存期等結(jié)論，對于阿帕替尼聯(lián)合替吉奧的長期療效、長期不良反應(yīng)無法進(jìn)行分析，臨床研究結(jié)果不夠全面。此次研究結(jié)果在對今后開展胃愛舒顆粒輔助阿帕替尼聯(lián)合替吉奧治療晚期胃癌進(jìn)行多中心、大樣本的隨機對照研究奠定了一定基礎(chǔ)。