李艷，栗洪娟，馬琨

德州市中醫(yī)院，山東 德州 253000

對于2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)患者，控制高血糖是降低該疾病長期并發(fā)癥風險的核心。美國糖尿病協(xié)會和歐洲糖尿病研究協(xié)會一致認為，糖化血紅蛋白(glycosylated hemoglobin，HbA1c)<7.0%對于大多數(shù)患者是合理的[1]。為了達到這一目標，所有患者都需要藥物治療以及改變生活方式。然而，臨床研究表明，單藥治療并不能隨著時間的推移實現(xiàn)血糖的穩(wěn)定控制，提示患者可以從早期聯(lián)合治療中獲益[2]。中醫(yī)將糖尿病歸屬于“消渴”范疇，為本虛標實之證，本虛在于陰虛，標實在于燥熱，宜采用清熱活血、益氣養(yǎng)陰的治法[3]。養(yǎng)陰通脈湯具有滋陰降火、活血化瘀之功，與氣陰兩虛夾瘀證消渴病的治則相符。目前有研究指出，炎癥因子及氧化應(yīng)激介導(dǎo)的胰島素抵抗和胰島β細胞功能障礙是T2DM重要的發(fā)病機制[4]。而中藥抗炎及抗氧化作用則逐漸被重視，因此本研究對T2DM患者實施養(yǎng)陰通脈湯聯(lián)合賴脯胰島素治療，目的在于探討其對患者血清炎性因子及氧化應(yīng)激指標的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2018年1月至2020年1月德州市中醫(yī)院收治的T2DM患者120例，采用隨機數(shù)字表法分為對照組和聯(lián)合組，各60例。對照組患者年齡35～70(46.8±7.4)歲；男37例，女23例；體質(zhì)量指數(shù)23.4～28.6(25.6±1.8) kg·m-2；病程1～10(4.5±1.8)年。聯(lián)合組患者年齡34～69(46.5±7.2)歲；男34例，女26例；體質(zhì)量指數(shù)23.5～28.8(25.8±1.6) kg·m-2；病程1～10(4.3±1.6)年。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)倫理委員會批準。

1.2 診斷標準西醫(yī)診斷參照中國2型糖尿病防治指南(2017年版)[5]；中醫(yī)診斷參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》中氣陰兩虛夾瘀證的辨證標準。

1.3 病例納入標準①符合上述中西醫(yī)診斷標準；②年齡18～70歲；③未經(jīng)過任何干預(yù)治療的初治T2DM患者；④近1個月內(nèi)未注射胰島素和服用相關(guān)中藥方劑者；⑤知情同意者。

1.4 病例排除標準①合并糖尿病急性并發(fā)癥者；②合并造血系統(tǒng)疾病者；③合并嚴重臟器功能受損者；④合并精神疾患者；⑤對本項研究所應(yīng)用的藥物過敏者。

1.5 治療方法兩組患者均接受合理飲食、規(guī)律作息、適量運動等常規(guī)治療，在此基礎(chǔ)上對照組皮下注射300U優(yōu)泌樂25(賴脯胰島素)(禮來蘇州制藥有限公司，國藥準字J20140145)，每天2次，劑量根據(jù)患者血糖及時調(diào)整；在對照組基礎(chǔ)上聯(lián)合組加用養(yǎng)陰通脈湯，藥物組成：黃芪、益母草、葛根、黨參各 15 g，玄參、川芎、當歸、生地黃各12 g，桃仁、水蛭、丹參各10 g。加水煎制為600 mL，每日1劑，分早晚餐后30 min服用。兩組均連續(xù)治療8周。

1.6 觀察指標

1.6.1 中醫(yī)癥狀積分中醫(yī)癥狀積分內(nèi)容包括口渴喜飲、多食易饑、乏力倦怠、五心煩熱，按照“無癥狀、輕度癥狀、中度癥狀、重度癥狀”分別計為0分、1分、2分、3分[6]。

1.6.2 實驗室指標檢測抽取患者肘靜脈血 5 mL，采用低速離心機采集血清。采用全自動血糖分析儀檢測血糖指標，空腹血糖(fasting plasma glucose，F(xiàn)PG)、糖化血紅蛋白(glycosylated hemoglobin，HbA1c)、空腹胰島素(fasting insulin，F(xiàn)INS)；采用酶聯(lián)免疫吸附試驗檢測血清炎性因子，白細胞介素-1β(Interleukin-1β，IL-1β)、白細胞介素-6(Interleukin-6，IL-6)、C-反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)；采用比色法檢測氧化應(yīng)激指標，超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)、總活性氧(total reactive oxygen species，ROS)、丙二醛(malondialdehyde，MDA)。

1.6.3 低血糖發(fā)生情況治療期間出現(xiàn)空腹血糖<3.9 mmol·L-1或有汗出、心慌等癥狀，即可判定為低血糖事件。

1.6.4 安全性評價觀察治療期間患者基本生命體征(體溫、心率、血壓、呼吸頻率)；心電圖；實驗室檢查(肝腎功能，血、尿、大便常規(guī))；藥物過敏反應(yīng)。

1.7 療效判定標準治療12周后進行療效評估[7]。顯效：FPG和2hPG與治療前比較下降程度>30%，HbA1c與治療前比較下降程度>40%，中醫(yī)癥狀積分下降程度>70%；有效：FPG和2hPG與治療前比較下降程度>20%，HbA1c與治療前比較下降程度>10%，中醫(yī)癥狀積分下降程度30%～70%；無效：FPG、2hPG及HbA1c未達到上述標準，中醫(yī)癥狀積分下降程度<30%。

有效率=(顯效+有效)/n×100%

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較聯(lián)合組有效率(95.00%)與對照組(70.00%)比較顯著升高(P<0.05)，見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較 例(%)

2.2 兩組患者治療前后中醫(yī)癥狀積分比較治療后聯(lián)合組乏力倦怠、口渴喜飲、多食易饑及五心煩熱的積分與對照組比較均顯著降低(P<0.05)，見表2。

表2 兩組患者治療前后中醫(yī)癥狀積分比較 分)

2.3 兩組患者治療前后血糖指標比較治療后聯(lián)合組FPG、FINS、HbA1c與對照組比較顯著降低(P<0.05)，見表3。

表3 兩組患者治療前后血糖指標比較

2.4 兩組患者治療前后血清炎性因子及氧化應(yīng)激指標比較治療后聯(lián)合組血清IL-1β、IL-6、CRP、MDA、ROS水平與對照組比較顯著降低，血清SOD水平與對照組比較顯著升高(P<0.05)，見表4。

表4 兩組患者治療前后血清炎性因子及氧化應(yīng)激指標比較

2.5 兩組患者治療期間低血糖發(fā)生率比較治療期間兩組患者未出現(xiàn)明顯藥物不良反應(yīng)，聯(lián)合組和對照組低血糖的發(fā)生率分別為8.33%(5/60)和21.67%(13/60)，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

2.6 兩組患者安全性比較治療期間兩組均未出現(xiàn)電解質(zhì)紊亂、藥物過敏、血細胞減少、心律失常等嚴重不良反應(yīng)，且未出現(xiàn)糖尿病急性并發(fā)癥如高滲狀態(tài)、酮癥酸中毒等。

3 討論

T2DM的發(fā)病率在世界范圍內(nèi)已經(jīng)達到流行的程度，目前影響著1.7億人，預(yù)計到2030年，受影響的人口將翻一番，達到3.4億人。T2DM的兩大病理生理學(xué)特征為胰島素抵抗和胰島素β細胞功能衰退，嚴格控制血糖是該疾病治療的主要目標[8]。賴脯胰島素用于T2DM，可一定程度上控制血糖水平及減少并發(fā)癥發(fā)生率，但藥效時間短，容易引起患者血糖波動。中藥屬于天然藥材，其以整體調(diào)理、辨證論治、防治并重、不良反應(yīng)小等優(yōu)點被廣泛運用于糖尿病的臨床治療。何德卓[9]對T2DM患者實施消渴丸聯(lián)合門冬胰島素30治療，證實其能提高臨床療效，控制患者血糖水平。王金英[10]研究證實化痰解瘀湯聯(lián)合胰島素能有效調(diào)節(jié)T2DM患者血糖及血脂水平。

T2DM多因先天稟賦不足、素體陰虧，加之飲食不節(jié)、情志不暢、過度疲勞、外感六淫所致。古代醫(yī)家認為“陰虛燥熱”是該病的主要病機，從肺、胃、腎三臟辨證論治。現(xiàn)代中醫(yī)對糖尿病的治療突破了傳統(tǒng)的三消辨證，多從實際證型進行辨證治療。針對T2DM氣陰兩虛證，多數(shù)醫(yī)家主張清熱活血、益氣養(yǎng)陰的治療原則。養(yǎng)陰通脈湯方中黃芪、黨參主治氣虛乏力，具有補氣固表，養(yǎng)陰和胃之功；益母草性微寒，味辛微苦，與當歸配伍，具有養(yǎng)血活血、去瘀生新之功；生地黃、葛根，兩藥配伍，功擅清熱養(yǎng)陰、生津止渴；川芎、桃仁、水蛭，活血破瘀、行氣止痛；丹參活血通絡(luò)、涼血消癰，玄參潤燥生津、滋陰降火，兩者配伍適用于氣陰不足所致瘀血證。全方共奏滋陰降火、活血化瘀、補脾益腎之功?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究證實，黃芪能通過調(diào)節(jié)炎癥，細胞增殖、分化、凋亡等生物過程來治療T2DM[11]；葛根提取物能降低糖尿病小鼠FBG水平，控制體質(zhì)量[12]；黨參多糖能抑制淀粉酶和α-葡萄糖苷酶以達到降血糖效果[13]；生地黃可通過降低肝葡萄糖-6-磷酸酶活性，降低胰島素抵抗水平，改善胰島β細胞功能等機制實現(xiàn)治療糖尿病的目的[14]。本研究中，聯(lián)合組有效率(95.00%)與對照組(70.00%)比較顯著升高；治療后聯(lián)合組乏力倦怠、口渴喜飲、多食易饑及五心煩熱的積分與對照組比較均顯著降低(P<0.05)；治療后聯(lián)合組FPG、FINS、HbA1c與對照組比較顯著降低(P<0.05)。這說明養(yǎng)陰通脈湯聯(lián)合賴脯胰島素治療T2DM的效果顯著，能明顯改善臨床癥狀，控制血糖。

盡管標準脂質(zhì)因素被廣泛用于評估T2DM患者的動脈粥樣硬化，但最近提出了一些非經(jīng)典的危險因素，包括促炎細胞因子如IL-1β和IL-6，由促炎細胞因子介導(dǎo)的過程將肥胖和血脂異常聯(lián)系在一起，并與T2DM和相關(guān)的心血管并發(fā)癥有關(guān)[15]。IL-1β 促進動脈粥樣硬化的機制包括刺激趨化因子、IL-1β、IL-2、IL-6分泌和激活誘導(dǎo)型一氧化氮合酶，從而促進活性氧的形成。IL-6是肝細胞刺激的主要因素，誘導(dǎo)CRP和纖維蛋白原分泌，被認為是動脈粥樣硬化發(fā)病過程中發(fā)生炎癥反應(yīng)的標志物和成分。CRP最近被證明在脂肪組織和動脈粥樣硬化斑塊中產(chǎn)生，其通過促進動脈壁內(nèi)皮細胞的激活和泡沫細胞的生成，積極參與動脈粥樣硬化的發(fā)病過程[16]。另外CRP已被證明是心血管疾病和急性冠脈綜合征預(yù)后的一個強有力的獨立預(yù)測因子[17]。在本研究中，治療后聯(lián)合組血清IL-1β、IL-6、CRP與對照組比較顯著降低，這說明養(yǎng)陰通脈湯聯(lián)合賴脯胰島素能明顯減輕T2DM患者炎癥反應(yīng)。氧化應(yīng)激參與T2DM的發(fā)生發(fā)展，SOD是機體自由基清除的重要酶類化合物，其水平高低反映機體清除氧自由基的能力，也能反映出機體氧化應(yīng)激損傷的程度[18]。MDA是氧化應(yīng)激反應(yīng)引起脂質(zhì)過氧化的最終產(chǎn)物，同時也是介導(dǎo)應(yīng)激反應(yīng)的重要物質(zhì)，臨床研究顯示外周血中MDA表達水平越高，提示機體細胞氧化損傷程度越重[19]。ROS的過度生成和由此產(chǎn)生的氧化應(yīng)激，從而導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙和動脈粥樣硬化的發(fā)展。此外，血管細胞中主要的活性氧產(chǎn)生酶NADPH氧化酶的活性在T2DM中被證明是增加的[20]。本研究中，治療后聯(lián)合組ROS水平與對照組比較顯著降低，血清SOD水平與對照組比較顯著升高，這說明養(yǎng)陰通脈湯聯(lián)合賴脯胰島素能明顯降低T2DM患者氧化應(yīng)激反應(yīng)。此外本研究發(fā)現(xiàn)治療期間聯(lián)合組低血糖發(fā)生率明顯低于對照組，且兩組未出現(xiàn)嚴重不良反應(yīng)及糖尿病急性并發(fā)癥，說明養(yǎng)陰通脈湯聯(lián)合賴脯胰島素的用藥安全性可靠。

綜上所述，養(yǎng)陰通脈湯聯(lián)合賴脯胰島素治療T2DM的效果顯著，能明顯改善臨床癥狀，控制血糖，可能與調(diào)節(jié)炎性因子水平及氧化應(yīng)激指標有關(guān)。