姚慧芳，王璐，蔚懿，關(guān)運(yùn)祥，錢仁義

1.河南中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，河南 鄭州 450046； 2.河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，河南 鄭州 450000

卒中后認(rèn)知障礙(post-stroke cognitive impairment，PSCI)是由卒中事件所觸發(fā)且持續(xù)到6個(gè)月時(shí)仍存在的以認(rèn)知損害為特征的臨床綜合征，是血管性認(rèn)知障礙(vascular cognitive impairment，VCI)重要亞型之一[1]，給卒中患者后期功能恢復(fù)、生活質(zhì)量及心理健康造成了重大影響。最新研究顯示，近30%的卒中患者會(huì)經(jīng)歷PSCI，我國(guó)已成為卒中疾病負(fù)擔(dān)最重、發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)最高的國(guó)家[2-3]。但與其他血管因素導(dǎo)致的認(rèn)知障礙相比，PSCI具有可預(yù)防性及可治療性[4]。當(dāng)前，治療PSCI的藥物主要包括非競(jìng)爭(zhēng)性N-甲基-D-天冬氨酸受體阻斷劑、膽堿酯酶抑制劑及其他藥物，用于改善認(rèn)知失調(diào)。但單純使用西藥的臨床療效存在一定局限性，需進(jìn)一步挖掘多途徑、多環(huán)節(jié)、多機(jī)制的綜合治療方法。

PSCI可歸屬于中醫(yī)“癡呆”“善忘”“呆病”“健忘”范疇，多發(fā)于中風(fēng)之后，病位在腦，精氣虧虛是其本，風(fēng)、瘀、痰是其標(biāo)，瘀血貫穿本病始終，為本虛標(biāo)實(shí)之證。通竅活血湯作為經(jīng)典的益氣活血通竅劑，出自清代醫(yī)家王清任《醫(yī)林改錯(cuò)》。近年來(lái)，中醫(yī)藥領(lǐng)域以基因、靶點(diǎn)、分子為切入點(diǎn)，開展了大量的通竅活血湯防治PSCI的基礎(chǔ)和臨床研究，其藥理作用涉及改變血液流變學(xué)、減輕腦水腫、抑制氧化應(yīng)激、抗炎、抑制神經(jīng)凋亡與自噬、神經(jīng)保護(hù)等方面。

1 通竅活血湯防治PSCI的作用機(jī)制

1.1 改變血液流變學(xué)研究表明，高黏血癥是認(rèn)知障礙的一個(gè)高危因素，血液黏滯度異?？赡苁瞧浒l(fā)生機(jī)制。血液黏滯度升高觸發(fā)的級(jí)聯(lián)反應(yīng)會(huì)加重腦缺血缺氧，造成大腦的學(xué)習(xí)記憶功能障礙[5-6]。血管、血液流變學(xué)相關(guān)危險(xiǎn)因素(血脂異常、動(dòng)脈粥樣硬化、高血壓、糖尿病、冠心病、腦卒中等)是認(rèn)知障礙的重要影響因子。趙伊君[7]研究表明，通竅活血湯可能通過(guò)降低血同型半脫氨酸(homocysteine，HCY)及炎癥相關(guān)因子水平，改善癡呆患者認(rèn)知障礙及臨床癥狀。王文生等[8]研究結(jié)果提示，通竅活血湯聯(lián)合康復(fù)治療可增加大腦中動(dòng)脈MCA、前動(dòng)脈ACA、后動(dòng)脈PCA平均動(dòng)脈血流速度，改善腦血流量及腦灌注。葛朝亮等[6]研究發(fā)現(xiàn)，通竅活血湯能夠通過(guò)降低紅細(xì)胞聚集指數(shù)改變病態(tài)下血液流變學(xué)，顯著提升大鼠的學(xué)習(xí)和記憶能力。

血液高凝狀態(tài)、血栓形成等相關(guān)因素導(dǎo)致的凝血纖溶系統(tǒng)變化是腦缺血的重要發(fā)病機(jī)制之一。正常生理狀態(tài)下，凝血纖溶系統(tǒng)處于動(dòng)態(tài)平衡，卒中發(fā)生后，凝血纖溶系統(tǒng)的動(dòng)態(tài)平衡被破壞，造成內(nèi)源性纖溶功能下降，誘發(fā)血栓形成。有研究顯示，通竅活血湯具有調(diào)節(jié)機(jī)體凝血纖溶系統(tǒng)平衡、降低全血黏度及紅細(xì)胞聚集指數(shù)、改善血液流變的作用，且可能與調(diào)節(jié)血漿6-keto-PGF1α機(jī)制相關(guān)，并指出通竅活血湯多種化學(xué)成分均具有降低凝血因子、凝血酶活性以及抗血小板聚集、抗血栓的作用[6]。馬清泉[9]研究顯示，通竅活血湯可增加患者頸動(dòng)脈直流速度及直流量，降低D-二聚體、纖維蛋白原水平，縮短血漿凝血酶時(shí)間，改變凝血指標(biāo)及血液流變學(xué)。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，通竅活血湯可通過(guò)影響凝血酶、二磷酸腺苷(adenosine diphosphate，ADP)、腎上腺素等復(fù)合血栓誘導(dǎo)劑的功能，影響內(nèi)源性纖溶功能，抗腦血栓形成[10]。

1.2 清除自由基，減輕氧化應(yīng)激氧化應(yīng)激是自由基和抗氧化劑之間不平衡的狀態(tài)，貫穿腦梗死發(fā)病的始終，也是PSCI發(fā)病機(jī)制的主要影響因素。腦卒中造成的缺血、缺氧及再灌注損傷會(huì)觸發(fā)氧化應(yīng)激反應(yīng)，產(chǎn)生大量的氧自由基(活性氧、一氧化氮、內(nèi)皮素、過(guò)氧化脂質(zhì))等中間產(chǎn)物，對(duì)腦組織造成氧化損傷，加重認(rèn)知功能障礙的程度。葛朝亮等[11]研究發(fā)現(xiàn)，通竅活血湯可顯著降低癡呆大鼠腦皮質(zhì)(一氧化氮、過(guò)氧化脂質(zhì)、內(nèi)皮素-1)氧自由基含量，改善腦代謝，提高腦細(xì)胞對(duì)氧氣和糖類等營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的利用率，促進(jìn)認(rèn)知功能的恢復(fù)，且與給藥劑量存在明顯的相關(guān)性。

活性氧(reactive oxygen species，ROS)、丙二醛(malondialdehyde，MDA)、谷胱甘肽過(guò)氧化物酶(glutathione peroxidase，GSH-Px)等氧化應(yīng)激指標(biāo)可反映機(jī)體氧化應(yīng)激損傷程度[12-15]。其中，ROS是清除自由基特異性酶，具有清除自由基、防止細(xì)胞核氧化、裂解、減輕氧化應(yīng)激損傷的作用[16]。GSH-Px 作為機(jī)體關(guān)鍵的抗氧化酶，可通過(guò)特異性催化GSH(還原型谷胱甘肽)還原過(guò)氧化氫反應(yīng)，清除氧自由基[17]。沈文紅[18]通過(guò)臨床觀察發(fā)現(xiàn)，通竅活血湯可改善患者ROS和過(guò)氧化脂質(zhì)活性，減輕機(jī)體氧化應(yīng)激損傷，改善患者認(rèn)知能力。王愛麗等[17]研究表明，通竅活血湯輔助治療可增加ROS、GSH-Px、過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ共激活因子-1α(peroxisome proliferator-activated receptor γ coactivator-1α，PGC-1α)水平，降低MDA、神經(jīng)生長(zhǎng)因子(nerve growth factor，NGF)、HCY水平，降低機(jī)體氧化應(yīng)激損傷，抑制基質(zhì)細(xì)胞的過(guò)度增生，修復(fù)損傷的神經(jīng)元。Wang等[10]研究發(fā)現(xiàn)，通竅活血湯可不同程度地抑制大鼠腦組織內(nèi)MDA等脂質(zhì)過(guò)氧化物，提高ROS的活性，保護(hù)腦組織免受氧化應(yīng)激及脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)造成的病理性損傷。也有研究表明，通竅活血湯可能會(huì)通過(guò)降低癡呆大鼠神經(jīng)元中Ca2+濃度，緩解由此觸發(fā)的多種異常酶促反應(yīng)，如氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)等，減少不可逆性死亡的細(xì)胞數(shù)量，從而改善血管性癡呆(vascular dementia，VD)大鼠的認(rèn)知功能[19]。

1.3 調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)機(jī)制炎癥反應(yīng)是神經(jīng)功能缺損重要機(jī)制，貫穿卒中始終。炎癥因子被釋放，介導(dǎo)炎癥反應(yīng)，觸發(fā)炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)損傷，貫穿PSCI的始終。腦缺血缺氧時(shí)，會(huì)激活白細(xì)胞介素-6 (interleukin-6，IL-6)、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、高敏C-反應(yīng)蛋白 (High-sensitive-CRP，hs-CRP)、IL-1 等細(xì)胞炎性因子，進(jìn)而誘發(fā)神經(jīng)炎癥，加劇神經(jīng)損傷與凋亡，進(jìn)一步損害認(rèn)知功能。有學(xué)者研究表明，通竅活血湯可降低TNF-α、IL-1、IL-6、IL-10等炎性指標(biāo)，抑制炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)，促進(jìn)腦部循環(huán)，改善或延緩PSCI進(jìn)展[20-21]。劉昌亞等[22]研究發(fā)現(xiàn)，早期運(yùn)用通竅活血湯可降低IL-1β、血清細(xì)胞黏附分子-1(intercellular adhesion molecule-1，ICAM-1)等炎癥因子水平，一定程度上減輕早期腦損傷，抑制各種炎癥反應(yīng)，改善認(rèn)知障礙患者預(yù)后。趙伊君[7]發(fā)現(xiàn)，通竅活血湯可改善VD患者臨床癥狀，促進(jìn)日常生活能力的提升，可能與降低炎癥因子及血清HCY水平相關(guān)。

1.4 改善膽堿能系統(tǒng)功能中樞膽堿能通路在學(xué)習(xí)記憶通路構(gòu)建中起著關(guān)鍵作用，中樞膽堿能系統(tǒng)損傷與失調(diào)是造成學(xué)習(xí)與記憶障礙的重要因素，其中乙酰膽堿(acetylcholine，Ach)是中樞神經(jīng)遞質(zhì)的主要成分。Ach是上行網(wǎng)狀激動(dòng)系統(tǒng)的關(guān)鍵部位，可維系大腦皮質(zhì)覺(jué)醒狀態(tài)，其中海馬區(qū)及大腦皮層乙酰膽堿神經(jīng)遞質(zhì)的缺失會(huì)導(dǎo)致記憶及空間的認(rèn)知障礙。膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶抗體(choline acetyltransferase，ChAT)和乙酰膽堿酯酶(acetylcholinesterase，AchE)是信號(hào)傳導(dǎo)通路的重要媒介，對(duì)維持Ach含量發(fā)揮著重要的作用。認(rèn)知功能障礙會(huì)降低ChAT、AchE活性，影響Ach合成、釋放、攝取，引起腦功能紊亂[23]。葛朝亮等[24]研究發(fā)現(xiàn)，通竅活血湯可顯著增加擬VD大鼠腦皮質(zhì)Ach含量，提升大鼠學(xué)習(xí)記憶能力，臨床效果與給藥劑量、時(shí)間呈正相關(guān)。王鑫銘等[25]指出，通竅活血湯可降低大腦皮層AchE鈣離子的表達(dá)水平，提高ChAT表達(dá)水平，從而發(fā)揮緩解神經(jīng)細(xì)胞損傷的作用。

1.5 調(diào)節(jié)神經(jīng)凋亡與自噬神經(jīng)凋亡是卒中后神經(jīng)功能缺失的主要機(jī)制之一，是卒中后神經(jīng)功能進(jìn)行性惡化最直接的因素，給卒中患者生存周期及生活質(zhì)量帶來(lái)嚴(yán)重負(fù)面影響。腦缺血、缺氧、低灌注及再灌注損傷所導(dǎo)致的級(jí)聯(lián)反應(yīng)，加劇了神經(jīng)自噬與凋亡，給大腦結(jié)構(gòu)功能造成二次損害。杜勇等[26]研究表明，通竅活血湯可通過(guò)升高B細(xì)胞淋巴瘤-2(B-cell lymphoma-2，Bcl-2)蛋白表達(dá)水平，降低cleaved半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3(cysteinyl aspartate specific proteinase-3，caspase-3)抑制細(xì)胞凋亡。崔娜等[27]研究發(fā)現(xiàn)，通竅活血湯輔助治療可降低S100β、神經(jīng)元特異性烯醇化酶(neuron specific enolase，NSE)，提高BDNF水平，改善腦循環(huán)、代謝，加速側(cè)支循環(huán)的形成，提高腦組織內(nèi)三磷酸腺苷(Adenosine triphosphate，ATP)酶活性，逆轉(zhuǎn)腦細(xì)胞凋亡，促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞修復(fù)。

自噬是機(jī)體一種防御機(jī)制，貫穿PSCI的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程，具有維持細(xì)胞內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定、清除細(xì)胞廢器物、生長(zhǎng)分化和結(jié)構(gòu)重塑之功。Beclin-1是調(diào)控細(xì)胞自噬的關(guān)鍵基因，在自噬啟動(dòng)過(guò)程中起正調(diào)控作用[28]，且可調(diào)節(jié)細(xì)胞自噬與凋亡之間的平衡。LC3可視為自噬體的標(biāo)志性分子[29]，其表達(dá)量可以反映自噬體和溶酶體的數(shù)量。自噬能有效降低細(xì)胞內(nèi)LC3I的表達(dá)水平，增高LC3II的表達(dá)，且通過(guò)二者關(guān)系可對(duì)細(xì)胞自噬是被抑制還是被誘導(dǎo)做出初步判斷。吳玉芬等[30]研究表明，通竅活血湯可減少自噬蛋白LC3及Beclin-1的表達(dá)，抑制神經(jīng)細(xì)胞壞死、凋亡，調(diào)節(jié)自噬與凋亡之間的平衡，從而促進(jìn)患者認(rèn)知功能恢復(fù)。

1.6 神經(jīng)保護(hù)谷氨酸(glutamic acid，Glu)興奮性毒性是神經(jīng)缺損的重要機(jī)制之一。卒中發(fā)生后，Glu在突觸間隙大量堆積引起的級(jí)聯(lián)反應(yīng)，加劇了神經(jīng)元損傷和神經(jīng)功能障礙。有學(xué)者研究表明，通竅活血湯可降低大鼠血清NO、乳酸脫氫酶(lactate dehydrogenase，LDH)及Glu誘導(dǎo)的活性氧含量，增強(qiáng)PC12細(xì)胞活性，拮抗Glu誘導(dǎo)細(xì)胞損傷導(dǎo)致的興奮性毒性，避免神經(jīng)受損[10，31]。張立娟等[32]發(fā)現(xiàn)，通竅活血湯能通過(guò)升高大鼠腦組織谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體-1(glialglutamatetransporter-1，GLT-1)、 膠質(zhì)纖維狀酸性蛋白(glial fibrillary acidic proteins，GFAPs)表達(dá)水平，降低Glu含量，調(diào)節(jié)星膠質(zhì)細(xì)胞Glu-Gln循環(huán)，拮抗Glu神經(jīng)毒性，改善神經(jīng)損傷。

腦源性神經(jīng)生長(zhǎng)因子(brain-derived neuotrophyic factor，BDNF)參與神經(jīng)細(xì)胞及神經(jīng)元生長(zhǎng)修復(fù)、神經(jīng)功能發(fā)育過(guò)程。突觸素1(Synaptophysin1，SYN1)是突觸囊泡膜的關(guān)鍵磷酸蛋白，其磷酸化過(guò)程與突觸數(shù)量、突觸連接、突觸傳導(dǎo)呈正相關(guān)，可促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)[33]；且SYN1是BDNF酪氨酸激酶(Trk)級(jí)聯(lián)反應(yīng)下游效應(yīng)因子，BDNF可促進(jìn)SYN1磷酸化，刺激Glu表達(dá)量增加，調(diào)節(jié)突觸可塑性[34-35]。有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，通竅活血湯對(duì)海馬區(qū)BDNF、SYN1表達(dá)量能提升具有促進(jìn)作用，可促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞及神經(jīng)元修復(fù)，改善神經(jīng)功能及認(rèn)知功能[27，36]。

1.7 調(diào)節(jié)突觸可塑性突觸通過(guò)效應(yīng)器細(xì)胞與神經(jīng)元之間或兩個(gè)神經(jīng)元之間的相互連接來(lái)傳遞神經(jīng)沖動(dòng)。突觸受損會(huì)導(dǎo)致多個(gè)功能通路發(fā)生障礙，加重記憶、認(rèn)知功能障礙，故調(diào)節(jié)海馬區(qū)突觸可塑性在治療腦PSCI、PD、AD等神經(jīng)退行性病變方面有著重要作用[37]。

BDNF是一類分泌性蛋白，可調(diào)節(jié)神經(jīng)系統(tǒng)的可塑性，與突觸活動(dòng)密切相關(guān)[38]。星膠質(zhì)細(xì)胞控制胞外Glu含量，在調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)、神經(jīng)膠質(zhì)穩(wěn)態(tài)、突觸重構(gòu)、神經(jīng)細(xì)胞再生、拮抗神經(jīng)毒性等方面發(fā)揮著重要作用[39]。孫新亭等[40]研究表明，通竅活血湯可通過(guò)提升大鼠海馬區(qū)BDNF的表達(dá)，提高海馬區(qū)神經(jīng)可塑性，促進(jìn)突觸分化，增強(qiáng)突觸功能，從而改善大鼠記憶及認(rèn)知功能。韋冰心等[41]研究初步表明，通竅活血湯可通過(guò)減少神經(jīng)元丟失率，進(jìn)而促進(jìn)大鼠學(xué)習(xí)記憶及認(rèn)知功能恢復(fù)，可能與調(diào)節(jié)神經(jīng)可塑性、促進(jìn)突觸重構(gòu)有關(guān)。舒內(nèi)華等[36]研究發(fā)現(xiàn)，通竅活血湯可增加大鼠海馬CA1內(nèi)BDNF、SYN1蛋白表達(dá)水平，促進(jìn)海馬CA1區(qū)重構(gòu)，提升突觸可塑性，促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)和突觸重塑。

1.8 調(diào)節(jié)腸道菌群腸道菌群與中樞神經(jīng)系統(tǒng)有著密切的關(guān)系，腸道作為人第二大腦自然參與了缺血性腦卒中的病理過(guò)程，腦卒中后的炎癥反應(yīng)和腸道微生物有著緊密的關(guān)系[42-43]。腸道菌群對(duì)T淋巴細(xì)胞亞群和分泌的相關(guān)細(xì)胞因子具有重要的調(diào)節(jié)作用，T細(xì)胞亞群的Treg細(xì)胞可分泌IL-10及 IL-17。相關(guān)文獻(xiàn)表明，IL-17是腦卒中后炎癥反應(yīng)的重要致炎因子，可增加腦梗死體積[44]。也有研究表明，IL-104 含量的增加可以降低卒中神經(jīng)功能評(píng)分和腦梗死體積[45]。Zhang等[46]研究表明，通竅活血湯可增加Treg細(xì)胞的表達(dá)，增加雙歧桿菌，通過(guò)調(diào)節(jié)腸道菌群紊亂及其誘發(fā)的炎癥反應(yīng)以及改善腸上皮屏障功能等減輕卒中后反應(yīng)。

表1 通竅活血湯作用機(jī)制

續(xù)表1 通竅活血湯作用機(jī)制

2 通竅活血湯藥單藥藥理成分研究

2.1 赤芍赤芍系毛茛科植物赤芍干燥根，有清肝涼血、活血止痛之功，化學(xué)成分主要為黃酮類、萜類及苷、鞣質(zhì)、多糖、揮發(fā)油、甾體類等，有效成分主要為赤芍總苷?，F(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)，赤芍藥理涉及改變血液流變學(xué)、抗血栓、抗炎、抗氧化、抗腫瘤、抗斑降脂等多方面。對(duì)D-gal誘導(dǎo)衰老大鼠用不同劑量赤芍總苷灌胃30 d后，發(fā)現(xiàn)可抑制AR活性，增強(qiáng)SOD活性，降低AGEs、MDA含量，這可能與抑制糖基化-氧化應(yīng)激反應(yīng)，清除自由基及代謝產(chǎn)物，減輕氧化應(yīng)激反應(yīng)有關(guān)[47]。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，不同劑量芍藥苷灌胃治療ApoE-/-小鼠12周后，均能降低血脂相關(guān)指標(biāo)(總膽固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白膽固醇等)，減少主動(dòng)脈斑塊面積[48]。楊志強(qiáng)[49]研究發(fā)現(xiàn)，一定濃度的赤芍提取物可抑制小鼠細(xì)胞脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)介導(dǎo)的 TNF-α 的釋放，減輕細(xì)胞毒性，發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。

2.2 桃仁桃仁為薔薇科櫻桃屬植物的干燥果實(shí)，有活血化瘀、潤(rùn)腸通便的之功，化學(xué)成分為氰苷類、黃酮類、甾醇類、多糖類、脂肪酸類、氨基酸、蛋白質(zhì)、揮發(fā)油等，主要有效成分為苦杏仁苷、野櫻苷等氰苷類?，F(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)，桃仁有抗炎、減輕氧化應(yīng)激、抗凝、抗血栓、調(diào)節(jié)膽堿系統(tǒng)功能、抗腫瘤、神經(jīng)保護(hù)等作用。方美善等[50]用不同濃度的桃仁提取物灌胃治療癡呆小鼠10 d后，發(fā)現(xiàn)小鼠腦內(nèi)SOD、GSH-Px 活性提高，MDA含量降低，這可能與減輕氧化應(yīng)激這一機(jī)制有關(guān)。金慧玲等[51]研究發(fā)現(xiàn)，桃仁提取物可降低癡呆小鼠腦內(nèi)AchE活性，升高Ach含量，調(diào)節(jié)神經(jīng)膽堿系統(tǒng)功能，改善小鼠記憶障礙。

2.3 紅花紅花系菊科植物干燥花，有活血化瘀，通經(jīng)止痛之功，化學(xué)成分為黃酮類、生物堿類、聚炔類等，主要活性成分為紅花黃色素、紅花多糖等。現(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)，紅花有改善血液流變學(xué)、抗凝、抗血栓、抑制氧化應(yīng)激、抗炎、降脂等作用。葉斌等[52]臨床發(fā)現(xiàn)，紅花黃色素可降低卒中患者全血黏度、紅細(xì)胞聚集指數(shù)及紅細(xì)胞變形指數(shù)等血液流變學(xué)指標(biāo)，增加患者血管平均血流速度，改善患者微循環(huán)，促進(jìn)患者神經(jīng)功能恢復(fù)。另一項(xiàng)研究用紅花提取物對(duì)細(xì)胞進(jìn)行處理后，發(fā)現(xiàn)紅花黃色素、紅花多糖可通過(guò)抑制環(huán)氧合酶(cyclooxygenase，COX2)、一氧化氮合酶(nitric oxide synthase，NOS)表達(dá)，減少NO、PGE2、 IL-1β等炎癥因子的釋放，發(fā)揮抗炎作用[53]。

2.4 麝香麝香系鹿科動(dòng)物麝類雄體香囊中的干燥分泌物，具有開竅醒神、活血通經(jīng)止痛之功，化學(xué)成分為甾體類、大環(huán)酮類、多肽蛋白質(zhì)類化合物等，主要有效成分為麝香酮。現(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)，麝香有改善循環(huán)、抗炎、抗凝、抗氧化、抗癡呆、神經(jīng)保護(hù)、增強(qiáng)子宮收縮、抗腫瘤等藥理作用。馬偉[54]研究發(fā)現(xiàn)，以不同濃度麝香溶液處理肺腺癌細(xì)胞株后，可降低肺腺癌細(xì)胞株的存活率，促進(jìn)其凋亡，臨床效果與藥物劑量呈正相關(guān)。董智強(qiáng)等[55]臨床研究發(fā)現(xiàn)，復(fù)方麝香注射液輔助治療可顯著降低卒中患者血液流變學(xué)指標(biāo)(血清黏度、全血低切黏度、全血高切黏度、全血紅細(xì)胞壓積)及炎癥因子(TNF-α、IL-6、MMP-9)，改善患者神經(jīng)功能。

2.5 川芎川芎系傘形科藁本屬植物川芎的干燥根莖，可活血行氣、祛風(fēng)止痛，化學(xué)成分為生物堿、苯酞、多糖、揮發(fā)油、有機(jī)酸酚、神經(jīng)酰胺及腦苷脂等，主要有效成分為川芎嗪、阿魏酸?，F(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)，川芎有抗炎、抗凝、抗血小板聚集、改善循環(huán)、神經(jīng)保護(hù)、抗腫瘤等多種藥理作用。研究發(fā)現(xiàn)，不同劑量的川芎揮發(fā)油可降低VCI小鼠腦皮質(zhì)內(nèi)AchE、MAO及TNF-α、NO炎癥因子含量，增強(qiáng)SOD活性，發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用，減輕神經(jīng)損傷，改善認(rèn)知障礙[56]。卓晨琳等[57]研究發(fā)現(xiàn)，阿魏酸可抑制小膠質(zhì)細(xì)胞的過(guò)度激活，有抗炎、抗氧化應(yīng)激之功，可改善學(xué)習(xí)記憶功。

2.6 大棗大棗系鼠李科植物棗的干燥成熟果實(shí)，具有補(bǔ)中益氣、養(yǎng)血安神功效，化學(xué)成分為糖類、有機(jī)酸、蛋白質(zhì)、生物堿等，主要有效成分為大棗多糖。大棗的相關(guān)現(xiàn)代藥理研究多集中在大棗多糖方面，其藥理作用涉及抗炎、抗氧化、護(hù)肝降脂、抗腫瘤、增強(qiáng)免疫等。Ji等[58]體外實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，大棗多糖可降低TNF、IL-6等細(xì)胞炎性因子，發(fā)揮抗炎作用。另有研究發(fā)現(xiàn)，大棗多糖可降低體內(nèi)羥基自由基、H2O2、超氧陰離子水平，發(fā)揮抗氧化、清除自由基作用，且呈劑量-效應(yīng)關(guān)系[59-60]。

2.7 蔥白蔥白系百合花科植物香蔥近根部鱗莖，具有解表通陽(yáng)之功，主要化學(xué)成分為多糖、維生素、胡蘿卜素、大蒜辣素、亞油酸等，主要有效成分為黃酮類、皂苷、甾體等蔥白提取物。現(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)其有抗氧化、改變血液流變學(xué)、抗菌、抑制細(xì)胞凋亡、提高線粒體活性、降脂等作用。邵延萱等[61]研究發(fā)現(xiàn)，蔥白提取物可下調(diào)大鼠腦皮質(zhì)內(nèi)Caspase-3表達(dá)，上調(diào)Livin表達(dá)，增加腦血流量，促進(jìn)側(cè)支循環(huán)建立，改善大鼠學(xué)習(xí)記憶功能。齊獻(xiàn)忠等[62]研究發(fā)現(xiàn)，不同劑量的蔥白提取物可降低LDH活性、CAI2、Cleaved-caspase3表達(dá)，增強(qiáng)SOD活性，減少細(xì)胞凋亡數(shù)量，減輕氧化應(yīng)激，從而發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。β-谷甾醇是蔥白提取物的一種有效成分，現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)其可通過(guò)抗氧化、抗炎、抑制炎性因子分泌等多種機(jī)制，直接或間接影響腦組織中關(guān)鍵物質(zhì)的合成，增強(qiáng)學(xué)習(xí)記憶能力[63]。

2.8 生姜生姜系姜科植物姜的新鮮根莖，可解表散寒、溫中止嘔止咳，主要化學(xué)成分為揮發(fā)油、二苯基庚烷、姜辣素等?，F(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)，生姜有抗炎、抗氧化、抗腫瘤、降血脂、止嘔、抗?jié)兊榷喾N藥理作用。張旭等[64]動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，一定濃度的生姜提取液可降低小鼠血管通透性，具有鎮(zhèn)痛抗炎作用。另一項(xiàng)體外實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，生姜提取物可提高大鼠體內(nèi)GSH-Px、SOD、CAT、T-AOC表達(dá)，降低AST、ALT、LDH及MDA含量，減輕氧化應(yīng)激造成的損傷[65-66]。

3 結(jié)語(yǔ)

通竅活血湯由赤芍、桃仁、紅花、麝香、川芎、大棗、蔥白、生姜8味藥材組成，是經(jīng)典的益氣活血?jiǎng)?，出自《醫(yī)林改錯(cuò)》，具有開竅醒神、活血通絡(luò)之功。PSCI可歸屬于中醫(yī)“癡呆”“善忘”“呆病”“健忘”范疇，多發(fā)于中風(fēng)之后，病位在腦，精氣虧虛為本，風(fēng)、瘀、痰為其標(biāo)，多與瘀血有關(guān)?，F(xiàn)代藥理研究表明，通竅活血湯具有抗炎、抗氧化應(yīng)激、改變血液流變學(xué)、調(diào)節(jié)神經(jīng)膽堿功能、抑制神經(jīng)自噬與凋亡、神經(jīng)保護(hù)、改善神經(jīng)可塑性和突觸重構(gòu)、調(diào)節(jié)腸道菌群等作用。中醫(yī)藥基于辨證論治及未病先防理論，以多成分、多靶點(diǎn)為切入點(diǎn)，探討中醫(yī)藥在VCI治療中作用，以期早期識(shí)別、管理、干預(yù)從而延緩甚至阻止認(rèn)知障礙的發(fā)生發(fā)展。現(xiàn)階段對(duì)中醫(yī)藥防治PSCI的相關(guān)研究較少，對(duì)通竅活血湯防治PSCI機(jī)制及療效探討以單藥藥理研究居多，對(duì)于中藥復(fù)方及有效成分靶點(diǎn)與疾病靶點(diǎn)相互作用機(jī)制的研究相對(duì)較少。除此之外，現(xiàn)代研究表明通竅活血湯防治PSCI的機(jī)制可能與HIF-1信號(hào)通路、VEGF信號(hào)通路、TNF信號(hào)通路、NF-κB信號(hào)通路、補(bǔ)體和凝血級(jí)聯(lián)等通路相關(guān)。綜上所述，將通竅活血湯治療PSCI的相關(guān)研究聚焦于多分子、多通道、多靶點(diǎn)不失為一條新的研究思路，但拘于中藥加減的靈活性、成分的復(fù)雜性以及靶點(diǎn)的多樣性，難以闡明其作用機(jī)制全過(guò)程，這也為今后中醫(yī)藥防治PSCI的臨床及實(shí)驗(yàn)研究提供了新方向。