王李寧，牟淑敏

(1．山東中醫(yī)藥大學，山東 濟南 250355；2．山東中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院，山東 濟南 250011)

橋本甲狀腺炎(Hashimoto thyroiditis，HT)是慢性自身免疫性甲狀腺炎的一種，其特征是甲狀腺彌漫性腫大，甲狀腺濾泡細胞損傷，大量淋巴細胞浸潤，血清中TG-Ab、TPO-Ab增多[1]。臨床HT患者數(shù)量增加，且其中多見于中年女性，臨床癥狀主要有頸部腫大、乏力、水腫、怕冷等。目前，西醫(yī)治療主要通過激素代替、硒制劑、益生菌、維生素D等方法，但常規(guī)西藥臨床療效有限，不良反應(yīng)較大，患者預(yù)后不夠理想[2]，嚴重影響患者生活質(zhì)量，同時HT是甲狀腺功能減退的主要原因[3]。

中醫(yī)認為，HT發(fā)病因素與水土、情緒、體質(zhì)等有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)單味中藥、中藥復(fù)方、中藥外治、中成藥都能明顯降低甲狀腺抗體水平[4]。臨床觀察顯示中醫(yī)藥治療HT不僅可以明顯改善患者癥狀，降低血清中甲狀腺抗體，而且能延緩甚至遏制HT發(fā)展為甲狀腺功能減退，改善患者的生活質(zhì)量。本研究基于中醫(yī)理論，根據(jù)臨床經(jīng)驗，針對正虛痰毒瘀互結(jié)型橋本甲狀腺炎自擬扶正解毒消癭方，觀察治療正虛痰毒瘀互結(jié)型橋本甲狀腺炎的臨床療效，及其對Th17/Treg細胞軸的影響，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 采用隨機數(shù)字表法將60例來自山東中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院門診及病房的患者分為中藥組和對照組，各30例。中藥組男3例，女27例；年齡18～65歲，平均(43.53±10.54)歲；平均病程(5.65±7.71)年。對照組男4例，女26例；年齡18～65歲，平均(40.31±9.85)歲；平均病程(6.34±8.13)年。兩組患者性別、年齡、病程等資料比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。

病例納入標準：①符合橋本甲狀腺炎的西醫(yī)診斷標準，參照北京協(xié)和醫(yī)院診斷標準[5]；②符合中醫(yī)正虛痰毒瘀互結(jié)證的辨證標準，參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[6]；③年齡在18～65歲者；④近期無嚴重感染和嚴重原發(fā)疾病者。排除標準：①不符合上述中西醫(yī)診斷標準者；②年齡在18～65歲之外者；③合并有心腦、肝腎、造血系統(tǒng)等其他原發(fā)疾病者；④有甲狀腺其他病史者；⑤有精神或心理病史者；⑥妊娠或哺乳期婦女；⑦藥物過敏者。

1.2 治療方法 低碘飲食、適當休息、補充所需要的熱量和營養(yǎng)。甲狀腺功能減退者給予左甲狀腺素鈉片(國藥準字H20140051)口服，1次/d。伴有一過性甲狀腺功能亢進者，給予美托洛爾(國藥準字H32025390)治療。

1.2.1 對照組：在基礎(chǔ)治療的基礎(chǔ)上給予亞硒酸鈉(國藥準字號H31022699)200 μg口服，2次/d，治療12周。

1.2.2 中藥組：在基礎(chǔ)治療的基礎(chǔ)上加用扶正解毒消癭方(生黃芪、穿山甲、金銀花各30 g，夏枯草、當歸各12 g，連翹、半枝蓮各15 g，全蝎 6 g，鱉甲、炙甘草各9 g)加減，怕熱多汗者加生地、玄參、地骨皮；畏寒面腫者加附子、淫羊藿、桂枝。由山東中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院煎藥室煎藥，200 ml/袋，共2袋，早晚飯后服用。每次200 ml,治療12周。

1.3 觀察指標 ①血清學指標：治療前后采用ELISA試劑盒檢測血清FT3、FT4、TSH、TG-Ab、TPO-Ab、IL-17、IL-6水平，流式細胞技術(shù)檢測外周血單個核細胞(PMBC)Th17細胞、Treg細胞比率。②甲狀腺體積：治療前后及4周采用B超分別測量甲狀腺每葉的長(D1)、寬(D2)和高(D3)，甲狀腺葉體積=0.479×D1×D2×D3。③ 中醫(yī)癥候總積分：采用中醫(yī)癥候評分方法統(tǒng)計，治療前后各評價1次。主癥、次癥、舌象、脈象均分為輕、中、重三級，癥候輕、中、重積分分別為主癥2、4、6分。次癥、舌象、脈象均為1、2、3分。④ 安全性指標：治療期間有無不良反應(yīng)，治療前后做三大常規(guī)、肝功能、腎功能、心電圖等。

1.4 療效標準 顯效:總積分下降≥70%，實驗室指標改善>70%；有效:總積分下降30%～70%，實驗室指標改善10%～30%；無效:總積分下降<30%，實驗室指標改善<10%[6]。

1.5 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 19.0統(tǒng)計學軟件進行分析。計數(shù)資料以[例(%)]表示，采用卡方檢驗；計量資料以均數(shù)±標準差表示，采用t檢驗；P<0.05表示差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者臨床療效比較 見表1。兩組患者治療前后綜合療效比較，中藥組優(yōu)于對照組，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

表1 兩組患者臨床療效比較[例(%)]

2.2 兩組患者治療前后中醫(yī)癥候總積分比較 見表2。兩組治療前后比較積分均有明顯下降(P<0.05)，治療后中藥組低于對照組(P<0.05)。

表2 兩組患者治療前后中醫(yī)癥候總積分比較(分)

2.3 兩組患者治療前后甲狀腺功能比較 見表3。兩組治療后TSH水平明顯下降，F(xiàn)T3、FT4水平顯著升高(P<0.05)。組間比較，治療后中藥組FT4水平顯著高于對照組(P<0.05)，TSH水平顯著低于對照組(P<0.05)，F(xiàn)T3變化差異無統(tǒng)計學意義 (P>0.05)。表明中藥組改善患者甲狀腺激素水平較對照組更有效。

表3 兩組患者治療前后甲狀腺功能比較

2.4 兩組患者治療前后血清TG-Ab、TPO-Ab水平比較 見表4。治療后兩組TG-Ab、TPO-Ab水平顯著下降(P<0.05)，治療后組間比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，說明中藥組降低甲狀腺抗體強于對照組。

表4 兩組患者治療前后血清TG-Ab、TPO-Ab水平比較(IU/ml)

2.5 兩組患者治療前后甲狀腺體積比較 見表5。治療后兩組甲狀腺體積明顯減小(P<0.05)，治療后組間比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，說明中藥改善甲狀腺體積效果優(yōu)于對照組。

表5 兩組患者治療前后甲狀腺體積比較(cm2)

2.6 兩組患者治療前后 Treg細胞比率、Th17細胞比率、Th17/Treg值比較 見表6。治療后兩組均升高Treg比率，降低Th17比率及Th17/Treg比值(P<0.05)。治療后各指標組間比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，顯示中藥組改善Th17/Treg細胞軸失衡優(yōu)于對照組。

表6 兩組患者治療前后 Treg細胞比率、Th17細胞比率、Th17/Treg值比較

2.7 兩組患者治療前后血清IL-17、IL-6水平比較 見表7。治療后兩組血清中IL-17、IL-6水平明顯下降(P<0.05)，治療后組間比較差異具有統(tǒng)計學意義，說明中藥組效果優(yōu)于對照組。

表7 兩組患者治療前后血清IL-17、IL-6水平比較(pg/ml)

2.8 不良反應(yīng)比較 兩組患者在治療期間均無不良反應(yīng)，安全指標均未見異常。

3 討 論

橋本甲狀腺炎多數(shù)患者早期癥狀不明顯，易被患者忽視，從而錯過最佳治療期[7-8]，影響患者生活質(zhì)量。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，HT的發(fā)生與Th17/ Treg失衡密切相關(guān)，其分泌的細胞因子也參與HT的發(fā)生及發(fā)展[9-10]。CD4+T細胞可以分化為Th17細胞、Treg細胞等細胞，與自身免疫性疾病有著密切關(guān)系。Th17細胞是輔助性T細胞中的一種，與多種自身免疫性疾病密切相關(guān)，主要通過分泌IL-6、IL-17、IL-23等炎癥細胞因子，從而促進自身免疫反應(yīng)。而Treg細胞和Th17細胞能相互抑制，主要分泌TGF-β、IL-10等細胞因子。有研究表明，Th17細胞和Treg細胞可以互相轉(zhuǎn)化，兩者存在著密切關(guān)系[11-14]。

有研究表明，中醫(yī)藥治療HT具有多靶點治療的優(yōu)勢，可明顯改善患者甲狀腺功能，還可以降低甲狀腺抗體[15]，根本上調(diào)節(jié)機體免疫功能。胡春平等[16]發(fā)現(xiàn)蒲黃消癭貼能夠減輕患者癥狀，降低血清炎性細胞因子，而且可以增強細胞免疫功能，提高患者機體抵抗力。李姍[17]發(fā)現(xiàn)消癭方不僅能提高臨床治療效果，而且能改善甲狀腺抗體水平。HT屬于“癭病”范疇，現(xiàn)代醫(yī)學對HT的辨證思路主要是分期辨證、分型辨證，但也有醫(yī)家認為HT是因為素體稟賦不足所致，以正虛為本，氣、血、痰為標，蘊結(jié)于頸前，虛實夾雜或本虛標實，治療上以扶正消癭為主，佐以活血化瘀、理氣化痰、清熱解毒等[18-20]。本研究中扶正解毒消癭方以益氣解毒、活血化痰為原則，組成為：生黃芪、夏枯草、穿山甲、鱉甲、金銀花、連翹、半枝蓮、全蝎、當歸、炙甘草。方中生黃芪味甘，性微溫，健脾益氣扶正，現(xiàn)代藥理中黃芪主要含有熊竹素、槲皮素、常春藤皂苷元，可以通過多通路、多靶點調(diào)控，減緩HT進程。夏枯草味辛、苦，性寒，化痰散結(jié)消腫，是基于文獻治療HT最常用的單味中藥，可以通過IL-17信號通路等多個信號通路降低甲狀腺抗體表達，減輕甲狀腺組織破壞。穿山甲化痰消癭活血，鱉甲軟堅散結(jié)，金銀花、連翹、半枝蓮清熱解毒，全蝎活血通絡(luò)，當歸活血，炙甘草健脾益氣、調(diào)和諸藥。

本研究中臨床綜合療效、中醫(yī)癥候總積分、甲狀腺功能、甲狀腺抗體、甲狀腺體積等結(jié)果顯示，扶正解毒消癭方比亞硒酸鈉片更能明顯改善HT患者的臨床癥狀及體征，也說明扶正解毒消癭方可能是通過提高甲狀腺激素分泌，減少甲狀腺組織破壞，從而降低甲狀腺抗體表達。治療后中藥組升高Treg比率，降低Th17比率、Th17/Treg細胞比值、IL-17、IL-6均優(yōu)于西藥組，說明正虛痰毒瘀互結(jié)型橋本甲狀腺炎患者確實存在著Th17/Treg細胞軸失衡，而扶正解毒消癭方能夠抑制CD4+T細胞向Th17細胞分化，促進CD4+T細胞向Treg細胞分化，降低Th17/Treg細胞比值，使血清中IL-17、IL-6分泌減少，從而調(diào)節(jié)機體免疫功能，改善Th17/Treg細胞軸失衡。

綜上所述，扶正解毒消癭方治療正虛痰毒瘀互結(jié)型橋本甲狀腺炎不僅能夠提高臨床治療效果，改善甲狀腺功能，降低甲狀腺抗體，調(diào)節(jié)機體免疫功能，治療或者延緩HT的進程，而且在治療期間暫未發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)，臨床用藥較安全。