彭聯(lián)威，施長鷹，張向化，周華邦，伍路，張蜀豫，張彩虹

（中國人民解放軍海軍軍醫(yī)大學(xué)第三附屬醫(yī)院 肝外四科，上海 201805）

神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（neuroendocrine neoplasm，NEN）是一組來源于神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的異質(zhì)性腫瘤，其發(fā)病率較低，占全部惡性腫瘤的比例不到1%，多見于消化道及胰腺[1]。近年來，NEN的發(fā)病率呈上升趨勢(shì)[2]。原發(fā)性肝臟神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（primary hepatic neuroendocrine neoplasm，PHNEN）極為罕見，國內(nèi)外均極少有報(bào)道[3-4]。PHNEN的診斷主要依賴病理分析，且需排除肝外原發(fā)病灶。本文回顧性分析中國人民解放軍海軍軍醫(yī)大學(xué)第三附屬醫(yī)院收治的42例PHNEN患者的臨床資料，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本組患者共42例，男24例，女18例；年齡29～82歲，中位年齡53.5歲。其中1例既往行胃癌根治術(shù)，術(shù)后病理示胃腺癌，其余患者均無既往腫瘤病史。消化系統(tǒng)腫瘤WHO分類（2019年）胃腸胰肝NEN分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)中，根據(jù)核分裂象計(jì)數(shù)及Ki-67的增殖指數(shù)，將NEN分為高分化的神經(jīng)內(nèi)分泌瘤（neuroendocrine tumor，NET）和低分化的神經(jīng)內(nèi)分泌癌（neuroendocrine carcinoma，NEC），其中NET可分為G1、G2和G3級(jí)，NEC包括大細(xì)胞和小細(xì)胞NEC[5]。

1.2 臨床表現(xiàn)

26例查體時(shí)發(fā)現(xiàn)，占比61.9%，其他16例表現(xiàn)為上腹部不適、上腹部包塊、乏力、食欲減退、發(fā)熱等。11例有肝炎病毒感染史，占比16.7%。影像學(xué)檢查肝臟實(shí)性占位31例，肝臟囊實(shí)性占位11例。肝臟病灶單發(fā)19例，其中肝右葉15例，肝左葉4例；多發(fā)23例。巨塊型（腫瘤直徑＞10 cm）13例。伴骨轉(zhuǎn)移2例，門靜脈癌栓1例，腫瘤破裂出血1例。中位腫瘤直徑為7.6 cm。合并肝硬化的比例為14.3%。所有患者的肝功能Child-Pugh分級(jí)均為A級(jí)。

1.3 輔助檢查

血清神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）、甲胎蛋白（AFP）、糖類抗原19-9（CA19-9）、癌胚抗原（CEA）、CA125及異常凝血酶原（PIVKA）等腫瘤標(biāo)志物檢測；42例均行上腹部CT和（或）MRI增強(qiáng)檢查。免疫組化指標(biāo)包括突觸素（Syn）、嗜鉻素A（CgA）、NSE、簇分化抗原56（CD56）、肌酸激酶（CK）、CK19、CK7等指標(biāo)。

1.4 隨訪

所有患者均獲得規(guī)律隨訪，隨訪開始時(shí)間為病理確診為PHNEN時(shí)間，隨訪截止時(shí)間為患者死亡或末次隨訪時(shí)間，均為電話隨訪，末次隨訪時(shí)間為2022年5月22日。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

用SPSS 26.0軟件進(jìn)行生存分析，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料比較采用t檢驗(yàn)，并用Kaplan-Meier法繪制生存曲線。檢驗(yàn)水準(zhǔn)a=0.05。

2 結(jié) 果

2.1 腫瘤標(biāo)志物檢測

血清：NSE陽性率61.5%（16/26），AFP陽性率7.1%（3/42），CA19-9陽性率為16.7%（7/42），CEA陽性率為14.3%（6/42），CA125陽性率3.8%（1/26），PIVKA陽性率7.5%（3/40）；免疫組化：NSE陽性率66.7%（8/12），Syn陽性率73.1%（19/26），CgA陽性率76.2%（16/21），CK陽性率83.3%（5/6），CK7陽性率20%（3/15），CK19陽性率50%（7/14），CD56陽性率78.6%（11/14）（表1）。

表1 血清與病理免疫組化腫瘤標(biāo)志物陽性率

2.2 影像學(xué)檢查

在上腹部CT上常表現(xiàn)為平掃肝內(nèi)多發(fā)大小不等塊狀結(jié)節(jié)狀稍低密度影，中心區(qū)不規(guī)則片狀液性影及斑片狀高密度影，增強(qiáng)動(dòng)脈期病灶邊緣實(shí)質(zhì)部分不均勻強(qiáng)化，門脈及延遲期實(shí)質(zhì)強(qiáng)化部分稍減退（圖1）。上腹部MRI上表現(xiàn)為不均質(zhì)團(tuán)塊狀，T2WI高信號(hào)，T1WI低信號(hào)，DWI呈部分高信號(hào)影，動(dòng)脈期呈不均勻的環(huán)狀或周邊區(qū)域強(qiáng)化，門脈期及延遲期呈持續(xù)強(qiáng)化（圖2）。

圖1 PHNEN患者CT（多發(fā)病灶） A：平掃見肝內(nèi)多發(fā)大小不等塊狀結(jié)節(jié)狀稍低密度影，中心區(qū)不規(guī)則片狀液性影；B：增強(qiáng)動(dòng)脈期病灶邊緣實(shí)質(zhì)部分不均勻強(qiáng)化；C：門脈期實(shí)質(zhì)強(qiáng)化部分稍減退

圖2 PHNEN患者術(shù)前MRI（單個(gè)病灶） A：團(tuán)塊狀病灶T1低信號(hào)；B：T2WI高信號(hào)；C：DWI部分高信號(hào)；D：增強(qiáng)動(dòng)脈期不均勻分割樣強(qiáng)化；E-F：靜脈期及延遲期持續(xù)強(qiáng)化

2.3 治療與病理結(jié)果

27例為切除肝臟標(biāo)本，15例為肝穿刺活檢標(biāo)本，胃腸鏡檢查、PET/CT及后續(xù)治療過程中均未發(fā)現(xiàn)肝外原發(fā)病灶。42例病理均診斷為PHNEN（圖3），其中G1級(jí)12例、G2級(jí)19例、G3級(jí)6例、NEC 5例。

圖3 術(shù)后病理檢測 A：病理組織學(xué)檢查（HE×400）；B：CyA免疫組化染色陽性（DAB×400）

2.4 隨訪情況

所有患者均得到規(guī)律隨訪，隨訪時(shí)間7～116個(gè)月。隨訪期內(nèi)，手術(shù)組（n=27）24例患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)，其中15例在1年內(nèi)復(fù)發(fā)。3例復(fù)發(fā)患者接受再次手術(shù)切除，2例復(fù)發(fā)患者接受微波消融術(shù)（microwave ablation，MWA），14例復(fù)發(fā)患者接受經(jīng)肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù) （transcatheter arterial chemoembolization，TACE）。其余復(fù)發(fā)患者接受放療，醋酸奧曲肽，依維莫司，化療等。非手術(shù)患者（n=15）的治療以系統(tǒng)性化療（11例）或TACE（7例）為主，輔以MWA、醋酸奧曲肽、依維莫司等；2例骨轉(zhuǎn)移均應(yīng)用唑來膦酸。

2.5 生存情況

手術(shù)組的單發(fā)腫瘤比例高于非手術(shù)組（63.0%vs.13.3%，P=0.003）。手術(shù)組和非手術(shù)組患者在性別、年齡、有無乙肝、有無肝硬化、AFP、NSE、腫瘤大小和WHO分級(jí)上無明顯差異（均P＞0.05）（表2），27例手術(shù)患者平均生存時(shí)間（60.78±30.89）個(gè)月，15例未手術(shù)患者平均生存時(shí)間（34.27±21.76）個(gè)月，手術(shù)患者平均生存時(shí)間明顯長于未手術(shù)患者（P＜0.05）（圖4A）。G1級(jí)平均生存時(shí)間為（69.42±33.63）個(gè)月，G2級(jí)平均生存時(shí)間為（53.11±24.70）個(gè)月，G3級(jí)平均生存時(shí)間為（35.33±25.34）個(gè)月，NEC平均生存時(shí)間為（20.20±17.46）個(gè)月。G1、G2級(jí)患者的平均生存時(shí)間明顯長于G3級(jí)、NEC患者（均P＜0.05）（圖4B）。

圖4 患者生存曲線 A：手術(shù)與非手術(shù)患者比較；B：不同分級(jí)患者比較

表2 手術(shù)組與非手術(shù)組患者基線特征

3 討 論

部分NEN患者能夠產(chǎn)生生物活性胺或多肽激素[6]，根據(jù)是否分泌過量激素及患者是否表現(xiàn)激素相關(guān)臨床癥狀，分為功能性NEN和無功能性NEN，其中功能性NEN約占20%，如胰島素瘤、胃泌素瘤、胰高血糖素瘤等[7]。其原發(fā)部位多起源于胃腸道、胰腺、闌尾，散發(fā)病例亦見于肺、乳腺、肝臟等器官[8]。PHNEN極為罕見，約占所有NEN的0.3%～4%及所有肝腫瘤的1%～5%，可發(fā)生在各年齡段[8-9]，Zhang等[10]回顧了1975—2016年SEER數(shù)據(jù)庫中獲得明確病理診斷的PHNEN患者僅140例。PHNEN最常見的轉(zhuǎn)移部位是肝內(nèi)轉(zhuǎn)移[11]，偶見血管侵犯。遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的數(shù)據(jù)較少，轉(zhuǎn)移部位包括骨和淋巴結(jié)等，轉(zhuǎn)移途徑和機(jī)制不明。本組患者中首次診斷時(shí)發(fā)現(xiàn)有肝內(nèi)多發(fā)病灶23例（54.8%），骨轉(zhuǎn)移2例，門靜脈癌栓1例。PHNEN的臨床表現(xiàn)無特異性，大部分患者無明顯癥狀，由查體發(fā)現(xiàn)。少部分患者出現(xiàn)消化道癥狀，可能由于腫瘤壓迫周圍臟器引發(fā)，如上腹部疼痛不適、右上腹包塊、腹脹等。極少部分患者可出現(xiàn)類癌綜合征[12-13]，包括反復(fù)腹瀉、低血糖、糖尿病、皮膚潮紅、難治性消化道潰瘍、心律失常等，其原因可能與由于NEN的旁分泌效應(yīng)有關(guān)。本組61.9%患者由查體發(fā)現(xiàn)，無任何臨床癥狀，其余患者表現(xiàn)為消化道癥狀、乏力、食欲減退、發(fā)熱等，均未出現(xiàn)類癌綜合征。另外PHNEN病灶大小不等，單發(fā)或者多發(fā)，較大病灶易出現(xiàn)囊變、壞死、出血等。

3.1 診斷

PHNEN的實(shí)驗(yàn)室及影像學(xué)表現(xiàn)具有一定特征，但當(dāng)前尚無臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)。此類患者多無肝炎及肝硬化病史，AFP、CA19-9、CEA、CA125及PIVKA等常用消化道腫瘤標(biāo)志物常為正常水平或輕度升高。本組患者中16.7%有肝炎病毒感染史。HBsAg攜帶者獲得切除的概率更高（37.0%vs.6.7%，P=0.064），提示對(duì)肝炎患者的肝癌篩查管理可能有助于PHNEN的早期診斷。血清NSE的陽性率為61.5%，AFP陽性率為7.1%。B超（超聲造影）、CT及MRI上多表現(xiàn)為不均質(zhì)的囊實(shí)性病變，具備肝細(xì)胞癌或肝內(nèi)膽管癌的部分特征。肝臟B超常規(guī)檢查方便快捷，但其檢查NEN所得圖像的特異性相對(duì)較低，鑒別其他腫瘤難度較大，超聲造影中PHNEN表現(xiàn)為動(dòng)脈期高增強(qiáng)，呈現(xiàn)“快進(jìn)快出”或“同進(jìn)快出”，且在動(dòng)脈期病灶強(qiáng)度均高于肝實(shí)質(zhì)，在門脈期和延遲期減退。在CT上常表現(xiàn)為平掃肝內(nèi)多發(fā)大小不等塊狀結(jié)節(jié)狀稍低密度影，中心區(qū)不規(guī)則片狀液性影及斑片狀高密度影，增強(qiáng)動(dòng)脈期病灶邊緣實(shí)質(zhì)部分不均勻強(qiáng)化，門脈及延遲期實(shí)質(zhì)強(qiáng)化部分稍減退[14]。MRI上表現(xiàn)為不均質(zhì)團(tuán)塊狀，T2WI高信號(hào)，T1WI低信號(hào)，DWI呈部分高信號(hào)影，動(dòng)脈期呈不均勻的環(huán)狀或周邊區(qū)域強(qiáng)化，門脈期及延遲期呈持續(xù)強(qiáng)化[15]。少部分患者亦可出現(xiàn)門脈期及延遲期廓清征象[16]。本組患者影像學(xué)表現(xiàn)大部分呈多發(fā)，部分表現(xiàn)為巨塊型，與發(fā)現(xiàn)該疾病較晚或腫瘤惡性程度較高有關(guān)。在PET/CT上的表現(xiàn)與PHNEN的惡性程度有一定關(guān)聯(lián)，G2或G3的PHNEN常表現(xiàn)為高攝取的病灶。PET/CT是排除肝外病灶的重要手段。使用68Ga標(biāo)記的生長抑素類似物的68Ga-DOTATATE PET/CT被認(rèn)為優(yōu)于常用的18F-FDG PET/CT，但尚缺乏高級(jí)別的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。由于肝臟是NEN最常見的轉(zhuǎn)移部位，故PHNEN的確診需要病理結(jié)果的支持，并排除肝外原發(fā)病灶。NSE、CgA、Syn、CD56、CK等標(biāo)志物對(duì)NEN有高敏感度和特異度，免疫組化是當(dāng)前建立PHNEN病理診斷的重要依據(jù)之一。本組患者的免疫組化中，NSE的陽性率為66.7%，Syn的陽性率為73.1%，CyA的陽性率為76.2%，CK的陽性率為83.3%，CD56為陽性率78.6%，這些免疫組化指標(biāo)的組合對(duì)PHNEN的病理診斷具有重要參考價(jià)值。Ki-67是反映腫瘤細(xì)胞增殖能力的標(biāo)志，與神經(jīng)內(nèi)分瘤的惡性程度、分級(jí)和預(yù)后相關(guān)[17]。一般根據(jù)Ki-67表達(dá)水平將NEN分為高分化和低分化兩大類，高分化的NET分為G1、G2、G3 3個(gè)不同的分級(jí)，低分化的NEC包括大細(xì)胞和小細(xì)胞NEC兩種類型。本研究中，G3級(jí)、NEC患者的預(yù)后顯著差于G1、G2級(jí)患者，提示W(wǎng)HO分類也與PHNEN患者的預(yù)后相關(guān)，可能也適用于PHNEN患者的分級(jí)。

3.2 治療

手術(shù)切除是PHNEN的主要根治性療法，早期切除效果較好，5年生存率約18.6%～64.7%[6,18]。在積極治療情況下如果腫瘤仍有進(jìn)展時(shí)，應(yīng)充分評(píng)估利弊，也可考慮是否進(jìn)行肝移植治療[19]。對(duì)于不可手術(shù)切除的PHNEN，臨床上常綜合使用生長抑素類似物、全身化療、TACE及放療等療法[20]。生長抑素類似物（如奧曲肽）可抑制腫瘤增殖，改善類癌綜合征，但不改變腫瘤大小。由于PHNEN血供豐富，常由肝動(dòng)脈供血，對(duì)缺血敏感，對(duì)于不可切除腫塊伴肝內(nèi)外轉(zhuǎn)移，TACE治療效果較好，可使腫瘤縮小。對(duì)伴有腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，可聯(lián)合全身化療或放療。近年來，依維莫司、舒尼替尼、索凡替尼等靶向治療藥物在NEN的治療上表現(xiàn)出一定療法，但評(píng)估這些療法在PHNEN患者中的數(shù)據(jù)尚較有限。本組患者中手術(shù)組24例患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)，3例復(fù)發(fā)患者接受再次手術(shù)切除，2例復(fù)發(fā)患者接受MWA，14例復(fù)發(fā)患者接受TACE。其余復(fù)發(fā)患者接受放療、醋酸奧曲肽、依維莫司、化療等。非手術(shù)組患者的治療以系統(tǒng)性化療或TACE為主，輔以微波消融、醋酸奧曲肽、依維莫司等，當(dāng)前對(duì)于不可切除的PHNEN，尚缺乏標(biāo)準(zhǔn)的一線治療方案。

綜上所述，PHNEN的發(fā)病率極低，多不伴肝炎病史，臨床表現(xiàn)無明顯特異性，CT或MRI多表現(xiàn)為不均質(zhì)的囊實(shí)性病變，血清NSE升高有一定診斷價(jià)值。確診依賴病理學(xué)，同時(shí)應(yīng)排除肝外原發(fā)病灶。手術(shù)切除是PHNEN的首選根治性療法。G3級(jí)、NEC患者的預(yù)后顯著差于G1、G2級(jí)患者。對(duì)于不可切除的PHNEN，尚缺乏標(biāo)準(zhǔn)的一線治療方案。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。