江亞，徐文漭，龍世溢，呂安亞，徐開軍，康紅艷，王媛媛

（中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊第九二〇醫(yī)院 1. 病理科 2. 健康醫(yī)學(xué)科，云南 昆明 650032；云南省第三人民醫(yī)院 3. 病理科4. 肝膽胰外科，云南 昆明 650011）

橫紋肌肉瘤（rhabdomyosarcoma，RMS）是兒童中最常見的軟組織肉瘤，顯示骨骼肌分化的原始間葉性惡性腫瘤，成人罕見[1]。RMS最常見的部位是頭頸部、四肢、泌尿生殖道和腹膜后[2]。RMS分為腺泡狀橫紋肌肉瘤（alveolar rhabdomyosarcoma，ARMS）、胚胎性橫紋肌肉瘤 （embryonal rhabdomyosarcoma，ERMS）、多形性橫紋肌肉瘤（plemorphic rhabdomyosarcoma，PRMS）和硬化/梭形細(xì)胞性橫紋肌肉瘤 （spindle cell/sclerosing rhabdomyosarcoma）4種亞型[3]。最常見的是ERMS，其次是ARMS，起源于成年人肝臟的ARMS更極為罕見，僅有1例報道[4]。本文報道1例43歲男性肝臟ARMS患者的診治經(jīng)過，并結(jié)合文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，現(xiàn)報告如下。

1 病例報告

患者 男，43歲，因“反復(fù)上中腹脹痛1月余，加重半月”收治入當(dāng)?shù)蒯t(yī)院?；颊哂?021年10月開始無明顯誘因反復(fù)出現(xiàn)中上腹脹痛不適，未予重視；2021年11月15日上述癥狀加重，呈持續(xù)性脹痛，無惡心、嘔吐、腹瀉，無嘔血、黑便，體質(zhì)量無明顯增減。乙肝病史3年，長期自服恩替卡韋（1片/d）治療，其余用藥史不詳?；颊呷朐汉笸晟葡嚓P(guān)檢查，全腹CT檢查提示：肝S8段見不規(guī)則斑片狀稍低密度影，大小約5.5 cm×3.7 cm，邊界模糊，增強(qiáng)后不均勻強(qiáng)化；肝門區(qū)、腹膜后及腹主動脈旁見多發(fā)淋巴結(jié)腫大，部分融合?？紤]：肝S8段肝細(xì)胞肝癌并肝門區(qū)、腹膜后及腹主動脈淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（圖1）；肝硬化；門靜脈高壓；脾大；腹水。胸部CT示：雙肺多發(fā)實(shí)性結(jié)節(jié)，建議3個月后復(fù)查。實(shí)驗(yàn)室檢查：血生化檢查：谷草轉(zhuǎn)氨酶、球蛋白、堿性磷酸酶、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶升高，其余正常；腫瘤標(biāo)志物：甲胎蛋白（AFP）、癌胚抗原、CA19-9、鐵蛋白正常，CA125增高（538.98 U/mL）；病毒抗體檢測：乙肝核心抗體、乙肝表面抗原陽性，提示乙肝小二陽?；颊呒凹覍僖蛸M(fèi)用問題，拒絕行PET/CT檢查。肝膽外科醫(yī)生經(jīng)綜合評估，擬為患者行中肝腫瘤切除術(shù)+腹腔腫大結(jié)節(jié)切除術(shù)。

圖1 腹部CT圖像 A：肝門處腫瘤（黃線范圍所示）；B：腹腔內(nèi)腫瘤（紅色箭頭所示）

手術(shù)過程中肝臟呈肝硬化表現(xiàn)，中肝膈面可見一大小6 cm×6 cm的外生性腫瘤，且有破潰出血，與膈肌粘連致密，余肝未見異常占位，肝門區(qū)、中上腹部可見多個類圓形結(jié)節(jié)，部分融合，周圍組織、臟器（胃、腸管、胰腺等）均受壓、推移，肝門區(qū)靜脈曲張明顯無法解剖第一肝門，且肝腫瘤破潰出血，故決定行減瘤手術(shù)，行肝腫瘤切除及行腹腔結(jié)節(jié)切除后，切開腫瘤肉眼似魚肉樣。術(shù)后標(biāo)本送病理檢查，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院診斷為肝細(xì)胞癌，要求多院聯(lián)合病理會診，遂送至中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊第九二〇醫(yī)院病理科會診。

術(shù)后肝S8段腫瘤及腹腔結(jié)節(jié)經(jīng)10%中性福爾馬林固定，石蠟包埋，行HE染色。免疫組化染色采用EnVision兩步法，一抗Pan-CK、EMA、CK19、CK8/18、AFP、arginase 1、hepatocyte、CD56、Syn、CgA、CD99、TFE-3、vimentin、desmin、MyoD1、myogenin、S-100、melan-A、HMB45、Ki-67均購自福州邁新生物技術(shù)有限公司。操作流程均嚴(yán)格按照試劑盒說明書進(jìn)行，并設(shè)置陽性對照，DAB顯色。腫瘤細(xì)胞胞質(zhì)、胞膜或胞核呈棕黃色（不同抗體部位不同）即判定為陽性。熒光原位雜交（FISH）檢測FOXO1基因斷裂情況，F(xiàn)OXO1基因斷裂探針試劑盒購自武漢康錄公司，操作步驟按照說明書進(jìn)行。結(jié)果判度：在熒光顯微鏡1 000倍視野下，計數(shù)200個細(xì)胞，其中分別計數(shù)FOXO1基因正常和斷裂細(xì)胞個數(shù)，計算FOXO1斷裂比值，當(dāng)比值≥30%，提示FOXO1基因發(fā)生斷裂。

HE鏡檢示腫瘤細(xì)胞排列成巢狀、實(shí)性片狀，浸潤性生長，破壞肝臟結(jié)構(gòu)，腫瘤組織侵犯肝內(nèi)膽管（圖2A-B）。部分排列成腺泡狀，腺泡間為纖維血管性間隔（圖2C）。瘤細(xì)胞圓形或卵圓形，大小較一致，胞質(zhì)較少，核深染，部分瘤細(xì)胞具有纖細(xì)的空泡狀染色質(zhì)和小的核仁，核分裂象易見（圖2D）。免疫組織化學(xué)染色鏡檢發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞desmin（圖2E）、myogenin（圖2F）、MyoD1、CD56、CgA、Syn陽性，其中myogenin彌漫核陽性，Pan-CK、EMA、CK19、CK8/18、AFP、arginase 1、hepatocyte、CD99、S-100、melan-A、HMB45等 陰性，Ki-67增殖指數(shù)高達(dá)80%。FISH檢測提示該例腫瘤未發(fā)生FOXO1基因斷裂。綜合以上結(jié)果，最終病理診斷為肝臟ARMS。

圖2 病理檢查圖 A：瘤細(xì)胞成巢狀、片狀，破壞肝臟結(jié)構(gòu)浸潤性生長（HE×40）；B：腫瘤細(xì)胞侵犯小葉間膽管（HE×100）；C：腫瘤排列成腺泡狀，腺泡間有纖細(xì)的纖維間隔（HE×100）；D：瘤細(xì)胞呈圓形、卵圓形或小多邊形，偶可見小核仁（HE ×400）；E：瘤細(xì)胞陽性表達(dá)desmin（IHC×200）；F：瘤細(xì)胞彌漫陽性表達(dá)myogenin（核陽）（IHC×200）

患者行部分腫瘤切除術(shù)后，未行化療，因術(shù)后腫瘤迅速生長、轉(zhuǎn)移，病情發(fā)展迅速，患者放棄繼續(xù)維持治療，2022年6月因腫瘤復(fù)發(fā)并出現(xiàn)輸尿管、脊柱及全身多個部位淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移死亡。

2 討論并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

2.1 臨床特點(diǎn)

臨床上，肝臟ARMS與其他肝臟肉瘤類似，一般起病較為隱匿，早期可沒有癥狀，患者常以腹部包塊為首發(fā)表現(xiàn)[6]?？赡軙霈F(xiàn)腹痛、厭食、嘔吐、體質(zhì)量減輕和疲勞等癥狀。在病程早期，如果出現(xiàn)膽道梗阻，也可能出現(xiàn)黃疸和膽管炎的癥狀[7]。病程中可有間歇性梗阻性黃疸、發(fā)熱、肝大等。不會出現(xiàn)特定的血生化指標(biāo)異常，有時會出現(xiàn)膽汁淤積或AFP升高的跡象[4]。本例患者有乙肝病史3年，肝功能異常，因反復(fù)腹脹、腹痛檢查時發(fā)現(xiàn)肝臟占位病變。

2.2 影像學(xué)特點(diǎn)

影像學(xué)上，RMS與一般軟組織肉瘤的表現(xiàn)相似。腫塊常較大，邊界不清，形態(tài)不規(guī)則，易壞死，病變范圍大時，易壓迫周圍器官[8]。CT表現(xiàn)為與肌肉組織密度相近軟組織腫塊，增強(qiáng)掃描不均勻強(qiáng)化。MRI上T1W1多呈等或稍低信號，伴出血時呈高信號；T2W1呈不均勻稍高或高信號，信號不均與腫瘤壞死相關(guān)；DWI上呈高信號[9]。

2.3 病理學(xué)特征

ARMS有3種類型：經(jīng)典型、實(shí)體型、胚胎-腺泡狀混合型。經(jīng)典型ARMS排列呈巢狀和片狀，可形成腺泡結(jié)構(gòu)，腺泡間為纖維血管間隔。瘤細(xì)胞為圓形、卵圓形或小多邊形的未分化細(xì)胞，核深染，核分裂象易見，胞質(zhì)稀少，部分病例可見橫紋肌母細(xì)胞，胞質(zhì)嗜伊紅色，核偏位。實(shí)體型ARMS由實(shí)性的瘤細(xì)胞巢構(gòu)成，腺泡結(jié)構(gòu)或纖維血管間隔不明顯。胚胎-腺泡狀混合型除經(jīng)典的腺泡狀區(qū)域外，局部區(qū)域顯示胚胎性RMS的形態(tài)特點(diǎn)[10]。對于細(xì)胞形態(tài)不典型的病例免疫組化有助于診斷，瘤細(xì)胞表達(dá)desmin、myogenin、MyoD1、vimentin，部分病例表達(dá)CD56、Syn、CgA等神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)記，Morgenstern等[11]報道，ARMS彌漫強(qiáng)表達(dá)myogenin，可用于區(qū)分腺泡狀和胚胎性RMS。

2.4 鑒別診斷

肝臟原發(fā)ARMS需與以下幾種疾病相鑒別。⑴ 腺泡狀軟組織肉瘤：腫瘤排列成器官樣或腺泡樣結(jié)構(gòu)，與ARMS不同，其瘤細(xì)胞大小及形態(tài)較一致，呈大圓形或多邊形，胞質(zhì)豐富，內(nèi)含嗜伊紅色顆粒，細(xì)胞邊界清晰。且70%～80%的病例于胞質(zhì)內(nèi)可見PAS陽性的針狀或棒狀結(jié)晶。免疫組化顯示大多數(shù)病例表達(dá)TFE3，部分病例瘤細(xì)胞胞質(zhì)表達(dá)MyoD1，有別于ARMS的核陽性。此外，腺泡狀軟組織肉瘤不表達(dá)myogenin也有助于鑒別；⑵ 小細(xì)胞癌：本例ARMS彌漫表達(dá)Syn、CD56、CgA等神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)記，易誤診為小細(xì)胞癌。大多數(shù)小細(xì)胞癌起源于肺，肝臟原發(fā)的小細(xì)胞癌很罕見[12]。不論是原發(fā)還是轉(zhuǎn)移，均需要鑒別，腫瘤由彌漫生長的小細(xì)胞組成，呈實(shí)性片狀、條索狀或小梁狀結(jié)構(gòu)，瘤細(xì)胞核染色質(zhì)細(xì)顆粒狀，核仁小或無，免疫組化除了表達(dá)CD56、Syn、CgA等神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)記外，亦表達(dá)Pan-CK、EMA等上皮標(biāo)記；⑶ 骨外尤文肉瘤/原始神經(jīng)外胚層瘤：瘤細(xì)胞彌漫成片或小葉狀分布，小葉間為寬窄不等的纖維結(jié)締組織間隔，其中可見Homer-Wright菊形團(tuán)結(jié)構(gòu)，瘤細(xì)胞彌漫強(qiáng)表達(dá)CD99、Fli-1、NKX2.2，偶可見desmin灶性表達(dá)，不表達(dá)MyoD1等，?？蓹z出EWS-FLI1基因融合或EWSR1基因相關(guān)異位；⑷ 惡性淋巴瘤：本例肝門區(qū)、腹膜后及腹主動脈旁見多發(fā)淋巴結(jié)腫大，部分融合，類似淋巴瘤的影像學(xué)表現(xiàn)[13]。鏡下由小圓細(xì)胞彌漫一致分布，但淋巴瘤一般不形成腺泡狀結(jié)構(gòu)，且免疫組化表達(dá)LCA、CD20、CD79a、CD3等淋巴細(xì)胞標(biāo)記，不表達(dá)肌源性標(biāo)志物desmin、MyoDl等，可資鑒別；⑸ 低分化或未分化肝細(xì)胞癌：瘤細(xì)胞可呈彌漫實(shí)性或片狀分布，與ARMS相似，但肝癌細(xì)胞胞質(zhì)較豐富，免疫組化CK（AEI/AE3）、EMA、CK8/18等上皮標(biāo)記陽性。

2.5 分子遺傳學(xué)

研究[14-15]顯示，大約80%的ARMS存在t（1；13）（p36；q14）或t（2；13）（q35；q14）染色體易位，這會產(chǎn)生PAX7-FOXO1或PAX3-FOXO1基因融合。兩種PAX易位都可以通過FISH測定來證明，有助于診斷ARMS。但是大約20%的ARMS不會發(fā)生PAX3/7-FOXO1基因融合。因此，陰性的結(jié)果并不一定排除ARMS的診斷[16-17]。PAX/FOXO1的表達(dá)特征似乎可用于患者風(fēng)險評估，有研究數(shù)據(jù)[18]顯示，ARMS伴有PAX3/FOXO1易位比PAX7/FOXO1易位的腫瘤侵襲性更高。

2.6 治療

所有RMS患者在診斷時均具有微轉(zhuǎn)移，因此必須控制原發(fā)部位后再進(jìn)行化療。非轉(zhuǎn)移性疾病的標(biāo)準(zhǔn)化療方案包括長春新堿（VCR）、放線菌素和環(huán)磷酰胺（VAC）的聯(lián)合。在轉(zhuǎn)移性病變中，化療藥物有異環(huán)磷酰胺、多柔比星、依托泊苷、美法侖、長春新堿等。然而，轉(zhuǎn)移組的總生存期（overall survival，OS）仍然很低[16,19]。關(guān)于肝臟RMS沒有具體的治療指南，目前手術(shù)切除是最重要的治療方法，對于術(shù)后或不能手術(shù)的患者是否需要進(jìn)行化療或放療尚不明確，可參照RMS的化療方案。有報道[20]認(rèn)為在肝腫瘤切除后經(jīng)皮下化療泵行區(qū)域化療（5-氟尿嘧啶）可提高療效。此前報道[4]的1例肝臟ARMS采用異環(huán)磷酰胺和阿奇霉素進(jìn)行化療，起初療效較好，癥狀得以緩解。但由于患者對化療藥物耐受性較差，病情未進(jìn)展，未繼續(xù)化療，停止化療后2個月患者腸系膜和肝臟等出現(xiàn)多個復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移灶，再次進(jìn)行手術(shù)切除腫瘤病灶輔以化療，遺憾的是，腫瘤進(jìn)展較快，患者在初步診斷后31個月死亡。

2.7 預(yù)后

所有類型的RMS均是高級別肉瘤，成人RMS預(yù)后較差，5年OS率為27%，而兒童RMS 5年OS率為61%[21]。成人ARMS的5年OS率為（29±10）%[22]。約超過60%的成人RMS在診斷時有局部或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[23]。同時，成人RMS具有較高的轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)率，且對治療的耐受性較低，所以使用的治療劑量較低[2]。此外，年齡、腫瘤大小、侵襲性、轉(zhuǎn)移、區(qū)域淋巴結(jié)受累和化療后的病理反應(yīng)都是影響RMS預(yù)后的因素[22,24]。并且，特定部位（子宮和睪丸）和治療（癌癥導(dǎo)向手術(shù)和化療）是有利的預(yù)后因素[24]。

綜上所述，成人ARMS仍然是一種預(yù)后很差的罕見疾病，在就診時往往出現(xiàn)局部轉(zhuǎn)移且進(jìn)展迅速。診斷時需要結(jié)合免疫組化及分子檢測才能做出正確的診斷，早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療是提高本病療效的最根本方法。成人ARMS的標(biāo)準(zhǔn)化治療方法和新治療靶點(diǎn)尚需大量的病例報道和進(jìn)一步深入探討、研究。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。