雷釗，羅蓉昆，盧煥元，張瑞，羅宏武，羅少彬，宋錦濤，伍園園，蔣志云，彭茜茜，尹欣林，劉潯陽，黃飛舟，鄧剛

（中南大學湘雅三醫(yī)院 1. 肝膽胰門靜脈高壓癥外科 4. 麻醉科，湖南 長沙 410013； 2. 湖南省門靜脈高壓癥治療研究中心，湖南 長沙 410013； 3. 中南大學微創(chuàng)外科研究所， 湖南 長沙 410013）

門靜脈高壓癥是肝硬化的嚴重并發(fā)癥，可導致食管胃底靜脈曲張破裂出血、腹水和肝性腦病等失代償事件的發(fā)生，嚴重威脅患者的生命。準確測量門靜脈壓力（portal vein pressure，PVP）可為肝硬化門靜脈高壓癥的診斷、早期干預以及判斷預后提供有力證據(jù)[1-6]。

門靜脈高壓癥的特征是門靜脈壓力梯度（portal pressure gradient，PPG）增加，PPG是指門靜脈與肝靜脈或下腔靜脈之間的壓力差，其反映了門靜脈的灌注壓力。目前，診斷門靜脈高壓癥的金標準是通過測量肝靜脈壓力梯度（hepatic venous pressure gradient，HVPG），然而，PVP及肝靜脈壓力（hepatic vein pressure，HVP）的監(jiān)測困難且風險大，甚至在某些醫(yī)療中心也可能無法實施。2016年Huang等[7]首次報道了成功實施的超聲內鏡引導門靜脈壓力梯（endoscopic ultrasound-guided portal pressure gradient，EUS-PPG）測定動物實驗。隨后，該研究團隊于2017年在28例慢性肝病患者中首次開展了EUS-PPG測定的人體試驗[8]。動物實驗及人體試驗均驗證了EUS-PPG測定技術的可行性及準確性。一項前瞻性研究[9]也驗證了EUS-PPG與HVPG的一致性，但該研究納入的病例為肝小靜脈閉塞及布加綜合征，主要為竇后急性或亞急性門靜脈高壓，限制了其臨床代表性[10]。

本研究對2022年3月—8月中南大學湘雅三醫(yī)院收治的52例肝硬化門靜脈高壓癥患者進行EUSPPG測定，初步結果報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2022年3月—2022年8月中南大學湘雅三醫(yī)院收治的52例肝硬化門靜脈高壓癥患者進行EUSPPG測定，所有患者均伴有不同程度的食管胃靜脈曲張，其中47例既往或近期有食管胃靜脈曲張出血史（14例既往經(jīng)歷過脾切除斷流手術）（表1）。本研究符合《赫爾辛基宣言》的要求，患者及家屬均簽署知情同意書。本研究已獲得我院倫理委員會批準（批準文號：22103）。

表1 52例肝硬化門靜脈高壓癥患者一般資料Table 1 General information on the 52 cases of cirrhotic portal hypertension patients

1.2 方法

1.2.1 診斷標準 肝硬化診斷標準及Child-Pugh評分標準均根據(jù)中華醫(yī)學會肝病學分會于2019年制定的《肝硬化診療指南》[11]。門靜脈高壓癥診斷標準根據(jù)Baveno Ⅶ會議共識[12]以及中華醫(yī)學會外科學分會脾及門靜脈高壓外科學組于2019年制定的肝硬化門靜脈高壓癥食管、胃底靜脈曲張破裂出血診治專家共識[13]。

1.2.2 EUS-PPG測定方法 術前準備：⑴ 完善常規(guī)術前檢查，重點完善門靜脈系統(tǒng)計算機斷層血管造影（computed tomography angiography，CTA），評估門靜脈、左肝靜脈、肝后下腔靜脈、腸系膜上靜脈、胃左靜脈曲張程度以及與胃壁、十二指腸球部之間的相對結構位置關系；⑵ 術前預防性使用抗生素；⑶ 術前12 h禁食、術前6 h禁飲。設備：超聲主機（HIVISION AVIUS，HITACHI，日本）、胃鏡主機（EPK-i7000A，PENTAX，日本）、線陣式超聲胃鏡（EG-3870UTK，PENTAX，日本）、25 G穿刺針（ECHO-25，COOK，美國）、心電監(jiān)護儀（BeneView T5，Mindray，中國）、壓力傳感器（DPT-248，益心達，中國）。采用保留患者自主呼吸的“低劑量丙泊酚+甲苯磺酸瑞馬唑侖”靜脈麻醉方案。體位：左側臥位。EUS-PPG操作過程：⑴ 掃查：超聲內鏡掃查肝臟，顯露第一肝門和第二肝門，分別定位門靜脈主干和左肝靜脈，如果肝靜脈較細，可定位肝后下腔靜脈。測量穿刺路徑距離，明確穿刺路徑無明顯血流信號。⑵ 門靜脈和肝靜脈穿刺：分別經(jīng)胃穿刺進入門靜脈靠近肝內分叉處（如果穿刺路徑較遠，可經(jīng)十二指腸球部穿刺門靜脈主干），經(jīng)胃穿刺進入肝靜脈或肝后下腔靜脈。⑶ 測壓：注射1 mL肝素生理鹽水排空管路及針道內空氣，連接測壓管路，在壓力平穩(wěn)30～60 s后，開始讀數(shù)，連續(xù)3次取平均值。⑷ 計算PPG：PPG=門靜脈游離壓-肝靜脈（或肝后下腔靜脈）游離壓。

1.2.3 分組 根據(jù)患者既往有無脾切除斷流術手術史，將患者分為手術組和非手術組；根據(jù)患者既往或近期有無食管胃底靜脈曲張破裂出血史，將患者分為出血組和未出血組；根據(jù)患者肝功能Child-Pugh分級，將患者分為A級組、B級組和C級組。

1.2.4 不良事件的定義與評估 手術過程中穿刺部位出血，鏡下觀察及多普勒血流信號評估。術后穿刺部位出血，更換胃鏡直視下觀察穿刺部位。

1.3 統(tǒng)計學處理

所有的統(tǒng)計分析應用GraphPad Prism 9.4統(tǒng)計軟件進行。正態(tài)分布的計量資料兩組間的比較采用獨立樣本的t檢驗。計量資料之間的相關性采用Pearson相關分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1 EUS-PPG的測定值及穿刺路徑

52例肝硬化門靜脈高壓癥患者中，51例成功地實施了EUS-PPG，1例失敗，成功率98%。51例患者平均PVP值為（21.0±7.1）mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），平均HVP值為（5.7±5.5）mmHg，平均PPG為（15.3±4.9）mmHg；平均手術時間（15.5±3.4）min（表2）。所有患者均未觀察到不良事件。

表2 EUS-PPG測定值及穿刺路徑（n=51）Table 2 EUS-PPG measurement values and puncture approaches (n=51)

所有患者均使用25 G穿刺針，穿刺針通過測壓管路連接測壓模塊，實時讀數(shù)血管內壓力值（圖1）。

圖1 相關實物照片 A：穿刺針；B：測壓管路連接方法；C：HVP測壓模塊讀數(shù)；D：PVP測壓模塊讀數(shù)Figure 1 Pictures of the real objects A: The puncture needle; B: Connection method of the pressure measuring pipe;C: Indications of the HVP measurement module; D: Indications of the PVP measurement module

51例行EUS-PPG患者中，42例（82%）經(jīng)胃壁穿刺門靜脈（肝內近分叉處），9例（18%）經(jīng)十二指腸球部穿刺門靜脈主干；10例（20%）經(jīng)胃壁穿刺左肝靜脈，41例（80%）經(jīng)胃壁穿刺肝后下腔靜脈（圖2）。

圖2 EUS-PPG穿刺術中照片 A-B：門靜脈穿刺過程；C-D：肝后下腔穿刺過程；E-F：左肝靜脈穿刺過程，G：胃左靜脈穿刺Figure 2 Images of EUS-PPG puncture A-B: Portal vein puncture process; C-D: Retrohepatic inferior vena cava puncture process; E-F: Left hepatic vein puncture process; G: Left gastric vein puncture

另有5例患者同期分別穿刺門靜脈、胃左靜脈測壓，結果見表3，PVP值與胃左靜脈壓力值明顯相關（R=0.99，P=0.000 66）（圖3）。

圖3 EUS引導下同期分別穿刺門靜脈與胃左靜脈測壓值的相關性分析Figure 3 Correlation between the pressure values of EUSguided simultaneous puncture of the portal vein and the left gastric vein

表3 5例患者的PVP、胃左靜脈測壓值（mmHg）Table 3 Values of the PVP and left gastric vein pressure of the 5 patients (mmHg)

2.2 手術與非手術患者PPG的差異

51例成功實施EUS-PPG患者中，手術組患者（14例）PPG明顯低于非手術組患者（37例）[（12.8±4.3mmHg）vs.（16.3±4.8） mmHg，P＜0.05]（圖4）。

圖4 手術組與非手術組間PPG比較Figure 4 Comparison of PPG values between the surgical group and non-surgical group

2.3 有無食管胃底靜脈曲張破裂出血史患者PPG的差異

考慮到脾切除斷流手術可能減少PVP，因此排除14例手術患者，將其余37例未手術患者分為出血組（33例）和未出血組（4例），并比較兩組間的PPG。結果顯示出血組PPG明顯高于未出血組[（16.8±4.6）mmHgvs.（11.8±3.3）mmHg，P＜0.05]（圖5）。

圖5 出血組與未出血組間PPG比較Figure 5 Comparison of the PPG values between the bleeding group and the non-bleeding group

2.4 不同肝功能Child-Pugh分級患者PPG差異

A級組（23例）PPG為（14.4±5.2）mmHg、B級組（26例）為（15.9±4.6）mmHg、C級組（2例）為（17.5±1.5）mmHg，三組間PPG差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）（圖6）。

圖6 不同肝功能Child-Pugh分級患者PPG比較Figure 6 Comparison of the PPG values among patients with different Child-Pugh liver function classifications

3 討 論

肝硬化門靜脈高壓癥的診斷及嚴重程度的評估一直是臨床合理治療的重要依據(jù)和研究熱點。當前，HVPG仍是診斷門靜脈高壓癥的金標準，2021年Baveno Ⅶ共識[12]提出HVPG＞5 mmHg提示竇性門靜脈高壓，HVPG≥10 mmHg則提示病毒或酒精性肝硬化門靜脈高壓癥存在臨床顯著門靜脈高壓癥 （clinically significant portal hypertension，CSPH）[12,14]。然而，對于HVPG仍有諸多挑戰(zhàn)。首先，HVPG是通過測定肝靜脈楔壓間接反應PVP，而非直接門靜脈測壓，因而不能準確評估肝前性以及竇前性門靜脈高壓。其次，干擾HVPG準確性的因素較多，包括技術性因素及病理生理性因素，例如：測壓導管位置、球囊血流阻斷不全、肝內靜脈分流、麻醉藥物的選擇及術中患者躁動等[12,15-19]。因此，試圖尋找一種更為準確、直接、便捷、安全的PVP測定方法一直是門靜脈高壓癥領域中的眾多學者孜孜不倦的追求。

本研究所有入組患者中，絕大部分為病毒性肝硬化，乙型肝炎后肝硬化占比達81%，與我國肝硬化病因的流行病學調查相符[20-21]。本組51例患者的臨床特征均符合晚期肝硬化門靜脈高壓癥表現(xiàn)，全部伴有不同程度的食管胃靜脈曲張，其中47例（92%）的患者既往或近期有靜脈曲張出血史。全部病例PPG值均＞5 mmHg，42例（82%）≥10 mmHg，全組病例平均PPG值為（15.3±4.9）mmHg，與本組患者肝硬化門靜脈高壓癥臨床表現(xiàn)相符合。Hajifathalian等[22]測定23例慢性肝病患者PPG平均值為（7.5±4.9）mmHg，但該研究23例患者大多屬于早期或代償期慢性肝病，僅17%的病例表現(xiàn)為CSPH，因此不能完整反映晚期肝硬化門靜脈高壓癥的PPG情況。本組患者PPG平均值明顯高于上述研究，可能間接反應PPG與慢性肝病門靜脈高壓癥嚴重程度相關。

本研究是國內首個針對肝硬化門靜脈高壓癥患者進行EUS-PPG測定的臨床研究。52例患者入組，51例成功完成EUS-PPG，僅有1例失敗，成功率為98%，分析1例失敗原因主要是因門靜脈穿刺路徑較長（＞5 cm，定位困難）和患者鎮(zhèn)靜不全所致。因此我們建議EUS-PPG操作全過程務必在良好的靜脈麻醉下實施。同時，對于門靜脈穿刺困難者，可選取經(jīng)十二指腸路徑穿刺門靜脈主干。Huang等[8]研究同樣報道了4例經(jīng)十二指腸成功穿刺門靜脈。

所有患者術后均未出現(xiàn)不良事件，包括消化道出血、消化道穿孔、消化道瘺等。并且所有患者在完成EUS-PPG后都會使用內窺鏡觀察穿刺點約5 min，均未發(fā)現(xiàn)有活動性出血、穿孔的征象，因此對于穿刺后針道未做特殊處理，待其自行愈合。筆者考慮這與25 G穿刺針直徑僅0.5 mm有關，不易造成由穿刺針導致的穿孔性損傷。這與Huang等[8]報道的12例使用22 G穿刺活檢針進行EUS-PPG測量的臨床研究以及Choi等[23-24]報道的83例使用25 G穿刺活檢針進行EUS-PPG測量的臨床研究結果一致。Hajifathalian等[22]也報道對23例患者進行EUS-PPG，僅有1例出現(xiàn)了術后需要緊急鎮(zhèn)痛治療的一過性腹痛的不良事件。同樣，在一項使用22 G穿刺針的內鏡超聲引導肝活檢的臨床研究[25]中，40例患者均未出現(xiàn)出血征象，僅6例患者出現(xiàn)了自限性腹痛。綜上所述，本研究及國外先前的相關研究結果均顯示EUS-PPG操作簡易、安全可行。值得一提的是在筆者中心近期1例患者在EUS-PPG術后3 d行肝部分切除術時發(fā)現(xiàn)穿刺路徑上有一約3 cm×3 cm的局限性血腫，術中對于血腫未進行特殊處理，該患者術后也未表現(xiàn)出任何臨床癥狀，因此，對于EUS-PPG的相關并發(fā)癥，仍需通過更大樣本量的臨床研究進一步觀察與討論。

本組51例EUS-PPG穿刺測壓實施耗時（開始穿刺目標血管至全部測壓結束）平均為（15.5±3.4）min。為縮短肝靜脈和門靜脈兩者間穿刺測壓的時間間隔，筆者團隊建議采用“先難后易”的穿刺原則，即優(yōu)先穿刺相對困難血管測壓，后穿刺較易穿刺血管，盡可能縮短門靜脈穿刺測壓與肝靜脈穿刺測壓的時間差，以減少穿刺測壓過程中患者血流動力可能的波動對PPG值的影響及干擾。

本研究EUS-PPG實施過程中發(fā)現(xiàn)部分病例存在門靜脈主干及肝內分支廣泛血栓或海綿樣變，顯著增加穿刺難度。為了探索在門靜脈主干穿刺存在技術困難情況下，門靜脈主要屬支是否可以作為替代靶靜脈穿刺測壓，筆者首次試行對5例患者分別穿刺門靜脈主干與曲張的胃左靜脈同步測壓。測壓結果顯示門靜脈主干壓力值與胃左靜脈壓力值顯著一致的相關性，未發(fā)生任何不良事件。這一結果初步提示對于門靜脈大量血栓、門靜脈海綿樣病變、區(qū)域性門靜脈高壓癥等門靜脈穿刺存在技術困難時，擴張的門靜脈主要屬枝（如曲張的胃左靜脈、腸系膜上靜脈等）可作為PPG測定安全可行的靶靜脈。相關技術目前尚未見先前的文獻報道，可能需要今后多中心進一步的臨床數(shù)據(jù)支持。

先前的研究[7-9,22-24]報道，研究者們將PPG分別與門靜脈高壓癥臨床相關指標、肝纖維化無創(chuàng)評估指標、肝纖維化組織病理學分期、HVPG進行相關性分析，結果顯示PPG與肝硬化及門靜脈高壓癥程度有著顯著的相關性。然而，對于靜脈曲張出血以及脾切除斷流術與PPG相關性尚未見文獻報道。本研究結果首次顯示，出血組PPG明顯高于未出血組；手術組明顯低于非手術組。這些結果提示，PPG增加與靜脈曲張出血相關，以及脾切除斷流術可顯著降低PPG。該結果與先前的研究脾切除斷流術可顯著降低患者術中PVP相符合[26-27]。另外，本組結果未能顯示PPG測定值與肝功能Child-Pugh分級間的差異，可能與C級組內樣本量較小有關，有待積累更多的資料和觀察。

與HVPG比較[28-30]，EUS-PPG有其潛在的優(yōu)勢：⑴ 對門靜脈及肝靜脈進行直接測壓，更為精準；⑵ 測壓簡易，技術依賴性較低；⑶ 適用范圍廣，包括肝前型、竇前型門靜脈高壓癥在內均能準確評估；⑷ 患者與醫(yī)生均不需接觸X射線；⑸ 1次內鏡可同期完成PPG測定和可能的胃鏡診療操作，患者依從性較好。

結合國內外有限的研究資料及經(jīng)驗體會，筆者認為，EUS-PPG是PVP和HVP差值直接測定新方法，該方法準確可靠、操作安全可行。當門靜脈穿刺路徑較遠，可選擇經(jīng)過十二指腸球部穿刺門靜脈。門靜脈穿刺困難者，可考慮穿刺曲張的門靜脈屬支測壓代替穿刺門靜脈測壓。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。