蘇文欣,肖亮,米星宇,莫蕾,方統(tǒng)迪,龍果,陳麒豐,周樂(lè)杜
(中南大學(xué)湘雅醫(yī)院 1. 普通外科 2. 病理科,湖南 長(zhǎng)沙 410008)
血管周上皮樣細(xì)胞瘤(perivascular epithelial cell neoplasm,PEComa)是由特征性血管周?chē)?xì)胞組成的間葉源性腫瘤,可見(jiàn)于子宮、腎臟、膀胱、前列腺、肺、胰腺和肝臟等多種器官[1]。發(fā)生于肝臟的PEComa缺乏典臨床癥狀和體征,大多數(shù)患者通常是在腹部影像學(xué)檢查中偶然發(fā)現(xiàn)[2]。由于缺乏典型影像學(xué)特征,在術(shù)前影像診斷中很容易被誤診為其他肝臟腫瘤,如肝細(xì)胞癌、肝腺瘤、局灶性結(jié)節(jié)性增生(FNH)等。明確診斷仍需依賴術(shù)后組織病理學(xué)檢查,免疫組化染色黑色素細(xì)胞標(biāo)志物HMB45、melan-A及抗平滑肌抗體(SMA)陽(yáng)性具有確診價(jià)值[3]。部分肝臟PEComa具有侵襲、轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)等特征,但目前對(duì)于肝臟PEComa腫瘤良惡性尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn),手術(shù)切除原發(fā)灶是目前最安全、最有效、且預(yù)后良好的治療方案[4]。為提高對(duì)該疾病的認(rèn)識(shí)水平,減少臨床誤診率,為臨床決策提供參考,筆者回顧性分析2010—2021年在中南大學(xué)湘雅醫(yī)院普通外科38例行手術(shù)治療并經(jīng)組織病理學(xué)確診為肝臟PEComa患者的臨床特點(diǎn)、影像學(xué)表現(xiàn)、病理特點(diǎn)、治療及預(yù)后,現(xiàn)報(bào)道如下。
女性28例,男性10例,年齡在21~66歲之間。28例于體檢時(shí)發(fā)現(xiàn),無(wú)臨床癥狀。9例表現(xiàn)為間歇性腹脹、腹痛,1例有寒戰(zhàn)、發(fā)熱;1例合并慢性乙型病毒性肝炎。沒(méi)有患者合并結(jié)節(jié)性硬化綜合征或丙型肝炎病毒感染。血常規(guī)、肝功能、甲胎蛋白、糖類(lèi)抗原CA19-9等結(jié)果均正常。2例在外院被診斷為肝血管瘤并經(jīng)介入治療后出現(xiàn)破裂出血,后于我院行手術(shù)切除治療(表1)。38例患者共發(fā)現(xiàn)40個(gè)肝臟結(jié)節(jié),腫瘤大小1.0~20.0 cm,平均(6.02±4.84)cm,其中位于右肝21個(gè)(52.5%),位于左肝17個(gè)(42.5%),位于尾狀葉2個(gè)(5%)。
表1 38例肝臟PEComa患者臨床資料[n(%)]Table 1 Clinical data of the 38 patients with hepatic PEComa [n (%)]
35例患者術(shù)前腹部超聲檢查顯示病變均為實(shí)性,18例表現(xiàn)為高回聲或中高回聲的腫塊;12例表現(xiàn)為混合回聲,5例表現(xiàn)為低回聲。23例患者術(shù)前行增強(qiáng)CT檢查,均表現(xiàn)為界限清楚的腫塊,增強(qiáng)后動(dòng)脈期出現(xiàn)明顯增強(qiáng),19例在門(mén)脈期和延遲期表現(xiàn)為低密度(圖1),4例在門(mén)脈期和延遲期仍有強(qiáng)化。10例磁共振成像中,6例T1加權(quán)圖像低信號(hào),T2加權(quán)圖像為高信號(hào),3例T1為高信號(hào),T2低信號(hào),1例顯示T1和T2均為等信號(hào)。所有病例在彌散加權(quán)圖像(DWI)中均表現(xiàn)為高信號(hào)或稍高信號(hào)。6例患者門(mén)脈期和延遲期增強(qiáng)減退,2例患者門(mén)脈期和延遲期仍有強(qiáng)化。有2例MRI顯示動(dòng)脈期明顯強(qiáng)化,門(mén)靜脈期和延遲期快速減退,表現(xiàn)為“快進(jìn)快出”特點(diǎn)。其中1例57歲的女性患者,同時(shí)患有肝內(nèi)膽管結(jié)石和膽管炎,18F-FDG PET/CT顯示右肝有低密度的病灶結(jié)節(jié),葡萄糖代謝低,膽堿成像顯示病變攝取量異常增高,在術(shù)前誤診為肝細(xì)胞癌(圖2)。
圖1 肝臟增強(qiáng)CT三期掃描示圖像 A-B:肝右后葉富血供占位性病變,直徑約2.8 cm,平掃呈低密度影,動(dòng)脈期病灶明顯均勻強(qiáng)化;C-D:門(mén)脈期及延遲期病灶內(nèi)造影劑消退,呈“快進(jìn)快出”特點(diǎn)Figure 1 Enhanced three-phase CT images A-B: A space-occupying lesion with rich blood supply and a diameter of 2.8 cm in the right posterior lobe of the liver, presenting a low-density shadow on the plain scan and significant uniform enhancement in the arterial phase; C-D: Marked wash-out of the contrast agent in the portal and delayed phases, characterized by rapid entry and exit
圖2 18F-FDG PET/CT A:低密度的結(jié)節(jié),低糖代謝;B:膽堿成像病灶攝取量高,考慮診斷為肝細(xì)胞癌Figure 2 18F-FDG PET/CT scan images A: A hypodense nodule with low glucose metabolism; B: Increased uptake of 18Fcholine of the lesion for considering diagnosis of hepatocellular carcinoma
38例均行手術(shù)治療,包括2例被診斷為肝血管瘤并在外院接受肝動(dòng)脈栓塞術(shù)治療后發(fā)生破裂出血患者。其中14例為腹腔鏡肝切除術(shù),24例為開(kāi)腹手術(shù)切除。其中1例兩個(gè)結(jié)節(jié)分布于左、右肝,右肝結(jié)節(jié)采用腹腔鏡肝切除術(shù),左肝結(jié)節(jié)采用微波消融術(shù)治療。
38例患者均由術(shù)后組織病理學(xué)診斷為肝臟PEComa。腫瘤切面呈灰紅色、灰黃色或灰白色(圖3)。顯微鏡下,所有的腫瘤都缺乏明顯的包膜,與周?chē)母谓M織分界不清,部分有腫瘤壞死,炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)。成分可見(jiàn)成熟的脂肪細(xì)胞、異常的血管生長(zhǎng)和上皮細(xì)胞,不同病例的成分組成數(shù)量不同(圖4)。免疫組化染色各抗體表達(dá)的陽(yáng)性率為:HMB-45為100%(38/38),CD34為47.4%(18/38),melan-A為44.7%(17/38),SMA為21.1%(8/38);本組16例行TFE3染色,結(jié)果均為陰性(表2)。當(dāng)腫瘤有明確的惡性病理特征并存在復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移時(shí),就被歸為惡性PEComa[4],在34例Ki-67染色患者中,只有1例(2.9%)患者陽(yáng)性率>5%。
表2 38例肝臟PEComa免疫組化染色結(jié)果統(tǒng)計(jì)Table 2 Summary of the immunohistochemical staining of 38 cases of hepatic PEComa
圖3 術(shù)后標(biāo)本 A:66歲的男性,腫瘤位于肝左外葉,行腹腔鏡下肝左外葉切除;B:66歲的女性,腫瘤主要位于右后葉,行腹腔鏡下右后葉切除Figure 3 Postoperative specimens A: Specimen from a 66-year-old male with a tumor in the left lateral lobe of liver undergoing laparoscopic left lateral lobectomy; B: Specimen from a 66-year-old female with a tumor mainly located in the right posterior lobe, undergoing laparoscopic right posterior lobectomy
圖4 組織病理學(xué)檢測(cè)(×10) A:HE染色;B:HMB-45免疫組化染色;C:melan-A免疫組化染色;D:SMA免疫組化染色;E:Ki-67免疫組化染色Figure 4 Histopathological examination (×10) A: HE staining; B: Immunohistochemical staining for HMB-45;C: Immunohistochemical staining for melan-A; D: Immunohistochemical staining for SMA; E: Immunohistochemical staining for Ki-67
術(shù)后第1年至少3個(gè)月復(fù)查1次,復(fù)查內(nèi)容包括肝膽彩超、肝功能,必要時(shí)復(fù)查肝臟CT、MRI,隨后每年至少進(jìn)行2次門(mén)診復(fù)查或電話了解腫瘤有無(wú)復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。34例患者獲得完整隨訪數(shù)據(jù)(截至2021年9月9日),隨訪時(shí)間3~133個(gè)月,中位隨訪時(shí)間為60.5個(gè)月。在隨訪期間,有1例在術(shù)后3年死亡。余所有患者均未發(fā)現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移。
PEComa是一種肝臟罕見(jiàn)原發(fā)腫瘤,多以病例形式報(bào)道,在女性中更為常見(jiàn)。本組病例中,女性28例,男性10例,絕大多數(shù)無(wú)酒精或藥物相關(guān)的肝炎或肝硬化病史[5-9]。有學(xué)者[10]認(rèn)為,PEComa的發(fā)病與結(jié)節(jié)性硬化綜合征有關(guān),但本組報(bào)告的患者均無(wú)結(jié)節(jié)性硬化綜合征病史,可能與病例數(shù)較少有關(guān)。由于缺乏典型癥狀,大多數(shù)患者是偶然發(fā)現(xiàn)肝臟占位,部分患者以腹脹、腹痛、腹瀉為首發(fā)臨床表現(xiàn)。本組10例有臨床癥狀,其中1例以寒戰(zhàn)、發(fā)熱為主要表現(xiàn),合并有膽總管結(jié)石和膽管炎,考慮為結(jié)石并發(fā)癥引起的癥狀,與以往報(bào)道[11]的以寒戰(zhàn)、發(fā)熱為原發(fā)臨床表現(xiàn)的病例不同。腫瘤自發(fā)性破裂常發(fā)生在較大腫瘤[12],本研究中2例介入術(shù)后出血患者,其中1例腫瘤直徑僅5.7 cm,可能與腫瘤供應(yīng)血管豐富有關(guān)。目前尚無(wú)研究證明肝臟PEComa存在明確的破裂和出血的危險(xiǎn)因素。但當(dāng)腫瘤直徑較大,生長(zhǎng)位置接近肝臟表面,且腫瘤血供豐富時(shí),不推薦介入治療。
肝臟PEComa的影像學(xué)特征取決于腫瘤內(nèi)脂肪細(xì)胞、血管周?chē)?xì)胞和平滑肌細(xì)胞的組成比例。由于缺乏特異性,僅憑術(shù)前影像學(xué)難以明確診斷,且容易被誤診為肝細(xì)胞癌,需要結(jié)合腫瘤標(biāo)記物、肝炎病史等進(jìn)行鑒別診斷。腫瘤的超聲特點(diǎn)通常為界限清楚的高回聲或混合回聲的實(shí)性腫塊,超聲造影注射造影劑后,動(dòng)脈期迅速增強(qiáng)并顯示高信號(hào),在門(mén)靜脈期和延遲期,可表現(xiàn)為低回聲、等回聲或高回聲。不同患者的超聲檢查結(jié)果可有很大差異[13],但動(dòng)脈期多表現(xiàn)為高增強(qiáng),這可能與大多數(shù)肝臟PEComa為富血供腫塊有關(guān)。CT平掃病變常呈低密度,增強(qiáng)掃描時(shí)動(dòng)脈期明顯增強(qiáng),靜脈期可繼續(xù)增強(qiáng),而延遲掃描時(shí),常呈等密度。一些主要由肝動(dòng)脈供血的病變,在門(mén)靜脈期和延遲期的增強(qiáng)程度明顯降低,病變呈“快進(jìn)快出”的表現(xiàn),容易誤診為肝細(xì)胞癌。大多數(shù)肝臟PEComa在T2WI中呈高信號(hào),而T1WI通常沒(méi)有統(tǒng)一的特征,可呈高信號(hào)或等信號(hào)[5]。
肝臟PEComa的影像學(xué)表現(xiàn)缺乏特異性,明確診斷仍然需要進(jìn)行穿刺活檢或手術(shù)切除后組織病理學(xué)檢查。良性和惡性PEComa的鑒別目前尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn),但腫瘤直徑>5 cm、細(xì)胞核具有多形性、腫瘤組織存在壞死、存在血管浸潤(rùn)被認(rèn)為是具有惡性潛能的預(yù)測(cè)因素[14]。有學(xué)者認(rèn)為18F-FDG PET/CT成像可用于判斷良惡性,但當(dāng)腫瘤血供豐富或有炎癥反應(yīng)時(shí),腫瘤亦可表現(xiàn)為高葡萄糖代謝[15-17],而有些病例則可呈現(xiàn)出與正常肝組織相同的葡萄糖代謝[18],故PET/CT判斷良惡性的價(jià)值尚不明確。
免疫表型常表達(dá)黑色素細(xì)胞(HMB-45、melan-A、S-100蛋白)標(biāo)志物、肌源性標(biāo)志物(SMA)和血管源性標(biāo)志物(CD34)。hepatocyte、AFP、CEA、GPC-3、CD10、CK7和CK19常為陰性[19]。本研究中,HMB-45、melan-A、SMA等均有較高陽(yáng)性率,與文獻(xiàn)[20-22]基本相符。其中HMB-45是最為敏感的指標(biāo),結(jié)合臨床及影像學(xué)特點(diǎn),可以做出更加明確診斷[23]。在子宮PEComa中,TFE3基因表達(dá)者顯示HMB-45和TFE3染色強(qiáng)烈陽(yáng)性,而melan-A和平滑肌相關(guān)的免疫標(biāo)志物染色趨于弱陽(yáng)性或陰性[24]。但本組16例行TFE3染色,且結(jié)果均為陰性,可能與樣本量小有關(guān),有待大樣本的臨床研究進(jìn)一步證實(shí)TFE3與melan-A、HMB-45的免疫表達(dá)相關(guān)性。Ki-67是一種核抗體,細(xì)胞周期不同表達(dá)差異明顯。一般情況下陽(yáng)性率越高,其腫瘤分期越晚,腫瘤為惡性可能性越大,更容易發(fā)生轉(zhuǎn)移、被膜浸潤(rùn)、血管侵犯[25-26]。本研究中有1例患者Ki-67陽(yáng)性率>5%,但術(shù)后截至隨訪日期尚未發(fā)現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移,且生存狀態(tài)良好,可見(jiàn)僅Ki-67不能確定腫瘤的良惡性狀態(tài),需要結(jié)合患者其他鏡下特點(diǎn)綜合考慮。另外,本研究共34例進(jìn)行了Ki-67檢測(cè),其中33例陽(yáng)性率介于1%~5%,這也從側(cè)面證明肝臟PEComa大部分為良性特點(diǎn)。
目前,手術(shù)切除是肝臟PEComa首選的治療方案,本組獲得完整隨訪資料的病例中只有1例于術(shù)后3年發(fā)生死亡,但術(shù)后3年影響生存的原因眾多,且復(fù)查過(guò)程中未發(fā)現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移,術(shù)后病理及免疫組化染色也沒(méi)有提示腫瘤存在惡性可能。但絕大多數(shù)通過(guò)手術(shù)切除治療的患者可以獲得長(zhǎng)期生存和良好的生活質(zhì)量。PEComa的發(fā)生可能與結(jié)節(jié)性硬化癥TSC1或TSC2基因種系突變或缺失有關(guān)。對(duì)此,有研究[27-29]采用雷帕霉素靶蛋白抑制劑(mTOR)依維莫司和西羅莫司治療PEComa的方法,但目前尚無(wú)大樣本臨床研究證明mTOR在肝臟PEComa的治療作用。另外,有研究[30-31]用動(dòng)脈栓塞和射頻消融治療也取得了良好預(yù)后。對(duì)于不可行手術(shù)切除的PEComa,有學(xué)者[32]結(jié)合立體定向放射治療(SBRT)將不可切除的肝臟PEComa轉(zhuǎn)為可切除,最終行手術(shù)治療后仍取得良好預(yù)后。對(duì)于惡性肝臟PEComa,可手術(shù)和不可手術(shù)尚無(wú)明確界限界定,轉(zhuǎn)化治療方案仍無(wú)專家共識(shí)或指南進(jìn)行指導(dǎo),對(duì)不可手術(shù)患者治療方案仍需要國(guó)內(nèi)外專家在臨床實(shí)踐中不斷總結(jié)經(jīng)驗(yàn)。
綜上所述,肝臟PEComa是一種臨床少見(jiàn)、多為良性的腫瘤。由于缺乏典型臨床表現(xiàn),且術(shù)前影像學(xué)診斷率漏診及誤診率高,病理及免疫組織化學(xué)染色仍是診斷該疾病的金標(biāo)準(zhǔn)。當(dāng)出現(xiàn)癥狀、良惡性難以鑒別時(shí)建議盡早手術(shù)切除。對(duì)于不可行手術(shù)治療患者,mTOR抑制劑、SBRT、介入栓塞等可作為治療選擇,但仍需要臨床進(jìn)一步探索。
利益沖突:所有作者均聲明不存在利益沖突。